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        腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)與調(diào)控炎癥中的作用*

        2022-11-22 10:44:02劉黎黎
        關(guān)鍵詞:小鼠功能研究

        李 禮 劉黎黎

        (北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科,北京 100034)

        神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)的基礎(chǔ),膠質(zhì)細(xì)胞在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到諸多重要作用,如星形膠質(zhì)細(xì)胞,對于調(diào)節(jié)神經(jīng)元微環(huán)境和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能至關(guān)重要。在腸神經(jīng)系統(tǒng),腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells,EGC)被認(rèn)為與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能相似,但功能上卻不盡相同,腸道具有多種不同細(xì)胞類型,尤其在最接近腸腔的黏膜層,近年研究表明,腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與腸黏膜層的多種非神經(jīng)元細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腸內(nèi)分泌和免疫細(xì)胞等)具有相互作用關(guān)系,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道局部功能作用,故而備受關(guān)注。研究表明,腸黏膜層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(mucosal enteric glial cells,mEGCs)不僅與正常腸道功能密切相關(guān),而且可能與各種腸道疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān),如炎癥性腸病、腸易激綜合征、帕金森病、先天性巨結(jié)腸等[1-2]。本文將總結(jié)mEGCs在維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)與調(diào)控炎癥中的作用。

        1 腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分型與功能

        在胚胎發(fā)生早期,神經(jīng)嵴細(xì)胞填充腸道并形成腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS),其中腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元比例約為6∶1。首先,腸道存在不同的組織學(xué)分層,可分為黏膜層、黏膜下層、肌層和漿膜層,多數(shù)腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分布在黏膜下層和肌層神經(jīng)元富集的神經(jīng)叢。在成年小鼠的胃腸道中,根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和不同解剖層分布,EGC可分為I~IV亞型。其中mEGCs具有長而細(xì)的分支結(jié)構(gòu),沿著神經(jīng)纖維走行,終止于黏膜上皮[3]。目前發(fā)現(xiàn)的mEGCs功能涉及維持腸道屏障、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)傳遞等。這些顯然與星形膠質(zhì)細(xì)胞等其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞功能不同。轉(zhuǎn)錄組研究表明,盡管EGC表達(dá)了許多與星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞相同的基因,但EGC的轉(zhuǎn)錄組足跡與其他膠質(zhì)細(xì)胞亞型并不相同。此外,根據(jù)單細(xì)胞測序結(jié)果分析,EGC具有復(fù)雜的異質(zhì)性,如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物(SOX10、S100β、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP))在不同的EGC亞型中有差異表達(dá)[4-5],故目前采用形態(tài)與解剖定位的EGC分型并不準(zhǔn)確,鑒于EGC在形態(tài)和分子水平上的復(fù)雜性,在研究領(lǐng)域?qū)ζ浞诸惾杂写_(dá)成共識(shí),本文主要討論mEGCs在黏膜層與鄰近細(xì)胞、腸道菌群的相互作用(圖1)。

        Fig.1 Intestinal mucosal enteric glial cells(mEGCs)interact with intestinal epithelial cells,immune cells,intestinal flora,etc圖1腸黏膜層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(mEGCs)與腸上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腸道菌群等相互作用

        2 mEGCs與腸上皮細(xì)胞

        mEGCs是腸黏膜水平上唯一的神經(jīng)元型細(xì)胞,被認(rèn)為是腸上皮屏障功能的有效調(diào)節(jié)劑,mEGCs將分支延伸至黏膜隱窩和絨毛頂端,包裹著參與控制黏膜吸收、分泌等功能的神經(jīng)元軸突。目前認(rèn)為,mEGCs主要功能之一是維持腸上皮屏障,研究表明mEGCs可影響上皮細(xì)胞成熟、凋亡及腸上皮細(xì)胞通透性,在炎癥性腸病和其他消化系統(tǒng)疾病中,腸屏障功能受損在疾病進(jìn)展中起重要作用[6-7]。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)有助于腸上皮細(xì)胞成熟,因此可能是EGC在這一過程中的主要介導(dǎo)因子。EGC與Caco2細(xì)胞共培養(yǎng)促進(jìn)腸上皮細(xì)胞成熟,當(dāng)GDNF從EGC上清液中耗盡或在EGC中被敲除或GDNF受體RET被阻斷時(shí),腸上皮細(xì)胞成熟延遲。此外,EGC上清液或重組GDNF可減輕TNF-α誘導(dǎo)的Caco2細(xì)胞和類器官腸上皮細(xì)胞屏障功能的喪失[8]。

        在右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中,敲除腸膠質(zhì)細(xì)胞可加重腸黏膜損傷,并顯著延遲黏膜愈合時(shí)間[9],mEGCs可通過分泌促表皮生長因子促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖及黏膜修復(fù)。Grubisic等[10]發(fā)現(xiàn)mEGCs可以通過腺苷2B受體(A2BR)調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞炎癥,敲除mEGCs的A2BR可減低小鼠DSS結(jié)腸炎后的屏障功能障礙。在患有炎癥性結(jié)腸炎的小鼠中,這種嘌呤能信號(hào)激活EGC以增加NO和ATP的釋放,從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡[11]。此外,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在體外釋放屏障增強(qiáng)因子,包括15-羥基二十碳四烯酸、S-亞硝基谷胱甘肽和GDNF[12],這些因子在炎癥性腸病(IBD)中的水平均有所降低,表明mEGCs功能改變可能導(dǎo)致腸道上皮屏障功能受損。但mEGCS在體內(nèi)對于維持腸屏障功能的貢獻(xiàn)存在一定爭議,有研究表明,在干擾mEGCs信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型及敲除mEGCs的無菌小鼠中,腸屏障功能不受影響[13]。小鼠可以耐受mEGCs的大量丟失,這使得難以推斷mEGCs對腸上皮屏障完整性和功能的貢獻(xiàn)。最近發(fā)表的單細(xì)胞測序研究表明,腸道隱窩處特定mEGCs亞群對于腸干細(xì)胞修復(fù)具有調(diào)節(jié)作用,GFAP+mEGCs可表達(dá)多種Wnt配體以促進(jìn)LGR5+的腸干細(xì)胞增殖,在腸道上皮穩(wěn)態(tài)和慢性腸道炎癥調(diào)節(jié)中,mEGC可能具有動(dòng)態(tài)異質(zhì)性,是上皮細(xì)胞再生和炎癥調(diào)控生態(tài)位的重要組成[14]。

        3 mEGCs與血管內(nèi)皮細(xì)胞

        Liu等[15]通過對mEGCs進(jìn)行S100β標(biāo)記,借助3D共聚焦顯微鏡成像,發(fā)現(xiàn)mEGCs不僅伴行神經(jīng)纖維,與周圍其他類型細(xì)胞存在密切接觸,如血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴內(nèi)皮細(xì)胞等[15],說明mEGCs在黏膜層可能直接與鄰近細(xì)胞發(fā)生相互作用。推測mEGCs可能參與向腸神經(jīng)細(xì)胞提供營養(yǎng)和/或在其延伸過程以包裹小血管排出代謝廢物,然而這兩種作用目前均未經(jīng)過證實(shí)。此外,尚不清楚mEGCs是否同星形膠質(zhì)細(xì)胞一樣在黏膜局部穩(wěn)態(tài)中起主要作用,諸如離子穩(wěn)態(tài)、pH調(diào)節(jié)、化學(xué)遞質(zhì)平衡、血管內(nèi)皮屏障、局部血流調(diào)節(jié)等。

        4 mEGCs與免疫細(xì)胞

        腸道是最大的免疫器官,EGC處于調(diào)控中心位置[16-17],可以橋接免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用。然而,關(guān)于EGC和免疫細(xì)胞之間的雙向相互作用及涉及的具體機(jī)制,還知之甚少。體外脂多糖刺激EGC可誘導(dǎo)與免疫反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)增加,在這些基因中的許多反映了對固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。研究顯示,在小鼠慢性結(jié)腸炎模型中,EGC可通過Cx43和M-CSF促進(jìn)肌層巨噬細(xì)胞促炎表型轉(zhuǎn)化[18]。同時(shí),EGC可調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng),并在體外對T細(xì)胞具有免疫抑制作用。mEGCs可表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物II類(MHC-II)[19],這些結(jié)果表明EGC在抗原呈遞、免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制中發(fā)揮作用。

        在克羅恩?。–D)的患者中發(fā)現(xiàn),Peyer氏結(jié)中mEGCs的數(shù)量增多可增加腸黏膜通透性,并且與周圍固有層和對照組相比,CD患者的Peyer氏結(jié)中EGC的數(shù)量更高,研究表明mEGCs數(shù)量增多對腸屏障功能存在有害影響[20],Peyer氏結(jié)為黏膜層淋巴組織,推測可能有免疫因素等其他機(jī)制參與,所以mEGCs調(diào)控黏膜屏障可能存在更復(fù)雜機(jī)制,其功能仍需進(jìn)一步研究。

        值得注意的是,在不同疾病的背景下,EGC可能發(fā)生顯著變化。尤其是腸道炎癥受累明顯的黏膜層,mEGCs可能具有不同的反應(yīng)性,例如在寄生蟲感染或潰瘍性結(jié)腸炎情況下,EGC顯示干擾素刺激基因的高表達(dá)。研究提出EGC中的IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)是腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的核心,并揭示了IFN-γ-EGC-CXCL10軸在感染性后的免疫應(yīng)答和組織修復(fù)中的關(guān)鍵作用[21]。通過研究EGC自身免疫功能及與募集來的免疫細(xì)胞相互作用機(jī)制,深入了解可能為疾病治療提供更廣闊的思路。

        5 mEGCs與腸道菌群

        Kabouridis等[22]研究表明,小鼠mEGCs在出生以后由肌間和黏膜下神經(jīng)叢的EGC遷移而來,這一過程主要受到腸道菌群的刺激,并且mEGCs穩(wěn)態(tài)取決于出生后微生物群的定植,而在應(yīng)用抗生素處理后,腸道m(xù)EGCs明顯減少,而人類胎兒的mEGC在宮內(nèi)孕12~18周時(shí)在黏膜固有層、隱窩周圍已經(jīng)存在并建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[23],在這一時(shí)期宮內(nèi)腸腔內(nèi)并不存在細(xì)菌,說明其發(fā)育和維持似乎獨(dú)立于管腔微生物群。通過單細(xì)胞測序結(jié)果分析表明,人和小鼠的mEGCs mRNA表達(dá)譜不完全一致,不同物種間mEGCs的功能可能存在差異[4-5,14]。同時(shí),mEGCs可表達(dá)微生物模式識(shí)別受體(如TLR2和TLR4)[24],因此腸腔內(nèi)微生物群可能直接或間接方式影響mEGCs功能。

        6 總 結(jié)

        mEGCs已經(jīng)逐漸成為腸道黏膜中具有中心調(diào)控作用的細(xì)胞類型,表1列舉了EGC研究的重要里程碑,最初僅認(rèn)為EGC具有支持腸道神經(jīng)元的單一作用,到不斷揭示這類膠質(zhì)細(xì)胞在黏膜穩(wěn)態(tài)和宿主防御方面的多種作用。配合單細(xì)胞測序技術(shù),進(jìn)一步支持了該細(xì)胞亞群功能多樣性的觀點(diǎn)。了解mEGCs在不同病生理過程中的特殊作用具有重要意義,是未來研究的主要方向。

        Table 1 Research milestone of EGC表1 EGC研究里程碑

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