袁海龍，楊 闊，劉 珺

飛行人員作為從事特殊職業(yè)的人群，無論是在日常飛行訓(xùn)練還是軍事演練中，都需要時刻保持清醒的頭腦、敏銳的空間洞察力和高效的任務(wù)執(zhí)行力，但軍事飛行任務(wù)常伴隨突發(fā)性、跨晝夜持續(xù)作業(yè)的特點，飛行人員易因疲勞過度引起警覺度和認知功能的下降，影響飛行作業(yè)能力。中藥在航空醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用具有獨特優(yōu)勢，由于其具有不良作用小、整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪等特點，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于飛行人員抗缺氧、緩解疲勞、提高認知功能等方面。筆者對近年來中藥及其復(fù)方制劑在提高飛行人員作業(yè)能力的應(yīng)用進行綜述，以期為后續(xù)研究提供資料依據(jù)。

1 航空特殊作業(yè)條件下抗缺氧、抗疲勞作用的中藥及復(fù)方制劑

在跨區(qū)域或遠程長航時飛行時，飛行人員常因睡眠剝奪而引起過度疲勞。目前咖啡因、苯丙胺等中樞興奮藥因其易引起成癮性、脫水等不良反應(yīng)被限制有限使用[1-2]。中醫(yī)藥治病強調(diào)整體觀念，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，通過扶正固本、補虛扶弱、糾正人體氣血陰陽虛衰的病理偏向來增強體質(zhì)，提高機體對外界應(yīng)激因素的抵抗力。人參、紅景天、刺五加以及復(fù)方紅景天膠囊、復(fù)方黨參片、天棘膏等復(fù)方制劑可提高機體對不良環(huán)境因素的耐力，改善機體對缺氧的抵抗力，緩解疲勞。

1.1 抗缺氧抗疲勞作用的中藥藥材

1.1.1 人參 人參作為藥食同源中藥藥材，其安全性、有效性均得到廣泛認可。人參不僅應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，同時在食品保健品領(lǐng)域也占據(jù)重要地位[3-4]。研究表明，人參中的主要成分人參皂苷具有顯著耐缺氧和抗疲勞效果，并在模擬高原環(huán)境模型、負重游泳力竭模型中得到驗證，作用原理與促進機體有氧糖酵解，提高抗氧化酶活性，降低氧自由基引起的損傷，減輕骨骼肌損害相關(guān)[5-8]。

楊佳丹等[5]研究報道，人參皂苷Rg3在平原環(huán)境和模擬缺氧的高原環(huán)境下均可延長小鼠力竭時間，上調(diào)骨骼肌線粒體中抗氧化酶Mn-SOD、呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ、Ⅳ活性，降低脂質(zhì)過氧化物MDA含量，提高骨骼肌線粒體對自由基的消除作用。疲勞可引起多巴胺的減少，部分原因可能是酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表達和磷酸化的改變，而人參皂苷Rg3可以明顯抑制疲勞誘導(dǎo)的TH和TH磷酸化表達的降低，逆轉(zhuǎn)負重強迫游泳誘導(dǎo)的蛋白激酶Aα表達的降低以及細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B的磷酸化，改善疲勞引發(fā)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂情況，達到抗疲勞效果[6]。王學(xué)芳[7]認為，人參皂苷Rh1可上調(diào)運動疲勞型大鼠肝臟糖皮質(zhì)激素受體的蛋白表達，改善外周血糖皮質(zhì)激素對糖皮質(zhì)激素受體的下調(diào)作用，同時減輕大鼠血睪酮受運動疲勞的影響。此外，人參皂苷Rg1也可增強大鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，提高機體對抗氧化應(yīng)激能力，降低機體羰基化蛋白含量，提高機體抗羰基應(yīng)激能力[8]。

1.1.2 紅景天 紅景天為景天科紅景天屬植物，主要分布于海拔3 000 m以上的高原地區(qū)，素有“高原人參”“雪山仙草”的美稱，紅景天及其主要活性成分紅景天苷具有抗疲勞、抗缺氧、抗抑郁、增強機體免疫力等藥理作用，常用于治療高原反應(yīng)[9]。

動物實驗表明，紅景天能明顯延長爬桿實驗、力竭游泳等疲勞模型小鼠的力竭時間，增加體內(nèi)肝糖原、肌糖原儲備，延緩糖原耗竭，維持機體血糖平衡；降低小鼠血液中游離脂肪酸含量，促進脂肪利用；調(diào)節(jié)運動組小鼠血漿色氨酸、總氨基酸濃度，影響機體氨基酸代謝；降低機體減少過量運動后的乳酸含量，減輕機體代謝產(chǎn)物堆積[10-12]。李洋洋等[13]證實，在紅景天對急性高海拔暴露下人體運動反應(yīng)試驗研究中，紅景天可降低受試者氧耗速度，改善機體無氧耐力水平，提高受試者運動能力，增強人體對于高海拔缺氧的適應(yīng)力。

國內(nèi)學(xué)者報道，紅景天對于治療缺氧性心肌損傷、缺氧性肺部疾病、缺氧性腦補疾病均有較好應(yīng)用前景[14-15]。李杰等[16]報道，紅景天苷可通過線粒體凋亡途徑抑制促凋亡基因Bcl-2 Associated X的蛋白質(zhì)，同時上調(diào)抑凋亡基因B淋巴細胞瘤-2的蛋白表達，抑制半胱氨酸蛋白酶-9活性來減少大鼠心肌細胞凋亡。Zhu等[17]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過Toll樣受體4信號通路，降低血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β和白細胞介素-6等促炎細胞因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。此外，紅景天還可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α/microRNA210/ISCU1/2信號通路減輕低壓缺氧性腦損傷大鼠細胞凋亡和線粒體能量代謝紊亂[18]；通過腺苷A2AR受體相關(guān)的線粒體依賴途徑促進肺動脈平滑肌細胞凋亡，從而減輕慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓[19-20]。

1.1.3 刺五加 李時珍在《本草綱目》中曾記載，刺五加具有“補腎益精，堅筋骨，強意志”的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，刺五加根提取物和刺五加皂苷具有免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞、抗氧化、抗衰老等藥理作用，其中抗疲勞效果最為顯著[21-22]。刺五加總苷是刺五加的主要活性成分，其抗疲勞效果高于人參及人參皂苷，且較刺五加根提取物高40～120倍[23]。刺五加總苷中刺五加B、刺五加B1、刺五加C是其抗疲勞藥效的核心成分，刺五加總苷抗疲勞作用機制復(fù)雜，主要通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1、磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B、胰島素信號通路和物質(zhì)代謝等發(fā)揮抗疲勞作用[24-25]。

體外抗氧化模型實驗證實，刺五加根、根莖等不同部位均具有抗氧化作用。孫永杰[26]研究顯示，刺五加莖葉在羥基自由基清除法、還原能力測定法、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼測定法等方法中均表現(xiàn)出較強的抗氧化活性。樊星等[27]進一步研究報道，刺五加根各有效組分均有一定的抗氧化活性，其中30%乙醇洗脫部位的抗氧化能力最強。Wang等[28]報道，刺五加水提取物可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2信號通路及相關(guān)抗氧化酶活性來減輕叔丁基氫過氧化物所致小鼠肝臟形態(tài)學(xué)損傷，發(fā)揮對氧化應(yīng)激損傷的保護作用。

1.2 抗缺氧抗疲勞作用的復(fù)方中藥制劑 中醫(yī)認為疲勞主要病位在肝臟、腎臟和脾，主要病機為機體氣、血、津液等物質(zhì)虧耗，正氣不足引發(fā)臟腑功能失調(diào)。我國航空航天醫(yī)學(xué)工作者以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)，成功研制了一系列具有補氣、養(yǎng)血、養(yǎng)陰、活血等功效的復(fù)方中藥制劑，如“復(fù)方刺五加制劑”“復(fù)方黨參片”“復(fù)方紅景天膠囊”“天棘膏”等，并在提高飛行員低氧耐力、抗疲勞能力、防治急性高山病等方面取得了較好應(yīng)用效果。

1.2.1 復(fù)方刺五加制劑 由刺五加、黃芪等配伍組成的復(fù)方刺五加制劑曾作為軍隊醫(yī)院院內(nèi)制劑用于緩解疲勞，療效顯著。刺五加，味辛、苦、溫，歸脾、腎經(jīng)，具有補腎安神、健脾益氣的功效；明黨參，甘、微苦，微寒，歸肺、脾、肝經(jīng)，具有潤肺化痰、養(yǎng)陰和胃的功效，二者配伍溫涼共濟，調(diào)補肝腎，兼顧脾胃，與中醫(yī)對疲勞病機的認識一致[29]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，復(fù)方刺五加制劑可延長負重游泳建立持續(xù)運動所致疲勞模型小鼠的力竭時間，提高機體對負荷的適應(yīng)力，增強乳酸脫氫酶活性，降低乳酸含量來保護肌細胞的完整[30]。此外，復(fù)方刺五加制劑對高溫、高濕、電離輻射、噪聲等多重因素存在的特殊環(huán)境下的疲勞作用也有一定緩解作用，可通過抑制神經(jīng)元細胞凋亡來維護機體神經(jīng)系統(tǒng)正常功能。

1.2.2 復(fù)方黨參片 復(fù)方黨參片是我國最早應(yīng)用于防治急性高原反應(yīng)的經(jīng)典組方，療效顯著。復(fù)方黨參片可明顯提高機體抗缺氧能力，同時改善維護缺氧條件下中樞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能。研究證實，復(fù)方黨參片能延長急性腦缺血性缺氧小鼠的耐缺氧時間；降低心肌、腦組織中的自由基含量，降低自由基對臟器損傷；改善久居高原青年人的血流動力學(xué)，改善血液微循環(huán)，增強心臟功能[31-32]。在復(fù)方黨參片的基礎(chǔ)上，研究者對其進行了工藝優(yōu)化、增加有效成分等改進，研制成新復(fù)方黨參片，并進一步研究證實除降低急性高原反應(yīng)外，新復(fù)方黨參片還可改善受試者肺通氣功能，提高士兵腦作業(yè)能力[33-34]。

1.2.3 復(fù)方紅景天膠囊 復(fù)方紅景天膠囊處方由紅景天、玄參2味藥材組成，常用于治療缺血性腦中風。動物實驗表明，在低壓缺氧環(huán)境（模擬海拔6 000 m）中，復(fù)方紅景天膠囊組大鼠游泳1 h后，股四頭肌呼吸控制率、氧化磷酸化效率和股四頭肌腺苷三磷酸含量均高于對照組，表明復(fù)方紅景天膠囊可提高機體在低氧條件下的運動能力[35]。人體試驗證實，復(fù)方紅景天膠囊可提高人體血紅蛋白含量，降低定量負荷后血清乳酸含量，增強超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，延長機體器官缺氧耐受力，達到消除疲勞作用[36]。

1.2.4 天棘膏 天棘膏是由中藥紅景天、沙棘、西洋參經(jīng)傳統(tǒng)工藝熬制而成的稠膏。通過小鼠負重游泳實驗研究證實，天棘膏可提高脂肪類物質(zhì)的供能比例，減少糖類物質(zhì)的消耗，增加糖原的儲備，增強小鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，降低氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低機體氧化損傷[37]。

2 航空特殊作業(yè)條件下提高認知能力的中藥及復(fù)方制劑

飛行是對飛行人員認知能力、空間定向能力、平衡能力、操作能力以及飛行耐力都要求極高的職業(yè)。隨著飛機自動化程度的提高，對飛行人員的邏輯思維、信息加工、判斷記憶等認知能力水平的要求也越來越高。飛行人員認知能力除由自身身體素質(zhì)決定外，飛行前后用藥不當也是主要影響因素，如異丙嗪、茶苯拉明等會引起頭暈困乏、血壓降低、心律失常等不良反應(yīng)，嚴重影響飛行作業(yè)能力[38]。而中藥不良作用較小，在預(yù)防和治療飛行人員認知功能障礙方面具有較好應(yīng)用前景。

2.1 銀杏葉提取物 銀杏為銀杏科銀杏屬植物，銀杏在地球上生長已超過2億年，有“活化石”之稱。據(jù)《本草綱目》記載，銀杏于明朝時期就已入藥，現(xiàn)代藥理研究證實，銀杏葉提取物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用，可通過影響PI3K/Akt、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、RSK1/GSK-3β等信號通路信號傳導(dǎo)，抑制細胞凋亡，調(diào)節(jié)能量代謝，抗氧化作用等保護神經(jīng)細胞修復(fù)損傷，改善缺血、慢性應(yīng)激等不良因素導(dǎo)致的學(xué)習記憶能力障礙，改善飛行人員學(xué)習認知能力減退狀況[39-41]。此外，研究證實，銀杏葉提取物可通過抗氧化應(yīng)激作用，改善缺血性血管性認知障礙患者的認知功能；銀杏葉提取液能夠有效降低人體血清中轉(zhuǎn)化生長因子、腫瘤壞死因子-α及人β淀粉樣蛋白1-40短肽水平，改善不同類型腦小血管病患者的認知功能；調(diào)節(jié)血清β淀粉樣蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，提高阿爾茨海默癥患者的認知功能，且無明顯不良反應(yīng)[42-43]。

2.2 銀杏內(nèi)酯 銀杏內(nèi)酯類成分是銀杏葉特有的活性成分，可進一步分為銀杏內(nèi)酯A、B、C、J、M，其中銀杏內(nèi)酯B是至今發(fā)現(xiàn)最強的血小板活化因子拮抗劑[41]。藥理研究顯示，銀杏內(nèi)酯B可通過抗氧化作用、降低腦Aβ的沉積、影響α-突觸核蛋白表達、抑制細胞炎癥因子分泌等途徑來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善低壓低氧所致大鼠的空間記憶障礙[44-45]。

2.3 銀杏健腦片 銀杏健腦片由銀杏葉、刺五加、白芍和川芎4味中藥組成，可用于改善機體學(xué)習記憶能力。藥理實驗表明，銀杏健腦片對于模擬高+Gz應(yīng)激所致學(xué)習記憶障礙模型小鼠的認知功能有很好治療效果，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)無明顯不良反應(yīng)，在藥效學(xué)有效劑量范圍內(nèi)安全性良好[46]。

2.4 遠志-石菖蒲藥對 遠志-石菖蒲藥對出自于《圣濟總錄》，是益智和改善記憶類方劑的核心藥物組合，二藥伍用，其健腦益智、寧神開竅之力增強。細葉遠志皂苷和β-細辛醚分別是遠志-石菖蒲藥對的主要活性成分，張婷[47]采用腹腔注射東莨菪堿建立小鼠輕度認知障礙模型，探究2種成分組合物對認知障礙小鼠學(xué)習記憶能力的改善作用，結(jié)果表明可縮短小鼠逃避潛伏期，延長象限駐留時間和增加平臺穿越次數(shù)（P＜0.05），明顯升高小鼠腦組織中乙酰膽堿水平和SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性，降低乙酰膽堿酯酶和丙二醛水平，表明其可明顯改善認知障礙小鼠的學(xué)習記憶能力，作用機制與增強膽堿能神經(jīng)功能和提高抗氧化能力有關(guān)。

3 中藥在航空醫(yī)學(xué)中提高飛行人員作業(yè)能力的展望

3.1 完善中藥制劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 目前，在抗缺氧、疲勞及認知方面運用的中藥制劑大部分的證據(jù)來源于動物實驗，不能得到充分認可。應(yīng)進一步開展多中心的隨機雙盲臨床試驗或大規(guī)模的真實世界研究，形成專家共識和指南，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

3.2 闡釋中藥制劑的作用原理 守正創(chuàng)新，用現(xiàn)代科技手段闡釋中醫(yī)藥發(fā)揮作用的原理及可行性。進一步利用現(xiàn)有靶標、采用化學(xué)生物學(xué)等先進手段發(fā)現(xiàn)新的靶標，闡釋中藥多成分發(fā)揮藥理作用的機制。

3.3 挖掘新型給藥系統(tǒng)的潛力 傳統(tǒng)概念中，中藥治療慢性病有優(yōu)勢，但起效慢，而在航空醫(yī)學(xué)保障中，需要快速提高飛行人員作業(yè)能力，因此新型的速釋系統(tǒng)研究顯得尤為重要。譬如銀杏內(nèi)酯B舌下速溶膜能夠快速提高藥物的溶出、吸收速度和程度[48]；生物利用度接近肌注給藥，起效迅速，軍事意義大。

3.4 開發(fā)中藥精油應(yīng)用 中藥精油有較高安全性和確切療效。石菖蒲、薄荷、廣藿香、檀香等中藥精油具有調(diào)節(jié)情緒、抗焦慮、緩解疲勞等藥用功效，通過點涂、吸入的方式透皮或直接吸嗅入腦，可極大降低藥物不良反應(yīng)，并能夠快速起效。對中藥精油藥理藥效進行進一步分析研究，并將其運用在促進飛行人員睡眠、覺醒、舒緩情緒中，將對提升飛行人員長航時作業(yè)能力具有重要意義。