甘桐嘉，石晶晶，邵劍波，朱文珍

隨著醫(yī)學(xué)圖像信息學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)在疾病的發(fā)生發(fā)展的診斷和預(yù)后評估中不可或缺，在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尤為重要。但是受限于醫(yī)生對病變的主觀定性分析經(jīng)驗，如病灶的形態(tài)、位置、均勻性、強化模式以及對周圍組織的浸潤等，因而需要全面深入發(fā)掘影像資料中未被利用的信息。深度學(xué)習(xí)能夠提取影像科醫(yī)生肉眼不可見的客觀信息，提高診斷準(zhǔn)確率和效率的同時評估預(yù)后，在小兒影像學(xué)中有著深遠(yuǎn)的影響，甚至成為未來影像學(xué)研究的發(fā)展趨勢。

深度學(xué)習(xí)的基本概念

深度學(xué)習(xí)是人工智能的重要分支，它通過高效的算法自動提取圖像信息，通過多層非線性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層將數(shù)據(jù)的低級別特征進(jìn)行組合并轉(zhuǎn)換成高級別、復(fù)雜的抽象特征，以完成復(fù)雜任務(wù)的學(xué)習(xí)[1]。相比于傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)、影像組學(xué)需要提取人為篩選的特征有獨特的優(yōu)勢，避免了選擇偏倚。深度學(xué)習(xí)過程主要分為三個階段：圖像預(yù)處理，特征篩選和特征建模，最終模型驗證和輸出[2]。最常用的模型評價指標(biāo)包括ROC曲線、準(zhǔn)確率、敏感度、特異度和Dice系數(shù)[3]。ROC曲線是檢查可視化深度學(xué)習(xí)分類問題性能的最重要的評價指標(biāo)之一，ROC曲線下面積(area under curve，AUC)越高，模型預(yù)測的能力越好。準(zhǔn)確率、敏感度和特異度是廣泛用于評估深度學(xué)習(xí)分類任務(wù)的性能指標(biāo)。Dice系數(shù)是評估自動分割任務(wù)的定量指標(biāo)。

綜合分析和監(jiān)測多種影像學(xué)資料在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中至關(guān)重要，但是小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)隨年齡發(fā)育階段不同異質(zhì)性較高，深度學(xué)習(xí)研究相較于成人受限。

深度學(xué)習(xí)在小兒腦組織分割中的應(yīng)用

嬰幼兒腦組織結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確分割(腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)、腦脊液)是提取腦成像生物標(biāo)志物的關(guān)鍵處理步驟。應(yīng)用深度學(xué)習(xí)算法有助于小兒腦組織精準(zhǔn)分割，IEEE上報道[4]在ISEG-2019年挑戰(zhàn)賽中探討了深度學(xué)習(xí)算法在嬰兒(年齡6個月)腦組織分割中應(yīng)用的準(zhǔn)確性，其MRI信息來自多中心數(shù)據(jù)，最終Dice系數(shù)為：白質(zhì)分割0.90～0.86，灰質(zhì)分割0.92～0.82；腦脊液0.92～0.83。其次，深度學(xué)習(xí)在關(guān)鍵腦血管準(zhǔn)確迅速分離也有臨床應(yīng)用價值。有研究對48例兒童MR圖像(非血管成像)進(jìn)行卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模，得到Dice系數(shù)為0.75，分割時間為8.3秒，對比人工1～2小時優(yōu)勢明顯[5]。另外，在98例早產(chǎn)兒MR圖像(T2WI)構(gòu)建3DResU-net模型對彌漫性白質(zhì)異常分割的Dice系數(shù)達(dá)到0.907。外部驗證Dice系數(shù)達(dá)到0.877[6]。因此，深度學(xué)習(xí)在小兒正常組織和病變組織分割中都有巨大潛力。

深度學(xué)習(xí)在小兒腦發(fā)育評估中的應(yīng)用

腦發(fā)育監(jiān)測和評估一直是小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)注的重點。有報道以659例胎腦常規(guī)T2WI圖像為基礎(chǔ)，建立基于注意力的深層殘差網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測胎腦年齡的總體平均誤差為0.767周，R2為0.920，并且對常見腦畸形(腦室擴大、小頭畸形)進(jìn)行鑒別診斷，ROC曲線AUC可達(dá)0.9[7]。Rafael等[8]收集130名足月新生兒常規(guī)MR圖像信息，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型(卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))，實現(xiàn)自動檢測新生兒小腦發(fā)育不良，準(zhǔn)確率達(dá)0.985。為新生兒腦發(fā)育自動化檢測和分類診斷提供新的見解。同時也有收集0～24月嬰兒T1WI和T2WI圖像建模分析，預(yù)測嬰兒年齡以及監(jiān)測髓鞘發(fā)育進(jìn)展，與專家預(yù)測效果相當(dāng)，平均誤差為8.2周(1.9個月)[9]。因此，基于MRI圖像的深度學(xué)習(xí)技術(shù)能客觀監(jiān)測小兒腦發(fā)育，并為小兒腦發(fā)育相關(guān)疾病研究奠定基礎(chǔ)。

早期腦影像預(yù)測預(yù)后對臨床決策評估有重要意義。通過極早產(chǎn)兒(平均胎齡為28周)以及早產(chǎn)兒糾正胎齡41周時掃描DTI圖像信息構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)連接體借助不同深度學(xué)習(xí)建模(轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)增強卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和BrainNetCNN)預(yù)測2歲時預(yù)后(認(rèn)知、語言、運動)[10-11]。He等[12]利用32周內(nèi)早產(chǎn)兒掃描fMRI信息測試深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測認(rèn)知，ROC曲線AUC為0.84。一般3～5歲才能做出認(rèn)知缺陷的準(zhǔn)確診斷。因此，深度學(xué)習(xí)有助于早產(chǎn)兒在糾正足月時進(jìn)行風(fēng)險分層，并在大腦發(fā)育最佳神經(jīng)可塑性時期(3歲內(nèi))早期干預(yù)，改善早產(chǎn)兒發(fā)育結(jié)局。

深度學(xué)習(xí)在小兒腦腫瘤中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)在小兒腦腫瘤中的應(yīng)用是研究熱點，包括腫瘤組織的自動分割、診斷分級等方面。根據(jù)29例平均年齡5.7歲兒童交叉視路膠質(zhì)瘤的MR圖像(T2WI和增強后T1WI)，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型(U-Net+ResNet)，進(jìn)行腫瘤組織自動分割，最終得到Dice系數(shù)為0.736[13]。對794名兒童(高級別膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和軟腦膜種植腫瘤)構(gòu)建U-net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在T1增強和T2FLAIR圖像上自動分割腫瘤，測量腫瘤體積大小，最終準(zhǔn)確率達(dá)0.912[14]。根據(jù)多中心的617名后顱窩腫瘤兒童(腦橋中線彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤)和正常對照兒童，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行分類鑒別診斷，ROC曲線AUC達(dá)0.99，與4位放射科醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確率相當(dāng)。模型腫瘤分類準(zhǔn)確率為0.92，F(xiàn)1評分為0.80[15]。另外，收集兒童造釉細(xì)胞型顱咽管瘤CT和MRI數(shù)據(jù)，進(jìn)行深度學(xué)習(xí)建模，對單獨CT、MRI以及CT和MRI組合數(shù)據(jù)集的測試準(zhǔn)確率分別為0.853、0.833和0.878[16]。所以，深度學(xué)習(xí)模型在小兒腦腫瘤中有應(yīng)用潛力，能提高分診效率，并且早期及時有效的非侵入性診斷方法代表臨床實質(zhì)性進(jìn)步。

在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病中的應(yīng)用

兒童腦積水是影響腦發(fā)育的一種疾病，并影響兒童預(yù)后。目前深度學(xué)習(xí)在兒童腦脊液的自動量化有深入發(fā)展。如Grimm等[17]選取43例平均年齡5歲兒童腦積水患者常規(guī)MR圖像，選用深度學(xué)習(xí)(卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))模型進(jìn)行分割，準(zhǔn)確率達(dá)到0.9，Dice系數(shù)為0.86。另外，有研究使用腦積水患者80例CT圖像進(jìn)行U-Net卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模，用以分割和評估腦脊液的體積。結(jié)果顯示接近專家評估水平，并且Dice系數(shù)為0.917[18]。因此，深度學(xué)習(xí)能夠客觀評估腦脊液同時改善放射科醫(yī)生內(nèi)部評估異質(zhì)性，具有潛在的應(yīng)用前景。

癲癇是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要疾病，目前深度學(xué)習(xí)技術(shù)主要應(yīng)用于癲癇病灶識別和預(yù)后評估。通過研究34例平均年齡為12歲的皮質(zhì)發(fā)育不良患者M(jìn)R圖像信息，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，從而自動化檢測和預(yù)測癲癇病灶部位，敏感度為0.74，同時保持1.0的特異度[19]。另外也利用46例3D T1和fMRI圖像建模(MLP多層感知器)學(xué)習(xí)，通過靜息態(tài)磁共振圖像構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)功能連接，從而判斷局灶性癲癇部位。最終達(dá)到0.89的準(zhǔn)確率。相比其他傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)不到0.71的準(zhǔn)確率有明顯的優(yōu)勢[20]。以及收集癲癇兒童DWI和fMRI圖像進(jìn)行卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模病灶定位，準(zhǔn)確率達(dá)0.73以上[21]。這對癲癇病灶的精確快速識別以及后續(xù)治療提供思路。Jeong等[22]收集37例(11.8±3.1歲)耐藥性局灶性癲癇兒童的擴散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography，DTT)圖像，構(gòu)建深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測語言功能預(yù)后，表明DTT可能有助于預(yù)測語言障礙的嚴(yán)重程度，并可能為更好地理解兒童癲癇相關(guān)語言障礙的生物學(xué)機制提供幫助。

深度學(xué)習(xí)在兒童精神類疾病應(yīng)用中具有巨大潛力。如深度學(xué)習(xí)早期診斷自閉癥，從而促進(jìn)臨床早期干預(yù)并減輕發(fā)育損傷。借助276名患者不同年齡階段(6個月、1歲、2歲)的MR圖像，建立深度學(xué)習(xí)模型自動分割海馬和杏仁核并測量體積，發(fā)現(xiàn)體積改變，準(zhǔn)確率可達(dá)0.923[23]。有研究通過335名精神分裂癥患者和380名自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)患者的常規(guī)MRI和rsMRI圖像信息，建立深度學(xué)習(xí)模型，鑒別這兩種精神疾病的準(zhǔn)確率達(dá)0.85以上[24]。深度學(xué)習(xí)還可以聯(lián)合結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI綜合診斷，通過收集自閉癥腦成像數(shù)據(jù)交換(autism brain imaging data exchange，ABIDE)中368例自閉癥兒童的圖像構(gòu)建多層感知器(multi-layer perceptron，MLP)分析最終達(dá)到0.8506的準(zhǔn)確率[25]。因此，在臨床準(zhǔn)確行為評估之前利用客觀的影像信息進(jìn)行評估對早期干預(yù)以及后期恢復(fù)有重要意義。

深度學(xué)習(xí)在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用挑戰(zhàn)

目前深度學(xué)習(xí)技術(shù)在小兒中研究相對成人較少，一方面大型訓(xùn)練數(shù)據(jù)集短缺阻礙了深度學(xué)習(xí)發(fā)揮其最大潛力?？捎玫母哔|(zhì)量標(biāo)簽數(shù)據(jù)集特別有限，因為小兒招募比在成人招募要困難得多[26]。建立全球公開數(shù)據(jù)庫是提高數(shù)據(jù)量的一種方式，如ABIDE數(shù)據(jù)集和新生兒發(fā)展人類連接組計劃(developing human connectome project，DHCP)數(shù)據(jù)集[27]?；蛘咴跀?shù)據(jù)預(yù)處理階段用數(shù)據(jù)增強的方式或者遷移學(xué)習(xí)的方案[28]。另一方面與成人相比，運動偽影的出現(xiàn)頻率更高，且胎兒、新生兒的大腦較小，掃描時間較短，對比噪聲比(contrast to noise ratio，CNR)較低，未來需要在MR圖像掃描過程中對圖像參數(shù)和運動偽影進(jìn)行改善，或深度學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于掃描過程[29]，以便進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。

目前深度學(xué)習(xí)暫未廣泛應(yīng)用于臨床主要原因如下：第一，研究階段參與深度學(xué)習(xí)的病例數(shù)量沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這是一個不可忽視的問題[30]。一方面引起選擇偏倚，另一方面應(yīng)用到臨床同質(zhì)性降低。第二，影像技術(shù)發(fā)展速度快，圖像參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一使圖像質(zhì)量參差不齊，引起外部驗證測試階段效能降低，導(dǎo)致難以實現(xiàn)多中心診斷一致性[31]。第三，深度學(xué)習(xí)模型存在過擬合情況，因此在臨床廣泛應(yīng)用之前需要進(jìn)行模型優(yōu)化。第四，深度學(xué)習(xí)模型特征可解釋性不強，使研究者們難以理解其基本生物學(xué)含義[32]，模型結(jié)果可視化和可解釋性是目前研究的重要領(lǐng)域。

綜上所述，深度學(xué)習(xí)在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的研究廣泛，在未來數(shù)據(jù)共享時代，可實現(xiàn)多中心診斷的同質(zhì)性，不僅能減輕影像科醫(yī)生的壓力，而且可提高診斷的準(zhǔn)確性及促進(jìn)精準(zhǔn)化臨床決策。