曾 廣，奉水東，王曉輝，湯 潔，徐六妹，楊崢嶸

(1. 南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421000； 2. 深圳市疾病預(yù)防控制中心，廣東 深圳 518000； 3. 深圳市第三人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

接種獲得世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)批準(zhǔn)緊急使用的新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)疫苗(以下簡(jiǎn)稱“新冠疫苗”)可有效降低新型冠狀病毒肺炎重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前我國(guó)符合條件上市或緊急使用的新冠疫苗共有3類5種[1]，包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗三類。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者由于存在不同程度的免疫缺陷，導(dǎo)致接種新型冠狀病毒滅活疫苗后的抗體滴度和抗體陽(yáng)性率比健康人均低[2-4]，因此HIV感染者等免疫缺陷患者應(yīng)是新冠疫苗加強(qiáng)針的優(yōu)先群體[3,5]。使用不同技術(shù)路線的新冠疫苗開展異源初免-加強(qiáng)的序貫免疫策略能夠顯著提升健康人的抗體水平[6-7]，但目前國(guó)內(nèi)外尚未檢索到HIV感染者接種新型冠狀病毒滅活疫苗后使用腺病毒載體疫苗序貫加強(qiáng)免疫的報(bào)道，故本文報(bào)告1例HIV感染者，通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)后，HIV病毒得到良好抑制，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，接種兩劑新型冠狀病毒滅活疫苗(國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司)后使用腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)序貫加強(qiáng)免疫的抗體反應(yīng)和不良反應(yīng)，為指導(dǎo)該人群新冠疫苗接種提供參考依據(jù)。現(xiàn)將病例報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男性，36歲，漢族，未婚，研究生學(xué)歷，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為22.72 Kg/m2。于2018年2月8日確診為HIV感染者，確診時(shí)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為387 cells/μL。自2018年2月28日開始啟動(dòng)ART至今，服藥方案保持恩曲他濱(FTC)+替諾福韋(TDF)+利匹韋林(RPV)，未曾更改。獲得患者知情同意后縱向收集外周靜脈血，使用圣湘生物科技股份有限公司(長(zhǎng)沙)生產(chǎn)的新型冠狀病毒抗體試劑盒，采用商品化磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)抗SARS-CoV-2刺突受體結(jié)合域特異性IgG、IgM抗體。IgG、IgM抗體結(jié)果以待檢標(biāo)本發(fā)光值(S)與Cutoff(CO)的比值(S/CO值)表示，S/CO值的高低間接反映抗體水平，S/CO值≥1 判定為陽(yáng)性，反之判定為陰性?；颊呓臃N兩劑滅活疫苗(國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司)后的不良反應(yīng)通過問卷收集，接種第三劑腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)的不良反應(yīng)通過電話收集。本研究獲得深圳市疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：QS2021070043，2021年8月10日)?；颊咝蜇灱訌?qiáng)免疫程序見圖1。

患者在艾滋病定點(diǎn)治療醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)接受常規(guī)隨訪和穩(wěn)定的ART，并保持良好的依從性。通過中國(guó)疾病預(yù)防控制中心《艾滋病防治基本信息系統(tǒng)》收集患者的隨訪治療信息?；颊哂?021年4月24日、7月24日、10月23日以及2022年1月15日、4月11日(共5次)來醫(yī)院常規(guī)檢測(cè)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量。5次CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在較高水平，分別為688、665、657、559、618 cells/μL，5次HIV病毒載量都低于檢測(cè)下限(50 copies/mL)。

圖1 HIV感染者新冠疫苗序貫加強(qiáng)免疫程序

2 抗體反應(yīng)

在患者接種第二劑疫苗后29 d、176 d和第三劑疫苗后23 d分別采集5 mL外周靜脈血檢測(cè)特異性IgG、IgM抗體。3次特異性IgG抗體均呈陽(yáng)性，S/CO值分別為12.46、3.54、84.25；3次IgM抗體中有2次呈陽(yáng)性，S/CO值分別為3.31、0.22、1.69。接種第三劑疫苗(腺病毒載體疫苗)23 d后的IgG抗體S/CO值是接種第二劑疫苗(滅活疫苗)29 d后的IgG抗體S/CO值的6.76倍，該患者序貫加強(qiáng)接種后IgG抗體滴度明顯升高。見圖2。

圖2 隨訪期間3次外周靜脈血的特異性IgG、IgM抗體水平

3 不良反應(yīng)

患者在接種第一劑和第二劑新型冠狀病毒滅活疫苗(國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司)后，均無任何不良反應(yīng)。在接種第三劑腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱(體溫未測(cè)，不詳)，未行退熱措施，隔天下午自行緩解，無其他不良反應(yīng)。

4 討論

疫苗在HIV感染者中誘導(dǎo)的免疫原性水平與其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量有關(guān)[8]。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量是HIV感染者的兩個(gè)特異性指標(biāo)，其中CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)被認(rèn)為是反映HIV感染者免疫狀況的指標(biāo)[9]，其對(duì)疫苗的有效應(yīng)答需要CD4+T細(xì)胞協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答的功能[10]。既往研究[2-3]提到新型冠狀病毒滅活疫苗在CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<500 cells/μL的HIV感染者中免疫原性較低，尤其是CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200 cells/μL。與免疫功能正常的人群相比，疫苗在HIV感染者等免疫缺陷人群中誘導(dǎo)的抗體，隨著時(shí)間的推移下降更為明顯，保護(hù)持續(xù)時(shí)間較短[11-12]。因此，新冠疫苗以及其加強(qiáng)針應(yīng)優(yōu)先用于這一特殊人群。

對(duì)于HIV感染者等免疫缺陷人群，我國(guó)暫未出臺(tái)針對(duì)該類人群的新冠疫苗加強(qiáng)劑接種技術(shù)指南。國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制建議18歲以上目標(biāo)人群全程接種新型冠狀病毒滅活疫苗(國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司、國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司北京生物、北京科興中維生物技術(shù)有限公司)，以及腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)，滿6個(gè)月人群可以使用原接種的疫苗進(jìn)行同源加強(qiáng)免疫接種；對(duì)于接種以上3種新型冠狀病毒滅活疫苗的目標(biāo)人群，還可以選擇重組亞單位疫苗(安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司)或腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)進(jìn)行序貫加強(qiáng)免疫接種；對(duì)于接種深圳康泰公司和醫(yī)科院生物所的新型冠狀病毒滅活疫苗的目標(biāo)人群，可使用同源加強(qiáng)免疫接種[13]。英國(guó)HIV協(xié)會(huì)建議每個(gè)HIV感染者在接種第二劑或第三劑新冠疫苗3個(gè)月后，使用輝瑞公司或莫德納公司的mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)免疫[14]。美國(guó)CDC建議晚期或未經(jīng)治療的HIV感染者等中重度免疫缺陷人群，可以在完成三劑輝瑞公司或莫德納公司的mRNA疫苗初免3個(gè)月后，首選mRNA疫苗，其次考慮強(qiáng)生旗下楊森制藥公司的腺病毒載體疫苗進(jìn)行第1次加強(qiáng)免疫；至第四劑4個(gè)月后，使用除強(qiáng)生旗下楊森制藥公司以外的新冠疫苗進(jìn)行第2次加強(qiáng)免疫[15]。

新冠疫苗加強(qiáng)劑在HIV感染者等免疫缺陷人群中引導(dǎo)的抗體反應(yīng)尚不清楚且相關(guān)文獻(xiàn)極其缺乏。迄今為止，僅Tan等[16]初步報(bào)道新型冠狀病毒滅活疫苗加強(qiáng)劑在HIV感染者誘導(dǎo)顯著的體液免疫應(yīng)答，但抗體水平低于健康對(duì)照人群。Lapointe等[17]指出接受抗病毒治療的HIV感染者接種mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗(阿斯利康公司)加強(qiáng)劑后，產(chǎn)生與健康對(duì)照人群相當(dāng)或高于健康對(duì)照人群的強(qiáng)烈抗體反應(yīng)。對(duì)于其他免疫功能低下的患者，輝瑞公司的新冠疫苗加強(qiáng)劑在心臟移植患者中引發(fā)了強(qiáng)烈的體液反應(yīng)[18]。癌癥、風(fēng)濕病、血液透析、腎移植、慢性淋巴細(xì)胞白血病等患者對(duì)輝瑞公司或莫德納公司的新冠疫苗加強(qiáng)劑也表現(xiàn)出良好的免疫反應(yīng)[19-20]。

HIV感染可能會(huì)影響患者對(duì)疫苗接種的應(yīng)答率和安全性[21]。HIV感染早期啟動(dòng)ART通常會(huì)引起免疫恢復(fù)，HIV病毒載量較少達(dá)到檢測(cè)下限值(50 copies/mL)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化[22-23]。該患者在感染早期啟動(dòng)穩(wěn)定的ART治療，其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)在疫苗接種期間始終維持在正常范圍且HIV病毒載量低于檢測(cè)下限。這可能解釋其接種兩劑新型冠狀病毒滅活疫苗(國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司)后抗體水平較高，下降速度較慢，且無不良反應(yīng)發(fā)生。接種腺病毒載體疫苗(康希諾生物股份公司)加強(qiáng)針后，抗體滴度顯著提高，不良反應(yīng)輕微，一天可自行緩解，表明使用新型冠狀病毒滅活疫苗完成初免和腺病毒載體疫苗作為加強(qiáng)免疫的序貫免疫策略，在病毒載量得到良好抑制、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的HIV感染者中是安全且具有高度免疫原性的；但HIV感染者接種腺病毒載體疫苗，應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益，收益大于風(fēng)險(xiǎn)后接種[1,21]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。