羅敏，劉紅，張國楠

610054成都，電子科技大學 醫(yī)學院(羅敏)； 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 婦科腫瘤中心(羅敏、劉紅、張國楠)

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居第2位，位于乳腺癌之后。目前宮頸癌主要的治療手段有手術、放療及化療等，這些治療方式顯著提高了患者的生存率，但仍有20%～40%的病人在初次治療后1～2年內(nèi)面臨復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險[1]。宮頸癌的轉(zhuǎn)移方式主要是局部浸潤擴散與淋巴途徑轉(zhuǎn)移，晚期也可通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，宮頸癌肺轉(zhuǎn)移為常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。肺轉(zhuǎn)移在所有宮頸癌的發(fā)生率為2%～9%之間[2]。從宮頸癌初始治療到發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的平均時間為2～46個月[3]。肺轉(zhuǎn)移的中位生存期為18個月，2年和5年生存率分別為37.7%和7.5%[4-5]。如何早期預測宮頸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的高危因素，并進行有效的隨訪監(jiān)測是改善宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預后的關鍵因素。本文將從宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷、預測肺轉(zhuǎn)移的高危因素、治療及預后方面進行綜述。

1 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷

肺轉(zhuǎn)移初發(fā)現(xiàn)時臨床癥狀可表現(xiàn)為咳嗽、氣緊、胸痛、咯血、發(fā)熱等，也有許多患者缺乏特異性癥狀，從病理學角度來看，早期癥狀不易發(fā)現(xiàn)的原因與肺轉(zhuǎn)移主要侵犯肺間質(zhì)，氣道刺激癥狀很少有關。血清腫瘤標志物如鱗狀細胞相關抗原和癌胚抗原升高可以監(jiān)測腫瘤復發(fā)，但不是肺轉(zhuǎn)移的特殊表現(xiàn)，常規(guī)的胸片和CT隨訪或PET-CT可以早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶。肺轉(zhuǎn)移是血行傳播的繼發(fā)性疾病，通常表現(xiàn)為單個或多發(fā)結(jié)節(jié)[2,6]。隨著腫瘤患者就醫(yī)意識的增強及醫(yī)院隨訪技術的不斷提高，能夠更早發(fā)現(xiàn)更小的轉(zhuǎn)移灶，肺轉(zhuǎn)移的檢出率得到有效提高。孤立肺結(jié)節(jié)的情況下需區(qū)分肺部轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)肺癌和良性腫瘤[7]。研究中發(fā)現(xiàn)CT敏感性高于胸片，特別是高分辨率薄層CT可以看到直徑最小為1 mm的肺結(jié)節(jié)，大大提高了早期肺轉(zhuǎn)移的診斷率，并能清楚地反映腫瘤的位置、大小、數(shù)目及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

2 預測宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的高危因素

肺是宮頸癌最常見的血行轉(zhuǎn)移的器官。任何影響宮頸癌遠處轉(zhuǎn)移及復發(fā)的因素也是肺轉(zhuǎn)移的高危因素。宮旁受累、陰道切緣受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認為是與宮頸癌復發(fā)率增加和生存率降低相關的高風險因素，間質(zhì)浸潤深度和淋巴脈管浸潤是中等危險因素[8]。有研究指出非鱗癌、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移風險增加有關[9-10]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的肺轉(zhuǎn)移率為6.4%，而陽性為11.3%，術后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者檢測到肺轉(zhuǎn)移的時間間隔較陽性患者長(4～102月vs9～56月)[4]。同時有研究指出高齡(大于65歲)、臨床分期晚和腫瘤分化差與發(fā)生肺轉(zhuǎn)移相關[9]。腫瘤直徑大于4cm是肺轉(zhuǎn)移的高危因素[10]。隨著宮頸癌臨床分期的增高，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也逐漸升高[11]。另有研究表明局部晚期宮頸癌在手術后更容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，因此應合理恰當選擇手術適應證，或可考慮手術前行新輔助化療以降低腫瘤細胞活力，減少術中轉(zhuǎn)移，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，從而減少術后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3]。

3 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療

3.1 肺轉(zhuǎn)移瘤的手術切除治療

肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術的決定應該基于轉(zhuǎn)移性病變的位置和數(shù)量，還有患者的一般狀況[2]。在手術切除肺轉(zhuǎn)移瘤時應遵循以下原則:1)患者可耐受手術治療;2)所有肺轉(zhuǎn)移瘤能被完全切除;3)切除后仍有足夠功能的殘留肺組織;4)宮頸腫瘤無復發(fā)或可控;5)無肺外轉(zhuǎn)移證據(jù);6)沒有更好的治療措施可以選擇[12-15]。不論單側(cè)肺轉(zhuǎn)移還是雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移性病變的手術方式都取決于病變的大小和數(shù)量。楔形切除術適用于<3 cm的病變，而肺葉切除術和淋巴結(jié)切除術適用于≥3 cm的病變[16]。有研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的位置和組織學類型、最大轉(zhuǎn)移灶的最大直徑、是否根治性切除、切緣是否受累和是否采取輔助治療措施與宮頸癌肺轉(zhuǎn)移術后生存明顯相關；多因素分析發(fā)現(xiàn)只有轉(zhuǎn)移灶的大小和手術切緣的受累與生存率獨立相關[12]。肺切除術可為部分宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的患者提供良好的生存優(yōu)勢[17]。肺轉(zhuǎn)移切除術有助于長期生存，是一種低風險的治療方法。孤立的肺轉(zhuǎn)移手術還可為具有化療抵抗性腫瘤的患者提供良好的預后。研究報告顯示，通過肺轉(zhuǎn)移切除手術再進行化療的肺轉(zhuǎn)移患者的5年生存率約為50%[18]。切除腫塊的數(shù)量不影響預后，而肺部腫塊的可切除性與良好的預后相關[16,19-20]。接受手術切除患者的總生存率明顯大于未經(jīng)手術切除的患者(53.8%vs25.9%)[2]。

3.2 肺轉(zhuǎn)移瘤的放射治療

研究表明立體定向體部放射治療(stereotactic body radiotherapy， SBRT)對年齡較大、全身狀況不佳、呼吸功能差、肺結(jié)節(jié)位于不利位置或拒絕行肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術的患者有效。有文獻報道針對宮頸癌肺轉(zhuǎn)移行SBRT 的選擇標準如下:1)肺結(jié)節(jié)的最大直徑不超過 5 cm;2)肺結(jié)節(jié)的數(shù)量不超過 3個;3)無肺外遠處轉(zhuǎn)移存在或如果存在則已被控制;4)未發(fā)現(xiàn)明顯肺間質(zhì)性疾病。有研究總共入組82例患者，其中包含8例婦科惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移的患者，相較于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術，SBRT 提供了更好的3年局部控制率，但SBRT 組的 3 年總生存率往往低于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術組，盡管沒有統(tǒng)計學差異[21]。有研究分析顯示經(jīng)SBRT治療的肺轉(zhuǎn)移患者，最大轉(zhuǎn)移灶直徑是生存的重要預后變量[22]。與肺轉(zhuǎn)移瘤切除術相比，SBRT具有良好的耐受性，在 SBRT治療過程中需要每隔3個月進行一次影像學隨訪，體格檢查和毒性評估。大劑量SBRT對治療1至3處肺轉(zhuǎn)移患者是安全且有效的[23]。

3.3 肺轉(zhuǎn)移的化學療法

宮頸癌治療中化療已被用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病，但對生存的影響有限。我們應從藥物有效性和毒性以及患者的生存質(zhì)量考慮有效的辦法。對于肺轉(zhuǎn)移來說，化療和手術治療是耐藥復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌有價值的治療方法，對于孤立肺轉(zhuǎn)移腫瘤，手術結(jié)合化療加上放療能夠提供更好的預后。對于無手術適應癥的原發(fā)性宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的IVB期患者化療可能是最佳選擇[5]?；加卸喟l(fā)性肺轉(zhuǎn)移或在肺和其他部位復發(fā)的患者預后較差且難以治療，由于外科手術不適用于此類患者，因此應先行化療[24]。順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療對于不適合進行外科轉(zhuǎn)移灶切除術的宮頸癌治療后的肺轉(zhuǎn)移患者是一種安全有效的化學療法。研究顯示5-氟尿嘧啶化療后有12%的宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者獲得完全緩解，3年總生存率和無進展生存率分別為17.6%和14.3%，宮頸癌的肺轉(zhuǎn)移仍然有機會獲得長期存活[25]。然而只有少數(shù)肺轉(zhuǎn)移灶局限于肺部且總體狀況良好的患者才能行肺轉(zhuǎn)移瘤手術治療，大多數(shù)宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者均接受化療和放療作為姑息治療，單藥化療后生存期較差[26]。順鉑/紫杉醇和卡鉑/紫杉醇已成為轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性宮頸癌使用最廣泛的全身療法。基于順鉑的姑息化療是復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌對手術和放療不耐受的唯一治療選擇[27]。但是對于可能不適合使用紫杉烷類藥物的患者，順鉑/拓撲替康仍然是合理的替代治療方案[28]。除靜脈化療外，早期文獻報道微量輸液泵持續(xù)皮下輸注博萊霉素也被證明治療安全有效[29]。研究顯示宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者接受了鉑類聯(lián)合化療治療，有效率達69.6%[2]。進行肺轉(zhuǎn)移切除術后接受了鉑類方案的輔助治療比未接受鉑類方案化療的5年生存率更高(52.4%vs37.6%)[30]。

3.4 肺轉(zhuǎn)移的靶向治療及免疫治療

目前靶向治療與免疫治療的快速發(fā)展，徹底改變了許多癌癥的治療方式。靶向藥物治療也有了突破性的進展，主要包括抗血管生成藥物，酪氨酸酶抑制劑及表皮生長因子受體阻斷劑等。貝伐珠單抗與化學療法相結(jié)合可改善復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的生存率,被列為復發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線療法[31-32]。但是接受貝伐珠單抗的患者比未接受靶向治療的患者發(fā)生的副作用要大得多。這些副作用包括胃腸道瘺、泌尿生殖道瘺、高血壓、中性粒細胞減少和血小板減少癥等[33]。人類免疫調(diào)節(jié)途徑中，程序性細胞死亡蛋白(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)被稱為腫瘤免疫檢查點，其在宮頸癌患者的腫瘤細胞上表達顯著增高[34]，PD-1在宮頸癌腫瘤浸潤T細胞中表達量也顯著增高[35]，表明PD-1和PD-L1抑制劑可能在宮頸癌的治療中具有潛力。根據(jù)多項臨床研究結(jié)果,免疫檢測點抑制劑單藥被用于PD-L1表達陽性或有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/DNA錯配修復[high microsatellite instability(MSI-H)/DNA mismatch repair(dMMR)]的復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療，其客觀緩解率(objective response rate,ORR)在12.2%～26.3%[36-38]。除此以外，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療宮頸癌的研究也在開展中?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼治療晚期宮頸癌患者：一項多中心、開放性、II期單臂臨床試驗結(jié)果顯示中位隨訪時間為11.3個月，意向治療分析人群ORR為55.6%(95%CI，40.0%～70.4%)，中位無進展生存期為8.8個月(95%CI，5.6個月～未達到)，緩解持續(xù)時間和總生存率(overall survival,OS)尚未達到，無論PD-L1陽性還是陰性的患者，ORR結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，該研究中總共入組52例患者，其中20例是有肺轉(zhuǎn)移的患者[39]。另有研究報道PD-1抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑的雙免療法也用于復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌。CheckMate-358 nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效與安全性分析顯示,nivolumab聯(lián)合ipilimumab的兩種不同方案治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌均有臨床獲益。不管腫瘤細胞PD-L1的表達如何，都可見應答。其應答時間持久：在中位隨訪>10個月時，先前沒有經(jīng)過系統(tǒng)性治療的患者在兩種方案中均未達到中位持續(xù)緩解時間，該研究中入組了23例患者，其中宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的患者有8例，其中1例宮頸癌IIb期肺轉(zhuǎn)移患者，疾病達到完全緩解，治療結(jié)束后7個月沒有任何疾病證據(jù)[40]。綜上所述，PD-1/PD-L1信號通路的免疫治療可能在宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療中發(fā)揮重要作用，人乳頭狀瘤病毒感染狀態(tài)、PD-L1的表達及腫瘤微環(huán)境均是評估宮頸癌免疫檢查點抑制劑治療宮頸癌臨床療效的生物學指標，但這些標志物是否具有單獨或聯(lián)合檢測的評估價值，以及如何進行檢測，尚需進一步的研究探討。此外，如何在單獨或聯(lián)合采用PD-1/PD-L1 抑制劑時，最大限度地降低不良反應發(fā)生率和提高臨床療效，尚需進一步的研究。

4 宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的預后因素

關于宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預后因素的研究是臨床研究的熱點，在研究結(jié)果上也存在明顯的差異。由于大多數(shù)患者通常沒有肺轉(zhuǎn)移的癥狀，因此未及時針對轉(zhuǎn)移灶進行治療。目前確定的有利預后因素:1)沒有轉(zhuǎn)移到其他任何器官的肺轉(zhuǎn)移(僅伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺轉(zhuǎn)移);2)同側(cè)肺轉(zhuǎn)移;3)肺轉(zhuǎn)移數(shù)目≤4[41]。研究表明組織病理學類型、年齡、孤立的肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移后生存率的預后因素[2,41-42]。轉(zhuǎn)移性病變不超過3個的患者比超過4個病變的患者總體存活率高(40.7%vs25%,P=0.035)[2]。有3或4個肺轉(zhuǎn)移瘤的患者比有1個或2個肺轉(zhuǎn)移瘤的患者5年生存率更低(42.2%vs0%,P=0.0003)[42]。肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術后患者預后不良的因素之一，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的多少可能與腫瘤的侵襲力有關[43]。有研究分析指出宮頸癌的分化程度、肺轉(zhuǎn)移瘤的直徑是影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預后的獨立因素[44-45]。研究表明肺轉(zhuǎn)移瘤切除術時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在對預后有不利影響，接受肺轉(zhuǎn)移瘤切除術的患者被發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，會增加癌癥復發(fā)率并降低生存率[46]。無病間期(disease free interval,DFI)被認為是多種實體瘤肺轉(zhuǎn)移的生存預測指標。有學者認為宮頸癌患者存在隨著DFI值增加而生存率提高的趨勢[17]。從最初診斷宮頸癌到肺轉(zhuǎn)移的間隔時間>12個月與患者預后良好相關，間隔時間更長的患者OS顯著延長，特別是間隔時間達到24個月后,OS突然增加[17,47]，而對于腫瘤標志物來說，有研究表明隨著鱗狀細胞抗原或癌胚抗原水平增加OS變短[2]。

5 總 結(jié)

綜上所述，宮頸癌患者在后續(xù)隨訪過程中，應著重關注肺部情況，除了常規(guī)檢查項目以外，應每年至少行一次肺部影像學檢查，有條件者可首選肺部CT檢查，特別是局部晚期、非鱗癌及伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，當伴有肺部癥狀或有血清腫瘤標記物升高時，應及時進行肺部檢查，對早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移并進行早期治療具有重要意義，有利于改善患者預后。宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的治療可選擇手術、化療、放療、靶向治療及免疫治療等?；颊吣[瘤病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等其他因素均會影響宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者預后。全面評估宮頸癌患者，篩選出預測宮頸癌肺轉(zhuǎn)移的高危因素，對這部分患者進行有效監(jiān)測隨訪以早期發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，并對宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者采取合理的治療方式是影響其預后的關鍵因素。隨著對宮頸癌肺轉(zhuǎn)移研究越來越深入，其與宮頸癌預后的關系將會更加明了，全面評估肺轉(zhuǎn)移高危因素，有助于及時識別預后不良的患者，且隨著宮頸癌治療方式的進步，宮頸癌患者的生存質(zhì)量將會提高，這對宮頸癌的治療具有重要的意義。

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