王 甜，吳勝軍，高海燕，趙宗霞

（西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科1，內(nèi)分泌科2，陜西 西安 710038）

妊娠期間的糖尿病包括兩種情況，一種是孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）的基礎(chǔ)上合并妊娠，稱為糖尿病合并妊娠。另一種為妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的血糖異常，稱為妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。孕期90%以上的糖尿病為GDM[1]。近年來臨床巨大兒的發(fā)病率逐年上升，GDM的發(fā)病率也隨之增加[2]。調(diào)查顯示，GDM 世界患病率約為14%[3]，我國約為23.6%[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)[5]，GDM 患者在妊娠期間妊娠高血壓、先兆子癇的發(fā)病風險增加，并且羊水過多可能增加早產(chǎn)的風險，甚至發(fā)展為2 型糖尿病，嚴重危害母兒健康。因此，早期預(yù)測對于降低GDM的發(fā)生具有重要意義?，F(xiàn)階段GDM的具體發(fā)病機制尚不明確，普遍認為主要是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起。促使“慢性炎癥”與IR 關(guān)系的研究也廣泛開展。妊娠早期炎癥因子預(yù)測GDM 一直是產(chǎn)科關(guān)注的熱點。本文現(xiàn)將炎癥因子與GDM的關(guān)系進行綜述，以期為今后GDM的進一步探索提供借鑒和參考。

1 妊娠期炎癥因子引起GDM 可能的機制

隨著孕婦孕周的增長，機體對于葡萄糖的需求也在增加，孕婦體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗，并且胰島素分泌表現(xiàn)相對性不足，進一步會導(dǎo)致GDM的發(fā)生。大多數(shù)學(xué)者認為，GDM的發(fā)生與IR 和胰島β 細胞的功能障礙相關(guān)[6]。有學(xué)者提出慢性炎癥是引起IR，進一步導(dǎo)致GDM 發(fā)生的重要原因[7]。1993年報道的炎癥因子表達與IR的關(guān)系引起了國內(nèi)外學(xué)者密切的關(guān)注。近幾年，Rehman K 等[8]對其進行了研究，證明炎癥因子是IR的“啟動子”。炎癥因子引起GDM 可能的機制包括：①炎癥可能通過炎癥細胞/分子對脂肪細胞胰島素信號和代謝的自分泌作用，以及脂肪組織分泌的炎癥分子（脂肪因子）對其他組織（特別是骨骼肌和肝臟）胰島素敏感性的內(nèi)分泌作用，促進局部和全身IR[9]；②炎癥因子抑制了胰島素受體酶的活性，使得受體底物磷酸化，從而氧化應(yīng)激反應(yīng)，結(jié)果引起了內(nèi)皮細胞功能受損，繼而引起了IR[10]。炎癥與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的關(guān)系十分復(fù)雜?？傊?，在炎癥狀態(tài)下，一些免疫細胞會產(chǎn)生許多細胞因子來影響各個通路上的中間體，進一步抑制胰島素信號，從而發(fā)生IR。

2 妊娠早期炎癥因子預(yù)測GDM

2.1 白細胞介素-6（IL-6）IL-6 在機體的免疫和炎癥反應(yīng)中具有重要作用，它由被活化的單核細胞、血管內(nèi)皮細胞等形成，主要是介導(dǎo)免疫反應(yīng)過程中的免疫應(yīng)答，并在全身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，加速細胞凋亡，加重GDM 等作用。研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，IL-6 與GDM的關(guān)系是通過IKKβ/NF-κB 炎癥信號傳導(dǎo)通路激活相關(guān)氨基酸激酶，阻礙胰島素信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR，影響胰島功能，引起機體血糖水平升高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕早期IL-6 水平與GDM 孕婦的IR 相關(guān)，可作為預(yù)測GDM的重要指標[13，14]。劉明其等[15]的研究納入了GDM 發(fā)生不良妊娠期結(jié)局與從未發(fā)生不良妊娠結(jié)局患者，發(fā)現(xiàn)IL-6 對妊娠期糖尿病患者胎兒的妊娠結(jié)局也有預(yù)測作用。因此，在臨床中應(yīng)該密切關(guān)注患者IL-6的變化，以期盡早發(fā)現(xiàn)及診斷，避免對母嬰的不良危害。

2.2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α 由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，是重要的炎癥因子，并參與某些自身免疫病的病理損傷[16]。TNF-α 通過與細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合對胰島素受體磷酸化及激酶活性產(chǎn)生影響，進而干擾胰島素受體信號傳遞，造成血糖代謝異常，進而誘導(dǎo)IR[17]；TNF-α 也能夠通過抑制脂肪細胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運，加強IR 作用[18]。胡可佳等[19]發(fā)現(xiàn)GDM 患者TNF-α 明顯較健康孕婦高，考慮其可能與GDM 發(fā)生有關(guān)。張凡凡等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，GDM 孕婦血清TNF-α 水平異常升高，且與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）值呈正相關(guān)，進行多因素分析后顯示TNF-α 是GDM的獨立危險因素，進一步提示血清TNF-α 水平與患者IR間關(guān)系密切。

2.3 C 反應(yīng)蛋白（CRP）與超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）CRP 是機體受到感染或組織損傷時，血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)（急性蛋白），可以激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)[16，19]，GDM組的CRP 明顯高于健康孕婦，說明GDM組患者存在明顯的炎癥反應(yīng)。但也有一些國外學(xué)者提出CRP的水平受妊娠期體重指數(shù)的影響[20]，通過調(diào)整體重指數(shù)，CRP 與GDM 之間的相關(guān)性可能顯著減弱，CRP 在預(yù)測GDM 方面的可靠度不佳。因此妊娠早期僅靠CRP 來預(yù)測GDM 有一定的局限性。

hs-CRP 作為非特異性炎癥的敏感指標，主要通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，使胰島素受體底物磷酸化，造成機體物質(zhì)代謝紊亂，從而加重IR[18]。臨床上關(guān)于hs-CRP的研究較多，大多是在早孕期進行聯(lián)合預(yù)測GDM[21，22]。有研究顯示[21]，高水平的hs-CRP 是GDM的危險因素，hs-CRP 診斷GDM的靈敏度為62.3%、特異度為73.1%，但單獨預(yù)測靈敏度及特異度均不如聯(lián)合預(yù)測結(jié)果更加高。因此早孕期CRP 可作為GDM 發(fā)生的預(yù)測因子，聯(lián)合預(yù)測效果更佳。

2.4 白細胞（WBC）WBC 是反映機體內(nèi)炎癥狀況的常用指標，可以引起機體內(nèi)的免疫反應(yīng)[23]。Mac-Marcjanek K 等[24]發(fā)現(xiàn)，白細胞水平與IR 指數(shù)呈正相關(guān)，WBC 水平是引起GDM的危險因素之一，可以作為GDM的預(yù)測指標；研究顯示[25-27]，WBC 是GDM的獨立危險因素，且便于檢查。但是Gorar S 等[28]對269 名孕婦進行的研究中發(fā)現(xiàn)，WBC 與GDM 并無明顯的相關(guān)性，考慮可能與樣本量、種族等相關(guān)因素有關(guān)。因此，關(guān)于WBC 根據(jù)不同的調(diào)查人群可以發(fā)現(xiàn)不同的研究結(jié)果，依然需要在臨床數(shù)據(jù)收集時嚴格控制篩查標準、擴大樣本量做進一步深入性的前瞻性研究、多研究中心收集等，使研究數(shù)據(jù)更具有可靠性，從而有效檢驗早孕期WBC 對于GDM的預(yù)測能力。

2.5 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）NLR 用中性粒細胞的數(shù)量除以淋巴細胞的數(shù)量計算，其中中性粒細胞主要反映機體的非特異性炎癥反應(yīng)，淋巴細胞體現(xiàn)獲得性免疫，主要通過免疫細胞進行調(diào)控，因此NLR 可作為一種新型的炎癥因子。NLR 是最常用的標記物之一，NLR 與幾種癌癥的低生存率有關(guān)，包括胃腸道和卵巢癌等[29，30]，還具有臨床易收集、價格低、較穩(wěn)定等優(yōu)勢；對動脈粥樣硬化和急性冠心病的嚴重程度及預(yù)后有預(yù)測作用[31，32]。有研究顯示[33，34]，NLR 是GDM 發(fā)病的危險因素，可作為GDM的預(yù)測因子，有較好的臨床應(yīng)用價值。凌思思等[35]研究表明，妊娠早期WBC、NEU、NLR、CRP、IL-6 水平對GDM 發(fā)生的ROC 曲線下面積均具有一定的預(yù)測價值（P＜0.01）；Logistic 回歸分析顯示，NEU、IL-6、CRP 水平是發(fā)生GDM的獨立危險因素（OR=2.643、6.843、2.267，P＜0.05）；Sarg?n MA 等[36]收集了762 例患者的臨床數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)NLR 與GDM的相關(guān)性。出現(xiàn)此種結(jié)果可能與多方面的原因有關(guān)，比如樣本量、種族等情況，因此需要更多的研究來驗證其對GDM的早孕期預(yù)測作用。

2.6 中性粒細胞 中性粒細胞與GDM 之間的關(guān)系近幾年才被廣大學(xué)者關(guān)注到。WBC 計數(shù)在很大程度上等于中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)的總和，NLR是中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。GDM 與2 型糖尿病的發(fā)病機制均為IR 或胰島素進行性分泌不足，有研究認為[37]先天性免疫系統(tǒng)的長期激活會損害胰島素的分泌和作用，這證明先天性免疫細胞在糖尿病的發(fā)生過程中的重要作用。比如Sun T等[38]納入1412 位研究對象后發(fā)現(xiàn)，妊娠早期中性粒細胞計數(shù)優(yōu)于WBC 計數(shù)和NLR，是GDM 發(fā)生的獨立危險因素并且顯示出更好的GDM 診斷預(yù)測性，由于淋巴細胞沒有差異，可能會減弱中性粒細胞對GDM的影響，所以WBC 計數(shù)和NLR 在GDM的發(fā)生和結(jié)局中的作用不如中性粒細胞。但是，關(guān)于中性粒細胞與GDM的具體機制尚不清楚并且相關(guān)研究較少。因此，臨床上還需要進行更多的實驗驗證兩者的關(guān)系。

3 總結(jié)與展望

妊娠早期炎癥因子對GDM的早期預(yù)測有一定的臨床基礎(chǔ)，但目前由于GDM的具體發(fā)病機制尚不明確以及GDM 患者炎癥指標的參考值范圍也未統(tǒng)一，這為今后的研究指明了方向。首先關(guān)于GDM與炎癥因子的關(guān)系需要從理論研究與臨床檢驗等多方面進行驗證。然后由于近些年來關(guān)于疾病的預(yù)測模型一直是大家研究的熱點，它能夠高效快捷的幫助臨床醫(yī)生對有關(guān)疾病進行臨床診斷，同時對于孕婦及胎兒健康也具有重要作用，可以做到疾病二級預(yù)防，即早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。因此炎癥因子的研究能為之后GDM 有效預(yù)測模型的建立奠定切實可行的基礎(chǔ)。最后關(guān)于炎癥因子對GDM 患者胎兒不良結(jié)局的關(guān)注較少，而這方面的研究在臨床上是具有重要意義的。它可以盡早幫助判斷是否需要對孕婦進行早期干預(yù)，從而確保母嬰安全。