姚定康，彭 宇

海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院 消化內(nèi)科（上海 200003）

自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）是指機體的免疫系統(tǒng)以自身的肝臟作為攻擊對象而導致的疾病。根據(jù)肝組織受累的細胞不同，AILD可分為累及肝細胞為主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），累及膽管上皮細胞為主的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和免疫球蛋白G4 相關性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）。此外，上述疾病任意兩種同時出現(xiàn)時稱為重疊綜合征[1]。有關AILD確切的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為，對自身抗原成分、體內(nèi)微生物代謝物及脂類物質(zhì)的免疫耐受性破壞，導致免疫效應細胞的激活，引起免疫炎癥損傷過程是其主要發(fā)病機制。當前，AILD 的發(fā)病率逐年升高，有關AILD的診治也有較大進展，本文針對我國相對多見的其中兩種AILD（AIH 和PBC）近年的臨床進展進行闡述。

1 自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（AIH）是一種原因不明的與自身免疫密切相關的肝實質(zhì)損害性疾病。可以影響所有年齡、性別和種族，臨床上以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織存在以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主的中、重度界面性肝炎為特征，免疫抑制劑治療有效。根據(jù)自身抗體不同，AIH 分為兩種類型。Ⅰ型AIH 的特征是抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody，SMA）/抗肌動蛋白抗體陽性，部分患者也可出現(xiàn)抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗體陽性。該型AIH多發(fā)于中年女性，臨床上最常見。Ⅱ型AIH的特征是抗肝腎微粒體抗體1（anti-liver-kidney microsomal antibody-1，LKM-1）和（或）抗肝細胞溶質(zhì)抗原1（anti-liver cytosol antigen-1，LC-1）陽性，該型相對少見，常見于兒童，而且通常病情相對較重[2]。

AIH 的發(fā)病機制尚未完全闡明，其診斷主要依據(jù)某些血清學標志物的檢測，并且應排除其他原因引起的慢性肝病。急性發(fā)作的AIH 需與急性病毒性肝炎和急性藥物性肝損傷相鑒別，慢性表現(xiàn)的AIH 需與導致慢性肝炎的疾病如慢性病毒性肝炎、遺傳性肝病、代謝性肝病、膽汁淤積性肝病以及藥物性肝病相鑒別，因此AIH 的診斷也是一個排它性的診斷。典型的AIH 具備以下特征：①血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高；②高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥；③自身抗體陽性；④肝穿刺活檢存在典型的肝組織病理學表現(xiàn)，包括以淋巴-漿細胞浸潤為主的界面性肝炎、肝細胞呈玫瑰花環(huán)排列以及淋巴細胞穿入肝細胞三個特征性組織學改變。當然這些變化并非特異性的，藥物性肝損傷以及病毒性肝炎也可能出現(xiàn)類似表現(xiàn)。因此確診AIH 一定要排除其他原因引起的肝病，肝活檢對于AIH 的鑒別診斷具有重要的價值，2019 年美國肝病學會的AIH 指南明確指出，17%～30%的成人AIH 患者中存在非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，HAFLD）的組織學特征，合并脂肪肝則會影響AIH 的治療效果[3]。對于臨床上懷疑AIH 的患者，特別是與藥物性肝損傷難以鑒別時，需要經(jīng)過一定時間的密切隨訪才能獲得最終診斷。藥物性肝損傷一般呈一過性急性過程，而AIH則呈現(xiàn)慢性反復發(fā)作的過程，當然個別病例可能表現(xiàn)為藥物誘導的AIH，這類患者也需要按照AIH 來進行處理。

AIH 治療的總體目標是達到肝組織學緩解，防止肝纖維化和肝功能衰竭，延長患者的生存期和提高生活質(zhì)量。臨床上判斷AIH是否緩解，簡易的判斷是觀察患者血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）和IgG水平是否恢復正常。所有活動性AIH 均需要治療，但治療前需要了解患者是否存在急性肝功能衰竭情況（即急性重癥AIH）、是否合并有肝硬化，特別是肝穿刺活檢病理出現(xiàn)了橋接樣壞死、多小葉炎癥壞死或塌陷性壞死，中央靜脈周圍炎癥等改變時則需要立即給予免疫抑制治療。AIH 主要治療方案為潑尼松（龍）單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）治療，一般成人AIH常規(guī)應用潑尼松（龍）誘導緩解治療時間為4周，初始劑量為30 mg/d，應用1周后減量至20 mg/d 1 周，15 mg/d 2 周，之后10 mg/d維持，同時應用AZA 50 mg/d，如單用潑尼松（龍）則需加倍劑量。國際指南推薦在應用AZA 之前檢測巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）活性，排除TPMT 功能缺陷后再使用AZA。對于肝臟炎癥反應較輕，無肝硬化的AIH，也推薦應用副作用較少的激素如布地奈德（Budesonide）聯(lián)合AZA，因其與糖皮質(zhì)激素受體親和力高，抗炎效果優(yōu)于潑尼松，且激素引起的全身副作用相對較輕，適合長期應用。其他治療包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF），一般用于激素抵抗或AZA治療不耐受患者。使用激素后，達到緩解的時間為18～24 個月。因此激素治療時間應大于2年，由于肝臟炎癥消退往往遲于臨床生化，AIH治療后單純生化正常無法作為停藥的依據(jù)，組織學緩解（即小葉內(nèi)炎癥壞死和界面性肝炎的消退）才是真正意義上的緩解，因此停藥前應考慮肝活檢[4]。

2 原發(fā)性膽汁性膽管炎

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）曾被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進展性自身免疫性膽汁淤積性疾病。主要影響中老年女性，臨床特點包括血清中高滴度抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）、膽酶升高，病理上表現(xiàn)為慢性非化膿性破壞性小膽管炎。臨床上絕大多數(shù)PBC 患者血清AMA 陽性，特別是AMA-M2 亞型對本病診斷的敏感性和特異性均很高，部分患者也可出現(xiàn)抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性，如抗核孔膜蛋白（gp210）、抗核小體蛋白（sp100）陽性，這兩種抗體也具有較高的特異性，對于AMA 陰性的PBC 更具診斷價值。PBC 常見的癥狀為乏力、瘙癢，部分患者可出現(xiàn)腹痛、膽汁淤積性黃疸及門脈高壓表現(xiàn)，而且少數(shù)患者門脈高壓可出現(xiàn)在疾病早期，與肝硬化程度不一致，這可能與門靜脈內(nèi)皮損傷、末支靜脈閉塞以及肝門區(qū)淋巴結(jié)腫大壓迫門靜脈系統(tǒng)血管有關[5]。

PBC 診斷主要依據(jù)：①堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）升 高；②血 清AMA/AMA-M2 或 抗sp100、抗gp210抗體陽性；③肝組織病理學提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞等改變，對于可疑PBC病人需要與藥物性膽汁淤積、酒精性肝病、梗阻性膽汁淤積、結(jié)節(jié)病、AIH、PSC 等鑒別。臨床上診斷的難點在于自身抗體陰性的PBC 病人，這類病人確診需要病理活檢診斷。還有一些生化指標正常，僅有AMA/AMA-M2 陽性的無癥狀病人，這類患者由于病情表現(xiàn)相對良性，目前可以采取觀察隨訪，不必急于開始熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療[6]。

PBC 的標準治療是口服UDCA 13～15 mg/kg·d，UDCA能改善PBC患者的生化指標，降低死亡率、延緩早期患者的疾病進展，并減少或延緩對肝移植的需要。盡管UDCA具有較好的療效，而且?guī)缀鯚o副作用（因為正常體內(nèi)也含有UDCA 成份），但是仍有30%左右的PBC 患者經(jīng)過嚴格的療效評價（巴黎標準）為應答不佳。這類患者的治療選擇極具挑戰(zhàn)性，奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）作為一種通過激動法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的藥物，已經(jīng)被美國FDA 用于UDCA 應答不佳PBC 的治療，顯示較好的療效[7]。目前國內(nèi)尚無OCA可購，而且該藥物價格昂貴，因此對于國人PBC患者UDCA應答不佳時，可采用國內(nèi)外指南建議，即加用貝特類藥物改善患者的生化指標[8]。對于ALT明顯升高的PBC患者需排除是否合并AIH，即所謂PBC-AIH重疊綜合征，這類病人需在UDCA 基礎上加糖皮質(zhì)激素治療，而且文獻推薦對無肝硬化的患者使用UDCA 加布地奈德治療，筆者曾應用布地奈德加UDCA 治療數(shù)位此類患者，顯示較好的療效，其中一位已經(jīng)應用10 余年，一直維持良好狀況。

肝臟是控制免疫耐受的關鍵器官，AILD的確切發(fā)病機制尚不清楚，既往認為T細胞在AILD發(fā)病中起主要作用，特別是抑制免疫反應的調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）功能下降，引起炎癥反應加重；但是近年發(fā)現(xiàn)另一種免疫細胞即調(diào)節(jié)性B 細胞（regulatory B cells，Bregs）在AILD發(fā)生發(fā)展過程中也起重要作用，B 細胞呈遞自身抗原以啟動CD4+效應T 細胞，通過產(chǎn)生炎癥細胞因子誘導肝臟損傷[9]。清除B細胞可以抑制免疫反應，目前B 細胞清除療法的機制是利用抗體藥物靶向結(jié)合B 細胞表面特異性分子成分，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或補體依賴的細胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）介導B細胞裂解壞死，從而清除B 細胞，或者通過靶向抑制B細胞存活需要的細胞因子，如針對B 細胞活化因子（B-cell activation factor，BAFF）單克隆抗體可誘導B細胞凋亡，達到清除B細胞的目的[10]。利妥昔單抗是一種嵌合的人鼠單克隆抗體，對B細胞表面抗原CD20具有特異性，是第一種用于清除B細胞的抗CD20單克隆抗體，用于治療血液學惡性腫瘤以及系統(tǒng)性自身免疫疾病[11-12]。用利妥昔單抗治療潑尼松和AZA 難治性或不耐受的兒童和成人AIH 患者均取得較好療效；可以明顯改善血清生化標志，并減少潑尼松的用量，治療過程中沒有嚴重的副作用，在兩年的隨訪中，70%以上的患者獲得生化、組織學和免疫學緩解[13-14]。也有報道用利妥昔單抗治療部分難治性PBC患者能降低血清總IgG、IgM和IgA以及抗線粒體自身抗體水平，改善臨床生化指標[15-16]。BAFF屬抗腫瘤壞死因子家族成員，由先天性骨髓源性免疫細胞分泌，可誘導B細胞的發(fā)育、成熟和存活[17]。一種名為VAY736 的靶向BAFF 受體（BAFFR）的單克隆抗體已被證明在干燥綜合征治療中有效，目前正在進行一項前瞻性2/3期臨床試驗，該試驗針對的是反應不良或不耐受的AIH 患者（NCT03217422）。使用B 細胞靶向療法的試驗還包括一種BAFF 中和性抗體Belimumab，用于AIH 的三線治療，目前為止，2 例難治性AIH 患者接受治療并獲得完全緩解[18]。因此對于部分難治性的AILD，可以通過B細胞清除療法獲得理想效果，不過，當前需要了解哪些患者適合B細胞清除療法，B細胞耗竭的成功取決于保護性B細胞與致病性B細胞的耗竭程度?？傊?，B細胞清除療法給AILD治療提供了一種新的治療手段。臨床上大多數(shù)AILD表現(xiàn)為長期慢性過程，因此臨床過程管理至關重要。對于AILD患者，精準的診斷，規(guī)范化的治療，科學的管理均是AILD診治需要遵循的原則。

3 小結(jié)

本文就國內(nèi)常見的AILD 和PBC 診治現(xiàn)狀進行了解析，筆者還陳述了自己采用的治療方案及效果，可供借鑒。本文提出了對于AILD患者，精準診斷、規(guī)范化治療、科學管理均是需要遵循的原則，值得臨床醫(yī)生高度重視。

（利益沖突：無）