王傳海，李 霜，張 建，扈曉靜

(勝利油田中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 東營 257034)

免疫抑制患者容易發(fā)生機會性致病菌感染。奴卡菌是一種少見的革蘭陽性菌，可引起局部或播散性器官感染，通常發(fā)生于免疫受損患者。曲霉是一類廣泛存在于自然界的真菌，主要侵襲肺部，屬于條件致病菌。兩者具有相似的危險因素，如長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、實體器官移植、血液系統(tǒng)腫瘤、糖尿病、結(jié)構(gòu)性肺病等。肺奴卡菌病和侵襲性肺曲霉病雖均屬于肺部機會性感染病，但兩者混合感染少見，臨床診治復(fù)雜，現(xiàn)報告某院收治的2例肺奴卡菌病合并曲霉感染患者的臨床特點，并結(jié)合國內(nèi)外文獻進行復(fù)習(xí)，以提高對該疾病的診治水平。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者女性，53歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、咯血20余年，加重1周”入院?；颊?0余年來反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳黃色黏痰，伴有咯血，曾多次住院，診斷為“支氣管擴張癥并感染”，給予抗感染、祛痰、止血等治療。1周前感冒后再次出現(xiàn)上述癥狀，每日咯血量約1～2 mL，為求進一步診治以支氣管擴張癥并感染收入院。既往無吸煙飲酒史。入院查體：體溫36℃，脈搏88次/分，呼吸18次/分，血壓126/77 mmHg，未吸氧下經(jīng)皮脈搏氧飽和度為96%，急性病容，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，表面無膿點，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，未聞及胸膜摩擦音，心臟、腹部查體陰性，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)4.7×109/L，中性粒細胞百分比60.2%，血紅蛋白129 g/L，血小板185×109/L。血沉10 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)3.5 mg/L，降鈣素原0.24 ng/mL。血清(1,3)-β-D葡聚糖試驗(G試驗)、曲霉菌血清學(xué)試驗、結(jié)核菌素試驗(PPD試驗)、呼吸道病病原體IgM抗體(呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜肺軍團菌)陰性，痰細菌+真菌培養(yǎng)未查見致病菌，痰抗酸染色、真菌涂片鏡檢陰性。胸部CT：雙肺下葉部分支氣管擴張，周圍見斑片狀密度增高影，邊界模糊，見圖1(A、B)。

1.2 病例2 患者女性，50歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘憋6 d”入院。6 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40.5℃，伴有畏寒、寒戰(zhàn)，出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，痰為黃色膿痰，自服阿莫西林、復(fù)方甘草片，癥狀漸加重，為進一步診治以肺炎收入院。既往有支氣管哮喘病史40余年，平常間斷吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑；12年前因反復(fù)支氣管擴張癥并感染行左肺下葉切除術(shù)；抗磷脂抗體綜合征病史4個月，目前口服潑尼松(10 mg,qd)、阿司匹林(100 mg,qd)、羥氯喹(0.2 g,bid)治療。入院查體：體溫37.4℃，脈搏84次/分，呼吸23次/分，血壓114/66 mmHg，未吸氧下經(jīng)皮脈搏氧飽和度92%。神志清，精神差，急性熱病容，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音，心臟、腹部查體陰性，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：血常規(guī)示白細胞22.5×109/L，中性粒細胞百分比85.5%，血紅蛋白124 g/L，血小板161×109/L，血沉46 mm/h，CRP 160.67 mg/L，降鈣素原1.07 ng/mL。血清真菌G試驗、曲霉菌血清學(xué)試驗、PPD試驗、血培養(yǎng)、呼吸道病病原體IgM抗體(呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜軍團菌)陰性，清蛋白27.6 g/L，抗心磷脂抗體>300 AU/mL，抗SS-A/Ro60kD抗體弱陽性。連續(xù)2次痰培養(yǎng)為煙曲霉菌(痰涂片白細胞10～25、上皮細胞<10/低倍鏡)。胸部CT示：雙肺多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀密度增高，邊界模糊，局部呈實變表現(xiàn)，縱隔見多發(fā)增大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸膜增厚，見圖1(E、F)。

入院后給予左氧氟沙星(0.5 g,qd)、哌拉西林/他唑巴坦(3.375 g,q12h)抗感染，氨溴索(30 mg,bid)祛痰，霧化布地奈德+異丙托溴銨(前者1 mg，后者500 μg ，bid)平喘，口服潑尼松(10 mg,qd)、阿司匹林(100 mg,qd)、羥氯喹(0.2 g,bid)。患者仍有反復(fù)發(fā)熱，咳嗽、喘憋癥狀較前加重，入院后第5天行支氣管鏡檢查：右側(cè)各葉段支氣管未見異常，左肺下葉見手術(shù)盲端，左肺上葉各葉段通暢，見少許黃白色分泌物，于右肺上葉后端、左肺舌葉給予灌洗并送病原學(xué)檢測。BALF細菌培養(yǎng)煙曲霉菌，肺泡灌洗液宏基因組二代測序為膿腫奴卡菌和煙曲霉。顱腦MRI未見異常。停用左氧氟沙和哌拉西林/他唑巴坦，更換為TMP/SMX(2片，q8h)、伏立康唑(0.2 g,q12h)治療，患者體溫降至正常，咳嗽、喘憋癥狀逐漸緩解，出院后繼續(xù)口服TMP/SMX(2片，q8h)、伏立康唑(0.2 g,q12h)。1個月后復(fù)查胸部CT示：雙肺感染較前明顯吸收，見圖1(G、H)。

注：A、B為病例1入院時，左肺下葉見多發(fā)斑片狀磨玻璃影，支氣管管壁增粗；C、D為病例1治療2個月后，左肺下葉磨玻璃影明顯吸收；E、F為病例2治療前，雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀高密度影，邊緣模糊，左肺下葉胸膜下呈局部實變，內(nèi)見支氣管充氣征改變；G、H為病例2 治療1個月后復(fù)查，雙肺結(jié)節(jié)、實變較前吸收。

2 文獻復(fù)習(xí)

截至2022年1月31日，以奴卡、曲霉組合為關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)進行檢索。以nocardiosis、aspergillosis為關(guān)鍵詞，在PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫進行檢索，除臨床資料不完整和非英語文獻外，共檢索到6篇中文文獻[1-6]和17篇外文文獻[7-23]并獲取全文，收集所有患者的臨床資料進行分析，包括基線資料、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸。報道的病例結(jié)合本組2例總共27例患者的臨床特征，見表1。其中男性15例，女性12例；年齡15～92歲，平均(52.9±15.6)歲。除1例溺水者外[12]，23例為有基礎(chǔ)疾病(包括實體器官移植、血液系統(tǒng)腫瘤、結(jié)締組織病等)的免疫功能受損患者，3例有慢性肺病基礎(chǔ)(如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張)，長期使用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑者占77.8%(21/27)。臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰、發(fā)熱，部分患者可有活動后氣促、咯血、胸痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭、感染性休克。影像學(xué)表現(xiàn)以實變、結(jié)節(jié)、空洞為主，空洞大小不等，可單發(fā)或多發(fā)，以中下肺葉多見。BALF和痰培養(yǎng)是最主要的病原學(xué)標(biāo)本來源，其他還有肺穿刺組織、血培養(yǎng)、胸腔積液、淋巴結(jié)、尸檢等。除2例不詳外，其余25例均接受針對奴卡菌和曲霉菌的抗感染治療。奴卡菌以TMP/SMX單藥或聯(lián)合用藥為主；曲霉菌以使用伏立康唑最常見，部分患者使用兩性霉素B、伊曲康唑。大多數(shù)患者(21/27)預(yù)后良好，4例患者死于重癥感染、感染性休克、多臟器功能衰竭[5,8,20,22]。

表1 27例肺奴卡菌病合并曲霉感染患者的臨床資料

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

3 討論

奴卡菌廣泛存在于土壤、粉塵、水源和腐爛的植物中，主要通過皮膚傷口、呼吸道、消化道等侵入人體，引起局限性或播散性化膿性病變，以星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴西奴卡菌感染最常見[24-25]。曲霉是一種廣泛存在于自然界的真菌，經(jīng)呼吸道吸入曲霉孢子可引起侵襲性肺部真菌病，其中煙曲霉是最常見的感染菌種。奴卡菌和曲霉主要感染免疫受損人群，兩者感染具有相似的危險因素。奴卡菌和曲霉可以共同感染免疫受損患者，也可感染無免疫受損的結(jié)構(gòu)性肺病患者。文獻復(fù)習(xí)顯示，除1例健康溺水者外[12]，有2例結(jié)構(gòu)性肺病患者發(fā)生奴卡菌和曲霉共同感染[3,23]，可能與結(jié)構(gòu)性肺病患者氣道上皮病原菌定植導(dǎo)致纖毛運動障礙，損傷上皮細胞功能，利于奴卡菌、曲霉菌等生長[26-27]有關(guān)。

本病例報告及文獻復(fù)習(xí)顯示，肺奴卡菌病臨床癥狀無特異性，以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、咯血等常見，此與常見細菌性肺炎、肺惡性腫瘤、肺結(jié)核等臨床表現(xiàn)相似。曲霉菌肺炎的臨床癥狀同樣缺乏典型表現(xiàn)。與臨床特征類似，肺奴卡菌病的影像學(xué)表現(xiàn)也是非特異性的，可以表現(xiàn)為多發(fā)不規(guī)則結(jié)節(jié)或伴空洞、實變、斑片狀浸潤、肺膿腫或胸腔積液[28]。在侵襲性肺曲霉菌病中，影像學(xué)呈現(xiàn)多樣性，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)周圍伴有磨玻璃影浸潤(暈征)，隨著時間推移，結(jié)節(jié)內(nèi)可出現(xiàn)空洞。兩者共同感染使得影像學(xué)表現(xiàn)更為復(fù)雜化，弱化了影像學(xué)的提示意義，增加了鑒別診斷的困難性。提示影像學(xué)上有結(jié)節(jié)、實變或空洞等多態(tài)性表現(xiàn)時，結(jié)合有無免疫受損和結(jié)構(gòu)性肺病病史，需考慮機會性致病菌感染的風(fēng)險，治療失敗或反復(fù)時，需考慮混合感染的可能，應(yīng)及早獲取病原學(xué)結(jié)果。

明確診斷的關(guān)鍵仍然是從臨床標(biāo)本中分離出病原體。對于奴卡菌而言，從身體任何部位分離出的奴卡菌均應(yīng)視為有臨床意義。曲霉菌則需要仔細甄別定植、污染和致病問題。最簡單、無創(chuàng)的標(biāo)本來源是痰，但陽性率低。侵入性的診斷策略包括BALF和經(jīng)皮肺穿刺活檢，可以明顯提高陽性率，但奴卡菌具有生長緩慢、培養(yǎng)周期長的特點，常導(dǎo)致臨床診治延遲。傳統(tǒng)的革蘭染色法和改良的抗酸染色法在病原菌診斷方面發(fā)揮重要作用的同時，新型分子診斷技術(shù)，如聚合酶鏈反應(yīng)、基因測序技術(shù)、限制性酶切分析，已經(jīng)越來越多的用于特殊病原菌種屬的鑒定[29-30]，可以精準(zhǔn)地檢測病原菌種類、數(shù)目，縮短檢測周期，實現(xiàn)病原體的快速診斷。尤其對于特殊類型、難以檢測、培養(yǎng)周期長、陽性率低的病原微生物，新型分子診斷技術(shù)使得診斷窗口前移，從而指導(dǎo)臨床診治和延長實驗室培養(yǎng)時間，提高培養(yǎng)陽性率以及獲得藥敏結(jié)果，明顯改善了患者的預(yù)后。病例2通過宏基因組測序，快速、準(zhǔn)確地鑒定出病原菌種屬，實現(xiàn)了感染分子水平的精準(zhǔn)診斷。在免疫抑制和結(jié)構(gòu)性肺病基礎(chǔ)的人群中，需警惕機會性致病菌的感染，病原菌普通培養(yǎng)周期長、陽性率低等特點使其指導(dǎo)臨床存在滯后性、增加誤診率，在這些特殊人群中，應(yīng)用諸如基因測序等新型分子診斷技術(shù)，可盡早獲取準(zhǔn)確的病原菌信息，指導(dǎo)臨床針對性診治。

由于缺乏前瞻性的隨機對照試驗，肺奴卡菌病的治療方案基于回顧性臨床研究，以TMP/SMX為基礎(chǔ)[31]，在治療效果欠佳時，可根據(jù)藥敏結(jié)果，聯(lián)用阿米卡星、亞胺培南、第三代頭孢菌素、莫西沙星和利奈唑胺等，并延長療程以預(yù)防復(fù)發(fā)[32]。曲霉菌肺炎的治療仍以唑類為主。病原學(xué)明確后，及時、正確地針對肺奴卡菌病和曲霉進行治療，大多數(shù)患者預(yù)后良好。

綜上所述，免疫受損和存在結(jié)構(gòu)性肺病的患者易發(fā)生條件致病菌感染，也是混合感染的高危人群，當(dāng)經(jīng)驗性抗感染治療無效時，應(yīng)考慮發(fā)生奴卡菌和曲霉菌感染的可能，甚至是混合感染的可能。因為這兩種微生物感染缺乏特征性的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象，及早確定感染病原體并采取針對性治療尤為重要，但是傳統(tǒng)的微生物涂片鏡檢和培養(yǎng)方法陽性率低、周期長，給臨床病因治療帶來困難，新型診斷技術(shù)的出現(xiàn)實現(xiàn)了病原體快速篩查，明顯縮短了檢測周期，可以盡早給予針對性治療。提示在特殊群體中，需注意特殊病原體的感染和混合感染的可能，及早獲取病原菌結(jié)果實現(xiàn)感染的精準(zhǔn)治療，才能降低病死率，改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。