李周雷 陳菲 譚婉紅 周小琦 陳仲本

慢性肝病相關的肝纖維化

細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是由不同的肝損傷因素引起的相對慢性反應過程的產物，這些產物最終導致肝纖維化。其特征是肝實質中產生大量的與血管結構變化有關的被纖維化隔膜分隔并包裹的結節(jié)。這些瘢痕形成的形態(tài)學變化是由纖維化相關ECM（主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白）在內皮下空間的早期沉積而成，從而導致肝功能進行性衰退［1］。

雖然全世界有數(shù)百萬患者患有慢性肝?。╟hronic liver diseases，CLD），但只有少部分（25%～30%）可能發(fā)展為明顯的纖維化和肝硬化。對于由丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染引起的慢性肝炎尤其如此。在西方，肝硬化是引起的肝功能衰竭是重要的影響健康及壽命的原因之一［2,3］。一般而言，臨床證明與纖維化或肝硬化顯著相關的因素有：（1）男性；（2）病毒感染的年齡（＜50 歲）及類型（特別是HCV）；（3）肥胖和糖尿病；（4）每日酒精攝入量；（5）肝內鐵含量。此外，肝功能相關的個體差異，如代謝或排毒功能的差異、免疫系統(tǒng)對感染和自身抗原的反應以及慢性傷口愈合的反應等都可能對纖維化的進程造成顯著影響［4,5］。

一般來說，慢性肝病引起的纖維化分為兩種：一種病程要10 年以上（病毒性肝炎引起）；一種病程較短，通常發(fā)生在膽道閉鎖或進行性的肝內膽汁淤積癥的兒童或發(fā)生于因乙型病毒性肝炎（HBV）或HCV 引起的終末期肝硬化而接受肝移植的患者。這種情況下，移植肝的再次感染且發(fā)展成為纖維化終末期之間的時間間隔可短至2～3 年［6,7］。

肝纖維化的進展機制

CLD 相關的纖維化機制可分為三大類，包括傷口愈合反應、氧化應激產物及肝組織間病理性驅動的相互作用。

1.傷口愈合反應

由于傷口愈合反應的慢性激活導致的肝纖維化具有以下特征：（1）組織損傷引起的細胞死亡；（2）ECM 外泌細胞［肝臟特異性星形細胞（hepatic stellate cells，HSC）、門靜脈肌成纖維細胞等］的激活；（3）炎癥引起的細胞浸潤；（4）肝臟ECM 含量的顯著變化與及肝細胞重塑和再生活性受限［8,9］。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是由活化的HSC 分泌的趨化因子，它負責招募炎癥相關的各類細胞并分泌大量白細胞介素-1 進一步促進MCP-1 的表達，形成增量循環(huán)［10-12］。實驗證據表明血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在HSC 的促纖維化作用中扮演重要角色［13］。TGF-β1 受體家族包含大量結構相關的多肽生長因子，其在生物體所有組織的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和修復中發(fā)揮重要作用［14］。TGF-β1受體在慢性激活的傷口愈合過程中的關鍵作用之一是抑制纖維化相關的ECM 降解，也就是促進ECM 不斷分泌，從而導致纖維化的進一步發(fā)展［15-19］。

在多肽生長因子中，血小板衍生生長因子可促使HSC的大量增值。更具體地說，PDGF-BB 二聚異構體是HSC 增值的重要原因［20-22］。磷脂酰肌激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）代謝通路是另一種在PDGF 受體配體結合后被激活的通路將進一步促進PDGF 受體蛋白的作用［23］。

2.氧化應激反應

氧化應激反應是CLD 普遍存在的現(xiàn)象，通常與肝臟抗氧化防御能力降低有關。而與氧化應激相關的分子，如活性氧中間體（reactive oxygen intermediates，ROI）和活性醛，可能是調節(jié)肝纖維化進程的重要介質［24］。例如在酒精性肝損傷中，乙醇的主要代謝產物乙醛有活化HSC 刺激ECM基因轉錄和合成的作用［25,26］。除乙醛外，因乙醇刺激相關的脂質過氧化產物可刺激膠原蛋白I 前體基因的表達，從而持續(xù)活化HSC 并導致纖維化［27-29］。

在非酒精引導的脂肪性肝?。╪on-alcoholic fattyliver disease，NAFLD）中氧化應激產物也扮演主要的促進炎癥和促纖維化的角色［30］。

3.肝組織間的病理性驅動的相互作用

膽管病是上皮細胞因自身免疫、感染因子、有毒化合物或缺血等引起的損傷，及由遺傳性疾病引起的膽管異常，包括膽道閉鎖或囊性纖維化。由于膽管細胞功能的異質性，導致膽管較同部位其他組織的易感性存在很大差異［31］。

究其特征可歸納為膽汁淤積及膽管細胞死亡、膽管細胞增殖以及不同程度的門靜脈和門靜脈周圍炎癥和纖維化并存，這些特征與周圍間充質細胞及ECM 的改變密切相關［32,33］，并且改變了上皮細胞的轉運功能，進而繼續(xù)促進細胞因子和促炎癥介質的釋放。因此，學者們認為，膽管上皮細胞是炎癥性疾病的積極參與者，并且在病理條件下，分泌促炎癥和趨化細胞因子，如IL-6、TNF-α、IL-8和MCP-1［34-37］，能夠激活間充質細胞，促進基質生產（ET-1、PDGF-BB、TGF 2、CTGF）［38-42］。這些介質，對上皮細胞功能產生了顯著影響，在刺激纖維化反應中發(fā)揮了重要作用。

總之，通過理清生長因子/細胞因子及其他相關因素的生物學及信號通路的相互作用，明確肝纖維化進展相關的細胞和分子機制為開發(fā)能夠可視化及調節(jié)這一重要病理生理過程的藥理學策略提供了可靠建議。