何冬蘭，李 文

（1.廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣東 湛江 524002）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥疾病。由于慢阻肺風險因素的持續(xù)暴露和人口老齡化，預計未來幾十年慢阻肺的負擔將會增加[1]。2018 年全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）數(shù)據(jù)表明，雖然慢阻肺每10萬人群的標準化傷殘調整壽命年明顯下降（66.4%），但其在負擔最重的前25 個疾病中仍位居第3 位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中[2]。我國40歲以上人群慢阻肺患病率高達13.7%，其死亡率和疾病負擔單病種排名均居第3 位[3]。慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變，其主要涉及肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、T 淋巴細胞（主要是TC1、TH1 和TH17 細胞）以及從循環(huán)中招募的固有淋巴樣細胞的數(shù)量增加，而炎癥細胞中以中性粒細胞介導的氣道炎癥為主[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變異范圍，并導致藥物治療方案的改變，通常由呼吸道感染誘發(fā)[1，5]。在急性加重期，低水平的炎癥反應會急劇升高，在炎癥趨化因子作用下，大量中性粒細胞被激活并粘附于呼吸道內皮細胞，進而誘導泌絲氨酸蛋白酶等釋放，導致肺泡的破壞，加速肺氣腫的進展[6，7]。此外,血小板一定程度上調節(jié)炎癥反應，而血小板介導的炎癥因子釋放亦是慢阻肺重要的發(fā)病機制之一，也是慢阻肺預后的獨立預測因子[8]，并在慢阻肺發(fā)展過程中呈現(xiàn)血小板和中性粒細胞升高，而淋巴細胞計數(shù)下降的現(xiàn)象。本文主要就中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比（platelet to lyrnphocyte ratio，PLR）與慢阻肺病情進展、預后相關的研究進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 NLR 在COPD 中的預測價值

NLR 是兩種不同卻又相互補充的免疫途徑相關細胞計數(shù)的比值，綜合了兩個不同作用的炎癥系統(tǒng)，因此其較兩個單一的指標（中性粒細胞及淋巴細胞）具有更好的預測作用[9]。國內外多項研究表明[10-13]，NLR 在慢阻肺穩(wěn)定期升高，在病情加重時進一步升高。一項關于NLR 與慢阻肺的前瞻性研究中共納入148 例研究對象，其中慢阻肺急性加重組59 例、穩(wěn)定期組61 例及28 名健康對照組，結果顯示慢阻肺急性加重組中NLR 值明顯高于穩(wěn)定期組和健康對照組，且慢阻肺急性加重期患者恢復期NLR 值顯著降低[14]。另一項回顧性研究中同樣發(fā)現(xiàn)[15]，與慢阻肺穩(wěn)定期及健康人群相比，急性加重期慢阻肺患者NLR 顯著升高；此外NLR 值與C 反應蛋白呈顯著正相關（P＜0.001），說明NLR 是類似于C 反應蛋白的炎癥指標。可見，NLR 不僅可似傳統(tǒng)炎癥指標CRP 一樣反映炎癥過程，還可隨病情嚴重程度的改善而下降，是反映炎癥嚴重程度和預測預后的有效指標。對于慢阻肺患者NLR 升高的可能解釋是慢阻肺患者體內持續(xù)存在慢性炎癥反應及免疫功能受損，在急性加重期低水平的炎癥反應急劇升高，炎癥反應進一步放大，中性粒細胞和淋巴細胞的比例失衡，進而引起NLR 明顯升高[16]。

Lu FY 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，1 年內急性加重≥2 次的慢阻肺患者的NLR 值明顯高于急性加重＜2 次的慢阻肺患者，且在Logistic 回歸模型分析顯示，NLR 值與預后不良發(fā)生率均呈正相關（P＜0.05），這可能與慢阻肺患者反復感染、免疫功能進一步下降，導致中性粒細胞與淋巴細胞之間明顯失衡有關。關于NLR診斷慢阻肺急性加重的截斷值方面，Sakurai K 等[18]對274 例慢阻肺患者進行了為期3 年的觀察，結果發(fā)現(xiàn)NLR=2.7 是預測慢阻肺中度或重度加重的最佳截斷值。而另一研究則顯示[19]，NLR 升高與慢阻肺急性加重期的診斷臨界值是3.34，其敏感度、特異度和曲線下面積的中位數(shù)分別為80%、86%和0.86。綜上說明，NLR 值升高與慢阻肺急性加重密切相關，是預測急性加重的有效指標，但關于診斷價值及截斷值方面，由于患者自身因素及外界因素的影響，無法統(tǒng)一衡量，仍需結合患者實際情況分析。

中性粒細胞和淋巴細胞的相互作用可導致持續(xù)性肺組織損傷，推進慢阻肺進展，影響慢阻肺的預后生存價值。Yao C 等[20]對303 例AECOPD 患者的回顧性研究中分析了NLR 和PLR 預測AECOPD 患者住院死亡率的關系，發(fā)現(xiàn)AECOPD 死亡組的NLR和PLR 水平高于AECOPD 存活組（P＜0.05）；NLR=6.24 時，NLR 預測住院死亡率的敏感度、特異度和AUC 值（分別為81.08%、69.17%和0.803）優(yōu)于PLR=182.68 時的靈敏度、特異度和AUC 值（分別為64.86%、58.27%和0.639），聯(lián)合NLR 和PLR 時的最佳AUC 值為0.8。Teng F 等[21]研究表明，NLR 預測28 d 死亡率準確性明顯高于白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)的準確性。Xiong W 等[22]研究認為，當NLR 截止值為3.3 時，慢阻肺急性加重后2 年內死亡概率增加接近4 倍。另有研究中認為[23]，NLR 聯(lián)合PLR 或嗜酸性粒細胞計數(shù)預測慢阻肺預后具有協(xié)同作用，可提高診斷的敏感性及特異性，說明NLR 在隨炎癥嚴重程度變化時，可體現(xiàn)炎癥細胞對肺組織的損傷程度，其預測價值優(yōu)于單一炎癥指標。而PLR雖然是兩種炎癥細胞的綜合反應，但由于血小板與感染程度呈負相關[24-27]，嚴重感染會出現(xiàn)血小板下降，從而降低PLR 的預測價值。總的來說，NLR 在預后尤其死亡率方面具有一定的優(yōu)勢，聯(lián)合其他炎癥指標綜合分析可提高預測慢阻肺死亡率的準確性。

2 PLR 在COPD 中的預測價值

PLR 是血小板與淋巴細胞的比值，亦可反映慢阻肺的炎癥程度，是慢阻肺病情變化的預測指標。在慢阻肺急性加重期，炎癥反應或感染程度較重，機體內會出現(xiàn)大量的炎性介質或細胞因子，激活血小板，出現(xiàn)血小板聚集、黏附導致其消耗和破壞，進而促進機體骨髓生成、釋放血小板，呈現(xiàn)血小板升高現(xiàn)象[28，29]。

有研究表明[30-32]，PLR 在慢阻肺中亦呈現(xiàn)與NLR 相似的上升趨勢。El-Gazzar AG 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺穩(wěn)定期患者的NLR 值和PLR 值（分別為2.24±0.56 和157.1±28.36）明顯高于對照組的NLR值和PLR 值（分別為1.31±0.23 和102.82±3.99，P＜0.0001），而急性加重期NLR 值和PLR 值又明顯高于穩(wěn)定期（P＜0.0001），且慢阻肺急性加重期PLR 中位數(shù)可能是穩(wěn)定組的3.5 倍。Liu X 等[34]關于PLR 與COPD 的研究中也證實，PLR 值與慢阻肺病情加重呈顯著正相關，是在調整參數(shù)后Logistic 回歸模型中仍相關的可靠相關指標，且PLR 聯(lián)合性別、COPD 年份和SGRQ 評分可增加預測慢阻肺加重的準確性（最佳AUC 值為0.806）。血小板亦參與慢阻肺發(fā)生、發(fā)展的過程，除去重癥感染對血小板的影響，慢阻肺炎癥反應過程中會刺激骨髓中的血小板生成，循環(huán)中血小板計數(shù)將增加。因此PLR 作為血小板和淋巴細胞的綜合指標，亦可類似于NLR 值隨病情加重而升高，是預測慢阻肺急性加重的有效指標。

PLR 也是慢阻肺預后的預測指標。Kumar P等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PLR 與90 d 死亡顯著相關，PLR≥235 預測90 d 死亡率的敏感度為63%，特異度為74%。El-Gazzar AG 等[33]研究中得出類似結論，PLR是預測COPD 死亡率的有效指標，但其敏感性不如NLR。另有研究表明[36，37]，PLR 值與住院死亡率無明顯關系，其涉及的機制可能是血小板數(shù)量與感染的嚴重程度呈負相關[24]，在慢阻肺急性加重期存在血小板的破壞與生成，當嚴重感染時其破壞大于生成，血小板不升反降，從而影響NLR 作用，因此PLR 的靈敏度低于NLR，甚至不相關。此外，PLR 在慢阻肺合并肺結核方面有一定預測價值。一項納入87 例COPD 并發(fā)肺結核患者和83 例COPD 不合并肺結核患者作為對照的回顧性研究中認為[38]，PLR＞216.82 時是區(qū)分COPD 合并肺結核的最佳臨界值（敏感性92.4%，特異性84.5%，陽性預測值91.6%，陰性預測值86.2%，AUC 值為0.87），且相關性高于NLR（AUC 值為0.74，P＜0.05）。

3 其他血常規(guī)參數(shù)在COPD 中的預測價值

此外，紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，PDW）和平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）作為血小板活化指標，也會隨著慢阻肺加重而改變，是慢阻肺急性加重的預測指標，其涉及的機制可能是炎癥反應明顯時，炎癥因子可通過抑制促紅細胞生成素誘導的紅細胞成熟過程，進而刺激造血，使得RDW 增大。另一方面，炎癥過程激活的血小板會從圓盤狀變化為矛狀,從而導致偽足的出現(xiàn),使其體積變大，導致MPV 增大[39]。值得注意的是，血小板與感染嚴重程度呈負相關，慢阻肺合并嚴重感染時可出現(xiàn)MPV 縮小，因此可結合血小板參數(shù)綜合分析。近年來，不少關于血小板參數(shù)比值與COPD 的研究，如PLT 與MPV 比值＜20 認為可能是AECOPD 患者住院死亡的危險因素。此外，單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、嗜酸性粒細胞與嗜堿性粒細胞比值（EBR）亦認為在急性加重和（或）預后方面具有診斷價值[23，28，40]。

4 總結

由于慢阻肺風險因素的持續(xù)暴露和人口老齡化，慢性阻塞性肺疾病的經濟與社會負擔逐漸加重。影響COPD 患者預后的關鍵是慢阻肺急性加重，是COPD 患者住院和死亡的最常見原因。尋找與COPD急性加重相關的潛在炎性標志物，對病情進行評估、提前干預乃至避免COPD 急性發(fā)作是目前COPD 的研究熱點。近年來，因血常規(guī)參數(shù)獲取成本低，可行性強，被廣泛應用于臨床疾病。目前，NLR、PLR 在肺部疾病包括COPD 方面的潛在價值不斷被探索發(fā)現(xiàn)，尤其NLR、PLR 在COPD 病情進展及預后方面的預測作用突出。但由于血小板與感染程度呈負相關，在嚴重感染的慢阻肺患者中預測效果欠佳，需結合臨床表現(xiàn)綜合分析。對于截斷值方面，由于研究背景不同、研究以回顧性、單中心研究為主、機體免疫應答反應多變、個體差異性大及藥物對血常規(guī)參數(shù)的影響，導致結果參差不齊，影響其在預測慢阻肺急性加重及預后方面的準確性。聯(lián)合多項炎癥指標可提高診斷的準確性；但聯(lián)合指標的選擇和聯(lián)合價值有待進一步研究。未來仍需要針對COPD 不同時期及不同狀態(tài)下的患者進行大規(guī)模的前瞻性、多中心性研究，以便更好的應用血常規(guī)中的炎癥指標實現(xiàn)在慢阻肺患者中的應用價值?？傊?，NLR、PLR 在慢阻肺患者病情加重、預后方面均具有臨床應用價值，但NLR 準確性優(yōu)于PLR，聯(lián)合多項炎癥指標可提高預測慢阻肺急性加重及預后的準確性。