朱小霞

（復旦大學附屬華山醫(yī)院風濕免疫科，上海 200040）

高尿酸血癥和痛風為富營養(yǎng)化導致的疾病，既往多見于生活富裕人群。 但隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人們生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風已成為繼糖尿病、高血壓、高血脂后的第四高。 2018 至2019 年中國慢性病及危險因素監(jiān)測數(shù)據(jù)[1]表明，我國居民成人高尿酸血癥患病率達到14.0%，男性24.5%,女性3.6%，并且呈顯著年輕化趨勢，而痛風的患病率也隨之升高，目前尚缺乏全國性的流調(diào)數(shù)據(jù)。因此，高尿酸血癥和痛風已成為嚴重影響人群健康的常見病，但仍有諸多問題存在爭議。

何時啟動藥物降尿酸治療

2020 年美國風濕病學會 （American College of Rheumatology，ACR）痛風指南強烈推薦有以下任何一種情況的痛風患者開始啟動藥物降尿酸治療（urate lowering therapy,ULT）：皮下痛風石≥1 個，有證據(jù)表明存在痛風引起的任何影像學損害，或痛風頻繁發(fā)作（≥2 次/年）；對于首次出現(xiàn)痛風發(fā)作的患者，有條件反對起始ULT，主要考慮到部分患者首次發(fā)作至第2 次發(fā)作間歇時間長達數(shù)年，甚至少部分患者終身僅發(fā)作1 次， 沒有立即啟動ULT 的必要性。但是，對于存在并發(fā)癥或合并癥的痛風患者，如腎功能不全、尿路結石、心腦血管疾病，或血尿酸持續(xù)高水平（＞540 μmol/L），則需要啟動ULT。而無癥狀高尿酸血癥患者， 何時啟動ULT 仍有爭議。

日本2012 年版痛風指南提出無癥狀高尿酸血癥分層治療，血尿酸持續(xù)＞540 μmol/L，或＞480 μmol/L同時合并代謝綜合征、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）等，應啟動ULT。 中國臺灣省2013 年版痛風指南提出，血尿酸持續(xù)＞600 μmol/L，或血尿酸持續(xù)＞540 μmol/L 且有合并癥或并發(fā)癥， 應啟動ULT。 但是，因循證醫(yī)學證據(jù)的缺乏和限制，近年各地指南對于無癥狀高尿酸血癥藥物ULT 的推薦趨于保守。 2019 年版日本指南更新，僅在高尿酸血癥合并腎臟損害時有條件推薦ULT。 而2018 年版中國臺灣省指南也不建議在無癥狀高尿酸血癥患者中立即啟動ULT[2]。

一般認為血尿酸水平急起急落會誘發(fā)痛風急性發(fā)作或延長發(fā)作時間，因此大多醫(yī)師主張急性發(fā)作緩解后再考慮ULT。但不少痛風患者好轉(zhuǎn)后間歇期并不復診，僅在發(fā)作期就診，甚至自行購藥對癥處理，從而延誤治療。2020 年ACR 痛風指南推薦在痛風發(fā)作期即開始ULT， 但前提是充分抗炎治療。另外，小劑量起始降尿酸藥物以及降尿酸初期3～6 個月給予預防性抗炎治療可顯著減少痛風發(fā)作。

痛風ULT 藥物的選擇

臨床上常用的降尿酸藥物主要包括抑制尿酸合成和促進尿酸排泄兩類，其他藥物包括尿酸酶和新型選擇性尿酸重吸收抑制劑。目前中國市場一線降尿酸藥物包括抑制尿酸合成藥物別嘌醇、非布司他，促進尿酸排泄藥物苯溴馬隆，臨床上需根據(jù)患者的病因、合并癥以及肝、腎功能等情況選擇藥物。

2020 年美國ACR 痛風指南強烈推薦所有痛風患者采用別嘌醇為首選一線藥物進行治療。但中美國情差異很大，藥物的選擇也隨之有別。 美國非布司他價格昂貴， 別嘌醇藥物經(jīng)濟學性價比更高，且促尿酸排泄藥物丙磺舒不良反應較多，苯溴馬隆始終未在美國上市，可選擇的藥物更少。 別嘌醇超敏反應在歐美人群的發(fā)生率低，亞裔人群風險相對較高，使用前需檢查人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B*5801 等位基因。在中國，苯溴馬隆作為一線藥物臨床使用經(jīng)驗豐富且價格便宜，非布司他市場調(diào)價后經(jīng)濟實惠，也成為廣泛應用的一線藥物。

對于非布司他的心血管安全性，目前仍存在爭議。 CARES 研究是一項多中心、雙盲、非劣性研究，納入北美320 個研究中心6 190 例合并心血管疾病的痛風患者， 結果提示非布司他組心血管死亡、心源性猝死以及全因死亡率高于別嘌醇組[3]。 針對CARES 研究結果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布安全性警告，提出非布司他存在心血管不良事件風險，建議用于別嘌醇治療失敗或不耐受患者。 但其后，研究者收集美國醫(yī)療系統(tǒng)中接受非布司他或別嘌醇治療的老年痛風患者數(shù)據(jù)（非布司他組24 936 例，別嘌醇組74 808 例），分析心肌梗死、卒中、冠狀動脈血運重建、新發(fā)和復發(fā)性心力衰竭、全因死亡率等主要臨床事件，發(fā)現(xiàn)2 組無明顯差異[4]。 2019 年，中國臺灣學者分析了醫(yī)保系統(tǒng)中61 539 例使用別嘌醇或非布司他治療的患者數(shù)據(jù)，結果顯示非布司他組與別嘌醇組心血管事件和心血管死亡風險無統(tǒng)計學差異[5]。 2020 年11 月9 日，一項比較非布司他和別嘌醇長期心血管安全性的大型跨國試驗（FAST 研究）正式在Lancet發(fā)表，結果顯示，全因死亡或嚴重心血管不良事件的風險在非布司他組與別嘌醇組無差異[6]。2021 年ACR 年會中，美國Choi 教授對比了CARES 研究和FAST 研究， 提出CARES 研究隨訪丟失率45%，而FAST 研究僅為6%，更為可信，因此目前尚不能認為非布司他存在增加心血管不良事件風險。

痛風發(fā)作的預防治療

目前指南均強烈推薦在啟動ULT 的同時使用預防性抗炎治療，具體抗炎預防措施應根據(jù)患者的情況個體化選擇。 預防性抗炎治療維持3～6 個月，并密切隨訪評估，根據(jù)患者痛風性關節(jié)炎發(fā)作情況酌情調(diào)整療程。 該方法在臨床推廣應用后，顯著減少了降尿酸初期的痛風發(fā)作， 提高患者依從性，明顯改善治療效果。 常用藥物為秋水仙堿、非甾體抗炎藥 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、潑尼松/潑尼松龍，可以個體化選擇，NSAID 長期使用存在胃腸道和心血管不良事件風險，糖皮質(zhì)激素長期使用也會有一定的不良反應。

小劑量秋水仙堿預防痛風發(fā)作目前得到更廣泛認可。 蒙特利爾心臟病研究所的Tardif 等[7]牽頭一項多國參與的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（COLCOT 研究），共納入4 745 例30 d 內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的患者，使用秋水仙堿治療并隨訪2 年。 該研究在2019 年公布結果：與安慰劑相比，近期發(fā)生心肌梗死的成人患者服用秋水仙堿0.5 mg/d 后發(fā)生缺血性心血管事件的風險顯著降低。 另外，一項回顧性研究顯示，使用秋水仙堿的痛風患者冠狀動脈性心臟病 （coronary artery heart disease，CAD）發(fā)生率顯著下降[8]。因此，選擇小劑量秋水仙堿預防痛風發(fā)作相對更為安全， 尤其是對于合并心血管疾病或存在心血管事件風險的患者。 盡管如此，依然有部分患者服用小劑量秋水仙堿會出現(xiàn)惡心、腹瀉等不良反應，同時也需要關注血常規(guī)、肝功能、腎功能。

為數(shù)不少的患者對長期服用抗炎癥藥物預防治療心存顧忌，而臨床實踐中，采用預防性抗炎治療并非必需，尤其是發(fā)作不頻繁的患者。研究提示，降尿酸藥物小劑量起始可以顯著減少ULT 帶來的痛風發(fā)作風險，并不會延長痛風病程[9]。 因此，從低劑量（別嘌醇≤100 mg/d、非布司他≤20 mg/d、苯溴馬隆≤25 mg/d）起始ULT，其后每4 周酌情滴定劑量直至血尿酸達標，不僅可以預防痛風發(fā)作，也可顯著減少其他可能的藥物不良反應。

藥物ULT 維持時間

迄今為止對于降尿酸藥物的維持時間尚存在爭議，指南提出持續(xù)進行ULT。但對部分患者，尤其是年輕患者很難接受長期甚至終身服藥。痛風的治療目標是控制尿酸水平正?；蜻_標，而達標的方式多樣，可以是生活方式改變、運動、飲食管理、藥物治療等。如果患者生活習慣良好，并發(fā)癥少，可能在藥物控制血尿酸水平正常后，通過生活方式管理逐漸減少藥物劑量，甚至過渡到不服藥。 已有合并癥的患者，如腎功能不全、心血管疾病等，或遺傳、基因缺陷相關的血尿酸增高，仍需要長期甚至終身服藥以延緩高尿酸血癥帶來的臟器損傷。

堿化尿液治療

促尿酸排泄藥物苯溴馬隆在我國屬于一線降尿酸藥物之一， 既往處方時常聯(lián)合堿化尿液治療，其原因是高尿酸并且酸性尿更容易促進泌尿系統(tǒng)結石形成。 2012 年版ACR 痛風指南提出，對使用促尿酸排泄藥物的患者考慮堿化尿液治療。但2020 年ACR 痛風指南更新， 對正在接受促尿酸排泄治療的患者，可不用進行堿化尿液治療。 歸其主要原因可能是缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持堿化尿液治療可長期獲益。 另外，尿液pH 值監(jiān)測的不便利、不穩(wěn)定也是影響因素。而目前國內(nèi)堿化尿液的藥物以碳酸氫鈉為主，藥物本身的不良反應，如噯氣、胃脹、高血壓等也需要考慮。因此，在循證醫(yī)學證據(jù)不充分的情況下，增加尿量比堿化尿液是更好的策略。

但在臨床上，依然需要酌情考量，如果患者尿pH 值低于5.0 和（或）存在腎結石，尤其是在選擇促尿酸排泄藥物時， 可以考慮酌情堿化尿液治療。目前常選擇的堿化尿液藥物主要是碳酸氫鈉，臨床觀察其效果并不理想， 而枸櫞酸制劑可能更有優(yōu)勢，但價格相對較昂貴。 2021 年國內(nèi)有研究對比苯溴馬隆分別聯(lián)合2 種堿化尿液藥物（即枸櫞酸氫鉀鈉與碳酸氫鈉） 治療痛風， 結果顯示2 組尿液pH值變化無顯著差異，而枸櫞酸制劑組尿隱血及痛風發(fā)作次數(shù)較碳酸氫鈉組少[10]。

難治性痛風的治療

臨床實踐中難治性痛風并不少見，更多見于腎功能不全、腫瘤、遺傳或基因缺陷所致的繼發(fā)性痛風。 原發(fā)性痛風也存在藥物治療效果欠佳者，如接受最大耐受劑量一線降尿酸藥物治療后血尿酸仍不達標，或痛風急性發(fā)作給予一線抗炎癥藥物治療仍持續(xù)關節(jié)腫痛。

2020 年美國ACR 指南提出， 對首次以最大耐受量或推薦劑量接受黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor，XOI） 單藥治療的痛風患者，血尿酸仍不達標，和（或）痛風頻繁發(fā)作（＞2 次/年）或皮下痛風石持續(xù)未溶解， 可推薦更換另一種XOI，而非聯(lián)合促尿酸排泄藥物。 而對使用XOI、促尿酸排泄藥物治療和其他干預措施未能血尿酸達標者，且痛風持續(xù)發(fā)作（≥2 次/年）或皮下痛風石未溶解者，強烈推薦改為聚乙二醇尿酸酶治療。 但中國國情完全不同， 目前尚無尿酸酶相關藥物上市，而促尿酸排泄藥物苯溴馬隆使用經(jīng)驗豐富，安全性相對較好，對難治性痛風可考慮與XOI 聯(lián)合使用。

對于嚴重痛風發(fā)作患者[視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）疼痛評分≥7 分，多關節(jié)受累或不止1 個大關節(jié)受累]， 或一線抗炎藥物治療效果不佳者， 藥物聯(lián)合治療目前仍缺乏相關研究。2012 年ACR 痛風指南曾通過專家組討論，提出可以考慮一線抗炎癥藥物（秋水仙堿、NSAID、糖皮質(zhì)激素）中選擇2 種聯(lián)合治療。 聯(lián)合方案可以酌情選擇2 種藥物足劑量， 或者1 種藥物足劑量+1 種藥物預防劑量。 藥物的聯(lián)合方案推薦NSAID+秋水仙堿，糖皮質(zhì)激素+秋水仙堿，任何1 種藥物口服+糖皮質(zhì)激素關節(jié)腔注射； 不推薦糖皮質(zhì)激素+NSAID口服，以防消化道不良反應的發(fā)生。 另外，白介素（interleukin，IL）-1 抑制劑或其他抗炎癥相關生物制劑、局部冰敷等治療也可酌情選擇。

近年，在循證醫(yī)學研究進展的基礎上結合專家共識，痛風和高尿酸血癥相關指南不斷更新，對臨床診療的規(guī)范化推廣有重大意義。 但臨床實踐中，依然存在諸多爭議，并且美國或歐洲等相關指南對我國人群并不完全適用，需結合國情來看待。因此，在中國針對目前存在的相關問題開展多中心臨床研究，提出符合我國人群特征的痛風和高尿酸血癥相關指南尤為重要。