王 卓，柳 鑫，何 強(qiáng)，徐有青

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.藥學(xué)部（北京 100070）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指胰腺自身消化所致的胰腺水腫、出血壞死等炎癥性損傷，臨床以急性上腹痛為特點(diǎn)。其常見病因按發(fā)病率占比依次為膽源性、酒精性以及高甘油三酯血癥性。高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）在AP病因中所占比例逐年升高，有成為AP 第二大病因的趨勢[1]。我國2019 年版《中國急性胰腺炎診治指南》充分強(qiáng)調(diào)了AP 的HTG病因，并對血脂控制提出了明確目標(biāo)[2]。

1 HTG-AP的流行病學(xué)與分子機(jī)制

HTG在AP發(fā)病過程中占重要地位。據(jù)統(tǒng)計西方國家HTG-AP 發(fā)病率約占AP 的10%[3]，而我國HTG-AP已經(jīng)超越酒精性胰腺炎，達(dá)到20%的發(fā)病率[1]。HTG 可分為五型，其中Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型可能會發(fā)生AP[4]；Ⅰ型患者發(fā)病風(fēng)險最高，但目前還沒有明確證據(jù)表明哪些HTG患者會患上胰腺炎[5]。對34 項研究中的1 340 名HTG-AP 患者進(jìn)行分析得出HTG 患者的AP 平均患病率為14%，平均年齡為42 歲[6]。對我國AP 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HTG-AP 組在長期飲酒史、血甘油三酯（TG）、膽固醇、淀粉酶、脂肪酶以及血糖水平等方面與非HTG-AP組相比存在明顯差異[7]。和普通AP 患者相比，HTG-AP 發(fā)生年齡更低且程度更重[8]。妊娠患者中HTG-AP 所占比例更高，可達(dá)50%[3]。因此在入院前對AP患者進(jìn)行HTG相關(guān)指標(biāo)檢查是十分重要的。

HTG-AP 發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)可度較高的有鈣超載[9]、游離脂肪酸毒性作用[10]、微循環(huán)障礙[11]、基因多態(tài)性[10]等假說，而代謝異常[12]、自噬失調(diào)[13]、腸道菌群影響[14]、鐵死亡[15]等假說也正處于研究當(dāng)中。

2 HTG-AP的診斷

因現(xiàn)有研究樣本量不一、評分方式多樣、缺乏多中心研究，目前尚無關(guān)于HTG-AP的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。同時HTG-AP 患者可能會具有正常的淀粉酶水平，繼而影響AP 診斷[17]。脂肪酶在胰腺損傷后保持時間更長，不會像淀粉酶一樣受到慢性胰腺功能不全的影響，對HTG-AP反應(yīng)較為敏感[18]，還可依靠影像學(xué)對其進(jìn)行補(bǔ)充診斷[17-18]。

HTG 觸發(fā)AP 的閾值并不明確，2019 年《中國急性胰腺炎診治指南》認(rèn)為TG ≥11.3 mmol/L時，極易發(fā)生AP；TG ＜5.65 mmol/L 時AP 危險性降低[19]。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院李維勤教授團(tuán)隊和南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授團(tuán)隊以患有AP 且TG ≥11.3 mmol/L 作為HTG-AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20-21]。四川大學(xué)華西醫(yī)院以患有AP 且入院24 h 內(nèi)TG 最高水平≥5.65 mmol/L 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]?；继悄虿?、酗酒、肥胖、使用與HTG相關(guān)藥物的AP患者均應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注并進(jìn)行相關(guān)HTG-AP檢測[5，22]。

3 HTG-AP的預(yù)防

雖然HTG 中AP 發(fā)生的時間和風(fēng)險具體關(guān)系尚未探明[23]，但血漿TG 濃度與AP 發(fā)生具有高度相關(guān)性已達(dá)成共識。在血清TG大于1 000 mg/dL的患者中有10%的患者有AP病史；而TG大于2 000 mg/dL和5 000 mg/dL的患者中，這一比例可分別增至20%和50%[8]。因此，降低TG 濃度有助于HTG-AP 及復(fù)發(fā)性HTG-AP 的預(yù)防。美國AHA工作報告與歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南均認(rèn)為TG濃度超過10 mmol/L時需要立即進(jìn)行降TG治療，以最大限度地降低AP發(fā)生風(fēng)險[24-25]。在AP復(fù)發(fā)預(yù)防方面，有研究認(rèn)為應(yīng)將TG 水平降至＜500 mg/dL[22]?？赏ㄟ^以下幾點(diǎn)進(jìn)行HTG-AP預(yù)防：

3.1 對HTG患者進(jìn)行生活干預(yù)

干預(yù)措施包括減重、運(yùn)動、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、減少酒精攝入等[23]，從而控制TG濃度，減少繼發(fā)因素的接觸，降低HTG-AP的發(fā)生率。

3.2 停用HTG不良反應(yīng)藥物，盡快給予降脂藥物

據(jù)報道，在已知的100多種與AP發(fā)生相關(guān)的藥物中，有24種與HTG-AP有關(guān)，如異丙酚、類固醇等[26-27]。HTG患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用相關(guān)藥物，定期檢測TG 水平，可使用他汀類、貝特類來降低TG 濃度，降低胰腺炎風(fēng)險[8]。然而何時啟用降TG藥物、使用藥物預(yù)防AP的TG目標(biāo)濃度應(yīng)定至多少，目前尚無明確指南可以借鑒[28]。

3.3 關(guān)注特殊人群

特殊人群包括孕婦、內(nèi)分泌疾病患者及基因缺陷患者。妊娠期易發(fā)生HTG-AP（48%～50%）[29]，且與遺傳密切相關(guān)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致孕婦和胎兒死亡，因此需給予重點(diǎn)關(guān)注。因孕婦不能使用貝特類和他汀類藥物，可選擇Ω-3脂肪酸進(jìn)行TG干預(yù)[30]。內(nèi)分泌疾病患者主要是指糖尿病患者，此類患者TG水平更高，AP發(fā)病率也高，為非糖尿病患者的2 倍[31]，應(yīng)對其進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注并給予相應(yīng)干預(yù)措施。因HTG-AP多與遺傳相關(guān)，可對懷疑家族遺傳患者進(jìn)行基因測序，進(jìn)而對HTG-AP進(jìn)行一級預(yù)防[23]，因其價格昂貴，多用于年齡較小的患者。

4 HTG-AP的治療

目前還沒有公認(rèn)的治療指南。HTG-AP 治療主要分為基礎(chǔ)治療和針對HTG 的特異性治療。HTG-AP 的基礎(chǔ)治療與其他病因AP 相同。包括鎮(zhèn)痛、禁食、抑酸、抑酶、補(bǔ)液等[19]。特異性治療以降低TG為主，主要包括以下幾個方面：

4.1 飲食調(diào)整

控制營養(yǎng)素比例，降低TG水平對HTG-AP患者尤為重要，患者需將碳水?dāng)z入量控制在總能量的50%～60%，脂肪攝入控制在7%～15%，同時增加纖維素占比[3，32]。為了在降低TG的同時提供足夠的能量，可適當(dāng)進(jìn)行中鏈TG 攝入，增加飽腹感，提高患者依從性[3]。同時需減少酒精攝入，因為酒精不僅會誘發(fā)HTG，還是AP的獨(dú)立危險因素[32]。

4.2 藥物治療

主要分為HTG 藥物治療及住院藥物治療。針對HTG進(jìn)行特異性治療的藥物主要有貝特類、他汀類、煙酸等。貝特類是一線治療藥物，但有可能會導(dǎo)致膽結(jié)石[30]。他汀類藥物是治療HTG的基石，但在臨床中發(fā)現(xiàn)它可能會存在胰腺炎風(fēng)險[33]。然而在動物模型實驗中，他汀類藥物對減輕AP能起到有效作用[33]。接受他汀類及貝特類藥物治療時應(yīng)定期檢查肌酐水平；具有糖尿病或痛風(fēng)病史的患者在使用煙酸時，則應(yīng)密切監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白和尿酸水平[34]。

住院藥物主要包括胰島素和肝素。肝素可促進(jìn)脂蛋白脂肪酶（LPL）釋放，從而降低TG濃度；但長期輸注肝素會耗盡細(xì)胞表面的LPL，使TG 濃度再次升高，肝素的使用還有可能增加胰腺出血風(fēng)險[3]，因此目前對于肝素的使用仍存在爭議。使用胰島素治療HTG-AP 患者需進(jìn)行各項指標(biāo)的嚴(yán)密監(jiān)測，以預(yù)防并發(fā)癥[3]。

4.3 血漿置換

血漿置換可降低TG 濃度，且有可能減輕腹痛，一般僅對患者進(jìn)行單次血漿置換[3]。對于LPL活性明顯降低的患者可考慮血漿置換[8]。血漿置換較為昂貴，還存在技術(shù)不統(tǒng)一的問題，具有一定風(fēng)險；其有效性也值得懷疑，目前的部分研究表示血清TG濃度降低的時間和血漿置換沒有任何顯著關(guān)聯(lián)[35]；對保守治療患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重HTG-AP 患者僅接受保守治療即可改善自身狀況[36]。此外，如果僅采取血漿置換而不對患者根本病因進(jìn)行處理，TG 水平會迅速反彈。同時血漿置換也不能降低HTG-AP 的發(fā)病率和死亡率[37]。美國胰腺炎協(xié)會（ASFA）指南將HTG-AP 患者的血漿置換治療推薦等級定為2C級（弱推薦）[22]。

4.4 血脂監(jiān)測

長期自我血脂監(jiān)測有助于總結(jié)個人對飲食的TG反應(yīng)并做出相應(yīng)調(diào)節(jié)，提高患者依從性[38]。

4.5 基因治療

基因治療目前處于起步階段，主要通過使用反義寡核苷酸、siRNA、腺病毒注射等手段影響基因表達(dá)，繼而影響TG 濃度。基因治療特異性強(qiáng)，且有可能提升治療藥物的療效[39]，但暫時僅用于特定突變的HTG-AP。阿利潑金是歐洲藥品管理局首次（2013年）批準(zhǔn)的基因治療藥物，用于治療LDL缺乏，其原理為通過腺病毒將產(chǎn)生脂肪酶的基因注入患者骨骼肌，但因其需要多次肌肉注射，且價格昂貴，存在注射部位反應(yīng)及血小板減少等不良反應(yīng)，阿利潑金并未得到大規(guī)模使用就已退市[40]。2019，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)針對APOC3的第二代反義寡核苷酸藥物Volanesorsen上市，允許其有條件使用于家族性乳糜微粒血癥綜合征[41]。同時，針對MTP、CETP、ANGPTL、PSCK9 等缺陷的藥物也在開發(fā)中，但其使用方式復(fù)雜、穩(wěn)定性不佳、副作用多、存在一定脫靶率、價格昂貴等問題尚未解決[38]。

5 小結(jié)與啟示

HTG-AP因其預(yù)測、評估、預(yù)后等問題尚無統(tǒng)一定論而備受關(guān)注。在預(yù)測方面，哪些HTG會發(fā)展為AP、空腹還是餐后TG水平能夠更好地預(yù)測AP發(fā)生[8]尚無統(tǒng)一答案。在臨床評估方面，HTG-AP患者淀粉酶水平不能作為反映HTG-AP 嚴(yán)重程度的敏感生物標(biāo)志物，而近年來興起的代謝組學(xué)與生信分析的發(fā)展也許可以為尋找合適的標(biāo)志物提供參考。在預(yù)后方面，有研究認(rèn)為AP患者血清TG升高與持續(xù)性器官衰竭具有獨(dú)立相關(guān)性且成比例相關(guān)[42]。HTG 在長期隨訪中是否會誘發(fā)慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）仍存在爭議，但有許多研究認(rèn)為二者具有一定相關(guān)性[22]。

發(fā)生AP的新冠病例也引起人們的廣泛關(guān)注，但因已有研究的各項標(biāo)準(zhǔn)各不相同，所以尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)。診斷方面，COVID-19與AP的癥狀交叉必然會給診斷帶來困難，COVID-19重癥患者淀粉酶值升高往往不是胰腺炎的指征，而更可能是休克或危重疾病的非特異性表現(xiàn)[43]，因此不能僅通過生化結(jié)果來診斷COVID-19 感染者是否患有AP，還需結(jié)合影像學(xué)檢查和相關(guān)臨床評估。從治療上來看，AP病史患者可能更容易感染COVID-19，在治療同時要做好防護(hù)[44]；對有AP 病史或患有HTG 的COVID-19 感染患者，需要注意減少異丙酚和利托那韋等藥品的使用，避免TG 升高[45]。新冠肺炎引起的就醫(yī)模式的改變也不容忽視，需要對HTG-AP 患者進(jìn)行更嚴(yán)格的遠(yuǎn)程醫(yī)療隨訪和教育，使其維持良好的生活方式；同時采取更好的措施，例如在線問診，以確保這些患者獲得有效的藥物及治療[46]。

綜上所述，HTG-AP 的臨床相關(guān)問題雖有一定進(jìn)展，但仍有許多基本問題尚未達(dá)成共識，或許未來需要更多的研究來探索相關(guān)問題。

（利益沖突：無）