張麗雯，阮梅花，劉加蘭，賀彩紅,3，于建榮,3

領(lǐng)域動(dòng)態(tài)

糖尿病領(lǐng)域研發(fā)態(tài)勢分析

張麗雯1，阮梅花1，劉加蘭2，賀彩紅1,3，于建榮1,3

1.中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所，上海 200031 2.中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，昆明 650201 3.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

糖尿病(diabetes mellitus)是由胰島素分泌缺乏和/或胰島素抵抗引起的以高血糖為特征的一類代謝性疾病，已成為威脅全球人類健康的重大疾病之一。本文從論文、專利、藥物、產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面分析了糖尿病領(lǐng)域國內(nèi)外研發(fā)態(tài)勢，旨在為我國糖尿病領(lǐng)域研究及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供決策參考。結(jié)果表明，論文發(fā)表方面，糖尿病領(lǐng)域研究的論文數(shù)量穩(wěn)步增長，研究熱點(diǎn)主要包括并發(fā)癥及流行病學(xué)研究；技術(shù)開發(fā)方面，比利時(shí)楊森制藥、美國禮來制藥、德國勃林格殷格翰公司等大型制藥企業(yè)在糖尿病診斷、治療、管理等方面積極探索；藥物研發(fā)方面，截至2022年3月23日，已有207個(gè)藥物上市，還有大量藥物處于臨床前及臨床階段；產(chǎn)業(yè)發(fā)展方面，國內(nèi)外市場潛力巨大，糖尿病數(shù)字化管理快速發(fā)展。我國在糖尿病研究和技術(shù)開發(fā)方面擁有一定的實(shí)力，未來需要采取措施加強(qiáng)研究成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品開發(fā)，以滿足我國龐大的糖尿病診療與管理需求。

糖尿病；研究現(xiàn)狀；藥物研發(fā)；產(chǎn)業(yè)發(fā)展

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的定義，糖尿病(diabetes mellitus)指一組在沒有治療干預(yù)的情況下以高血糖為特征的代謝性疾病，由胰島素分泌缺乏和/或胰島素抵抗引起。據(jù)2022年2月發(fā)布的《糖尿病分型診斷中國專家共識(shí)》，將糖尿病分為1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、單基因糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)和未定型糖尿病6種類型[1]。

糖尿病已成為威脅人類健康的重大疾病之一。2021年12月，國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布“全球糖尿病地圖第10版”(IDF Diabetes Atlas 10th edition)，指出2021年全球20～79歲糖尿病患者有5.37億，約占該年齡段全球人口的10.5%；預(yù)計(jì)到2030年，這一數(shù)值將增長到6.43億，2045年達(dá)到7.83億。2021年，約1/3的糖尿病死亡發(fā)生在60歲以下人群；排除與COVID-19相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，約有670萬20～79歲人群死于糖尿病或并發(fā)癥，占該年齡組全球死亡人數(shù)的12.2%。我國也面臨著嚴(yán)峻的糖尿病防控形勢。2021年，我國20～79歲糖尿病患者總數(shù)、未被診斷糖尿病患者數(shù)量、因糖尿病導(dǎo)致的死亡人數(shù)均排名全球第一，20～79歲群體因糖尿病產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用排名全球第二。據(jù)估計(jì)，2045年我國20～79歲成年人患糖尿病人數(shù)將上升到1.744億人，仍將排名全球第一。

隨著糖尿病患者人數(shù)的逐年增加，為國家、醫(yī)療系統(tǒng)、患者及其家庭帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)“全球糖尿病地圖第10版”，全球醫(yī)療支出中，20～79歲糖尿病患者相關(guān)費(fèi)用從2007年的2320億美元增加到2021年的9660億美元，預(yù)計(jì)到2030年，將達(dá)到1萬億美元[2]。因此,糖尿病及其并發(fā)癥的防治已迫在眉睫。本文基于雜志為紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年推出的“糖尿病”專題，梳理了糖尿病領(lǐng)域研發(fā)歷程，并從研究論文、專利、藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展整個(gè)創(chuàng)新鏈角度闡述糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)態(tài)勢，分析了我國的研發(fā)實(shí)力，并提出建議，促進(jìn)我國糖尿病領(lǐng)域的發(fā)展，以滿足巨大醫(yī)療需求，助力“健康中國2030”目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。

1 糖尿病研究歷程

根據(jù)雜志為紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年推出的“糖尿病”專題，梳理了及其系列期刊發(fā)表的糖尿病相關(guān)論文，通過分析100年來的糖尿病研究發(fā)展歷程中的里程碑事件，發(fā)現(xiàn)糖尿病機(jī)制研究以及糖尿病干預(yù)一直是全球研究的重點(diǎn)[3]。下面重點(diǎn)對(duì)T1DM和T2DM的機(jī)制、干預(yù)、管理等進(jìn)行論述①以下內(nèi)容主要整理自Nature雜志推出的“糖尿病”專題文章。。

1.1 糖尿病發(fā)病機(jī)制被深入探索

在T1DM發(fā)病機(jī)制方面，1974年，研究人員就認(rèn)識(shí)到T1DM受到遺傳因素的強(qiáng)烈影響，存在多基因遺傳模式。后續(xù)多項(xiàng)研究進(jìn)一步證明了遺傳變異的重要性，并確定了相關(guān)重要等位基因的確切位置；2019年，研究人員開發(fā)了更新版的T1DM遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。20世紀(jì)八九十年代，研究人員探索了白介素-1 (interleukin-1, IL-1)、干擾素-γ (interferon-γ, IFNγ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等多種與T1DM直接相關(guān)的細(xì)胞因子的作用機(jī)制。同時(shí)，青少年糖尿病環(huán)境決定因素(the environmental determi-nants of diabetes in the young, TEDDY)項(xiàng)目對(duì)與T1DM相關(guān)的腸道微生物組進(jìn)行了廣泛表征，確定了具有保護(hù)作用的、與短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)發(fā)酵和生物合成相關(guān)的基因，并研究了腸道微生物群的早期定植以及母乳喂養(yǎng)、分娩方式和其他因素的影響。2019年，發(fā)現(xiàn)較高水平的鏈球菌屬、乳球菌屬和較低水平的阿克曼菌屬可以改變T1DM風(fēng)險(xiǎn)嬰兒體內(nèi)的微生物組，參與T1DM的發(fā)展，T1DM受病毒感染的影響成為T1DM病因?qū)W的研究前沿。

在T2DM發(fā)病機(jī)制方面，研究人員探索了腸促胰島素效應(yīng)及遺傳因素的影響。1987年發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽1 (glucagon-like peptides 1, GLP1)是胰島素分泌的調(diào)節(jié)劑。除了增加葡萄糖刺激的胰島素分泌外，GLP1還具有抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝入，以及刺激β細(xì)胞增殖等多種功能。1988年，研究人員發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 (glucose transporters 4, GLUT4)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)受胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控，之后多項(xiàng)研究揭示GLUT4在T2DM中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，基因組測序技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了T2DM相關(guān)致病基因的發(fā)現(xiàn)。2000年，研究人員通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)評(píng)估了16種與T2DM相關(guān)的基因；2007年3項(xiàng)GWAS研究確定了和或其附近的T2DM易感基因座。此外，研究人員探索了T2DM中的胰島炎癥機(jī)制、免疫介導(dǎo)的胰島炎癥過程等。

其他糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究方面，目前已在多個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)青年發(fā)病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)的相關(guān)突變，包括和。GDM被認(rèn)為是遺傳基因、炎癥因子與脂肪細(xì)胞因子、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等多種因素共同作用的結(jié)果[4]。在相關(guān)研究中，動(dòng)物模型發(fā)揮了重要作用。目前糖尿病動(dòng)物模型主要有胰腺部分切除動(dòng)物模型、自發(fā)性遺傳動(dòng)物模型、藥物/食物誘導(dǎo)型動(dòng)物模型和基因編輯動(dòng)物模型等[5]，未來需要開發(fā)能用于指導(dǎo)轉(zhuǎn)化和更準(zhǔn)確地預(yù)測糖尿病治療結(jié)果的模型。

1.2 糖尿病干預(yù)措施不斷改進(jìn)

百年來，糖尿病治療與干預(yù)不斷取得進(jìn)步。從1922年開始用動(dòng)物來源胰島素治療，1965年中國科學(xué)家在世界上首次人工合成結(jié)晶牛胰島素，到20世紀(jì)70年代末利用DNA重組與合成技術(shù)合成升級(jí)版的胰島素(人工合成人胰島素)，目前胰島素已經(jīng)成為糖尿病尤其是T1DM治療的常規(guī)藥物。成功合成人胰島素是糖尿病治療向前邁出的重要一步，為美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Admini-stration, FDA)批準(zhǔn)更多治療性重組蛋白(已批準(zhǔn)100多種)奠定了基礎(chǔ)。

T1DM治療與干預(yù)主要包括單克隆抗體、干細(xì)胞療法和免疫療法三類。20世紀(jì)90年代，CD3特異性單克隆抗體研發(fā)獲得進(jìn)展，2002年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)首次證明免疫調(diào)節(jié)CD3特異性抗體能減緩T1DM患者β細(xì)胞功能的喪失。未來CD3特異性單克隆抗體試驗(yàn)，包括與其他免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)，在保護(hù)β細(xì)胞功能和恢復(fù)T1DM的免疫耐受方面具有巨大潛力。糖尿病干細(xì)胞療法始于1998年，到21世紀(jì)初該領(lǐng)域受益于模式生物胚胎研究，取得一些突破，2010年以后加速發(fā)展。但是，目前仍然沒有針對(duì)T1DM的β細(xì)胞替代療法。該領(lǐng)域需要進(jìn)一步優(yōu)化成熟β細(xì)胞生產(chǎn)的效率，需要解決保護(hù)移植的干細(xì)胞衍生β細(xì)胞免受免疫排斥并確保其純度等重要問題。免疫細(xì)胞療法方面，Marek-Trzonkowska等[6,7]于2012年和2014年發(fā)表了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)在T1DM治療中的臨床試驗(yàn)結(jié)果，證明了Treg治療的安全性及耐受性。此外，研究人員使用基因工程開發(fā)胰島特異性Treg細(xì)胞，使用嵌合抗原受體或轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞受體開發(fā)糖尿病免疫療法。

針對(duì)T2DM致病機(jī)制，研究人員探索了手術(shù)、藥物、飲食和運(yùn)動(dòng)等多種干預(yù)措施。1995年研究人員發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)可以延緩T2DM的作用機(jī)制。2006年，發(fā)現(xiàn)接受胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)有助于改善血糖控制，這一發(fā)現(xiàn)在2010年和2013年的研究中被進(jìn)一步證實(shí)；2014年，發(fā)現(xiàn)垂直袖狀胃切除術(shù)通過增加循環(huán)膽汁酸水平和改變腸道微生物群落對(duì)血糖控制產(chǎn)生積極影響。藥物開發(fā)方面，研究人員開發(fā)出針對(duì)腸促胰島素的藥物，2017年隨著GLP1類似物Semaglutide的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，這類藥物受到關(guān)注[8]。GLP1受體激動(dòng)劑(GLP1 receptor agonists, GLP1RA)是一類多肽藥物，耐受性良好，盡管會(huì)加劇低血糖，但與其他降糖藥(如短效胰島素)相比，不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低；GLP1RA還可以降低T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的其他疾病也有治療益處。同時(shí)，新一代降糖療法如empagliflozin(一種鈉–葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，SGLT2i)，除了能控制血糖水平，還能顯著減少心力衰竭和慢性腎病等并發(fā)癥的發(fā)生。目前T2DM的常見藥物有胰島素、二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、GLP-受體激動(dòng)劑等[9]。此外，飲食和運(yùn)動(dòng)等行為干預(yù)也可以降低T2DM發(fā)病率。

近年來，大數(shù)據(jù)和人工智能等新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，為糖尿病治療帶來變革。例如2014年，El-Khatib等[10]報(bào)告了在門診中使用閉環(huán)雙激素輸送系統(tǒng)。與傳統(tǒng)胰島素泵治療相比，使用閉環(huán)雙激素輸送系統(tǒng)能使平均血漿葡萄糖水平持續(xù)降低。目前，已有少數(shù)混合閉環(huán)系統(tǒng)獲準(zhǔn)在歐洲和美國上市，另有大型試驗(yàn)正在進(jìn)行中，未來將有更多的閉環(huán)系統(tǒng)被批準(zhǔn)上市。此外，人工智能為糖尿病患者制定個(gè)性化飲食等糖尿病管理方面也取得突破。例如上海市第六人民醫(yī)院與上海交通大學(xué)聯(lián)合研發(fā)了一款健康飲食分析軟件Dimax，不僅能夠自動(dòng)識(shí)別食物種類及其營養(yǎng)成分,也能夠幫助糖尿病患者建立良好的飲食習(xí)慣，加強(qiáng)患者的自我管理[11]。

1.3 有效管理糖尿病及其并發(fā)癥是改善患者生活質(zhì)量的根本

由于長期以來沒有有效的治愈療法，研究人員轉(zhuǎn)變研究思路，將糖尿病作為重要慢性病來加強(qiáng)管理，重點(diǎn)在血糖管理和糖尿病并發(fā)癥的管理。20世紀(jì)中葉，糖尿病與神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和腎病等退行性疾病之間的聯(lián)系已經(jīng)得到證實(shí)。但直到比利時(shí)Jean Pirrat醫(yī)生1978年發(fā)表其開創(chuàng)性的縱向研究結(jié)果后，糖尿病并發(fā)癥與血糖控制之間的確切關(guān)系才被充分認(rèn)識(shí)。到1983年，糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)招募患者以研究強(qiáng)化治療②指用外部泵或每天注射3次或更多次胰島素，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)血糖控制接近于盡可能安全的非糖尿病范圍。是否可以改善1型糖尿病患者的預(yù)后，研究結(jié)果于1993年發(fā)表，標(biāo)志著糖尿病管理的新時(shí)代到來。20世紀(jì)80年代開始的我國大慶啟動(dòng)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過行為干預(yù)③健康飲食和/或運(yùn)動(dòng)。降低T2DM發(fā)病率。經(jīng)過長期的縱向隊(duì)列研究表明，通過健康飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等物理手段，可以改善糖尿病患者生活質(zhì)量。在糖尿病并發(fā)癥的藥物研發(fā)方面，主要包括醛糖還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、他汀類降脂藥、抗氧劑、抗血小板藥、鈣拮抗劑等[12]。

糖尿病百年研究里程碑事件見圖1。

2 從文獻(xiàn)看糖尿病研究現(xiàn)狀

利用Web of Science數(shù)據(jù)庫對(duì)糖尿病研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析。2017～2021年，Web of Science數(shù)據(jù)庫共收錄了糖尿病研究論文180,080篇，進(jìn)一步從年度趨勢、國家/地區(qū)分布、主要機(jī)構(gòu)以及研究熱點(diǎn)等方面對(duì)這些論文進(jìn)行分析④檢索式：ts=(diabete$ or diabetic or prediabete$ or prediabetic) and py=(2017-2021)，文獻(xiàn)類型：Article+Review；檢索日期：2022-03-24，數(shù)據(jù)庫更新日期：2022-03-23。。

2.1 近年來糖尿病論文量穩(wěn)步增長

近年來，糖尿病領(lǐng)域論文量持續(xù)穩(wěn)定增長，從2017年的30,574篇增長到2021年的43,547篇，增長了42.43% (圖2)。

2.2 美國發(fā)表論文量遙遙領(lǐng)先

美國發(fā)表論文量最多，其ESI (Essential Science Indicators, 基本科學(xué)指標(biāo))高水平論文量⑤ESI高水平論文量是指ESI高被引論文與ESI熱點(diǎn)論文之和。也遠(yuǎn)高于其他國家，ESI高水平論文量占比為2.83%；中國論文量排名第二，ESI高水平論文量在論文量排名前10位國家中排名第三，ESI高水平論文量占比較低，在論文量排名前10位國家中排名第10位(表1)。

2.3 國內(nèi)機(jī)構(gòu)研究實(shí)力與國際相比存在一定差距

美國哈佛大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)、丹麥哥本哈根大學(xué)等機(jī)構(gòu)在糖尿病研究中表現(xiàn)突出，全球論文量排名前10位的機(jī)構(gòu)中，歐洲的機(jī)構(gòu)有5所，占50%；美洲的機(jī)構(gòu)4所，澳洲的機(jī)構(gòu)1所，表明歐洲機(jī)構(gòu)在糖尿病研究領(lǐng)域有較強(qiáng)實(shí)力。

圖1 過去100年糖尿病研究里程碑事件⑥整理自Nature雜志為紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年推出的“糖尿病”專題。

圖2 2017～2021年糖尿病領(lǐng)域論文量

比較論文量排名前10位的國際國內(nèi)機(jī)構(gòu)，國際機(jī)構(gòu)的論文量、ESI高水平論文量及其占比都高于中國機(jī)構(gòu)。ESI高水平論文量及其占比可以從一定程度上反映研究質(zhì)量。ESI高水平論文量國際機(jī)構(gòu)大部分超過100篇，我國機(jī)構(gòu)大部分在20～40篇之間；ESI高水平論文量占比指標(biāo)，國際機(jī)構(gòu)主要在4%～6%之間，而我國多數(shù)在1%～3%之間，有一定的差距(表2)。

表1 2017～2021年糖尿病領(lǐng)域論文量排名前10位國家及ESI高水平論文量情況

2.4 糖尿病并發(fā)癥及流行病學(xué)是近年來研究熱點(diǎn)

利用VOSviewer軟件對(duì)糖尿病領(lǐng)域2020～2021年67,877篇論文⑦文獻(xiàn)類型限定到Article。進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類，以顯示糖尿病領(lǐng)域目前的研究熱點(diǎn)(圖3)。

表2 論文量排名前10位國際機(jī)構(gòu)與中國機(jī)構(gòu)

(1)糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制研究(紅色聚類)

糖尿病并發(fā)癥主要可能原因包括氧化應(yīng)激、炎癥、各種功能紊亂或障礙等。例如氧化應(yīng)激導(dǎo)致葡萄糖自身氧化造成線粒體超負(fù)荷，活性氧(ROS)增多，細(xì)胞內(nèi)抗氧化的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)量不足，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、降解減少，導(dǎo)致小球纖維化，最終誘發(fā)糖尿病腎病[13]；炎癥方面，過多的自由基使得體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子和化學(xué)引誘物增多，同時(shí)釋放的氧自由基對(duì)β細(xì)胞造成一定的損害，從而抑制了胰島素的釋放，并且炎癥過程也會(huì)抑制機(jī)體對(duì)胰島素的吸收，T2DM通過上調(diào)炎癥細(xì)胞的水平，包括IL-6、IL-1b、COX-2，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致焦慮、抑郁等癥狀。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能的紊亂與心血管疾病發(fā)病相互影響，互為相關(guān)因素[14]。

(2)糖尿病與新冠病毒關(guān)系研究(綠色聚類)

主要分為兩類：第一類：糖尿病患者感染新冠病毒死亡率顯著提高。在新冠患者中，糖尿病患者死亡率達(dá)7%，排名第二，僅次于心臟病患者，其機(jī)制是SARS-CoV-2病毒在與B類1型清道夫受體(scavenger receptor, class B type 1，SR-B1)結(jié)合時(shí)，可以粘附在膽固醇分子上，促進(jìn)病原體在體內(nèi)定植、感染細(xì)胞[15]；第二類：新冠患者患糖尿病概率顯著提高。感染新冠病毒后，人體內(nèi)β細(xì)胞中的胰島素分泌量減少，出現(xiàn)胰島素不耐受、血糖水平升高等情況，而且，新冠病毒可能導(dǎo)致促炎癥信號(hào)物質(zhì)(細(xì)胞因子)的強(qiáng)烈釋放，損害胰島素的有效性，從而導(dǎo)致新冠患者患糖尿病概率顯著提升[16]。

(3)糖尿病流行調(diào)研與管理(藍(lán)色聚類)

包括主要發(fā)生成兒童和青少年的1型糖尿病[17]，主要發(fā)生在成年人的2型糖尿病和單基因型糖尿病的流行病學(xué)研究，并通過加強(qiáng)老年糖尿病患者教育以提高糖尿病并發(fā)癥管理效果[18]。

(4)妊娠期糖尿病研究(黃色聚類)

妊娠期糖尿病主要是由于妊娠期母體發(fā)生了一系列生理變化導(dǎo)致的。妊娠期糖尿病對(duì)于孕婦、胎兒和新生兒都有極大影響。如：對(duì)孕婦，會(huì)使胚胎發(fā)育異常甚至死亡、羊水過多發(fā)生率提高、易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒；對(duì)胎兒，使巨大胎兒發(fā)生率提高、胎兒生長受限、易早產(chǎn)流產(chǎn)；對(duì)新生兒，會(huì)使新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率增高等[19]。

(5)糖尿病治療藥物研究(紫色聚類)

包括各類藥物的研究，如：鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2)抑制劑，其可以抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖[20]。

(6)糖尿病視網(wǎng)膜病變機(jī)制及治療研究(淡藍(lán)色聚類)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。DR以是否有從視網(wǎng)膜發(fā)出的異常新生血管作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，可分為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。近年來，人工智能技術(shù)應(yīng)用分析眼科疾病的影像，使AI可對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)行自動(dòng)分析和輔助診斷[21]，促進(jìn)了該領(lǐng)域的迅速發(fā)展。

圖3 2020～2021年糖尿病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)

3 從專利看糖尿病技術(shù)研發(fā)進(jìn)展

利用incoPat數(shù)據(jù)庫對(duì)2017～2021年糖尿病領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)據(jù)進(jìn)行檢索、分析，截至2022年3月27日，共檢索到相關(guān)專利25,792件(合并申請(qǐng)?zhí)?。進(jìn)一步從申請(qǐng)/公開趨勢、專利申請(qǐng)來源國家/地區(qū)、重要國際國內(nèi)機(jī)構(gòu)、專利技術(shù)重點(diǎn)等進(jìn)行分析。

3.1 全球?qū)＠暾?qǐng)量稍有下降，公開量持續(xù)增長

2017～2021年，全球糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量稍有下降，專利公開量呈不斷增長趨勢。由2017年的1644件上升到2021年的7344件，表明該領(lǐng)域有越來越多的專利通過評(píng)審后公開(圖4)。

3.2 中國專利申請(qǐng)量居全球首位，占全球比例逐年提升

從專利申請(qǐng)來源國看，2017～2021年糖尿病領(lǐng)域相關(guān)專利申請(qǐng)量排名前10的國家分別為：中國、美國、韓國、日本、印度、英國、瑞士、德國、比利時(shí)、丹麥，主要分布在亞洲及歐美地區(qū)。其中，僅中國(10,833件)專利申請(qǐng)量超過1萬件，占該領(lǐng)域全球?qū)＠暾?qǐng)總量的42.00% (圖5)。

2017～2021年，中國專利申請(qǐng)量略有下降，占全球的比例呈不斷上升趨勢。2017～2019年比例維持在40%左右，尤其是2021年達(dá)60.20%(由于專利申請(qǐng)公開滯后等原因，數(shù)據(jù)供參考)，一定程度呈現(xiàn)出我國在糖尿病研究領(lǐng)域的創(chuàng)新活力(圖6)。

圖4 2017～2021年糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)與公開量趨勢

專利公開和專利申請(qǐng)相比有一定滯后，近兩年數(shù)據(jù)僅供參考。一般發(fā)明專利在申請(qǐng)后3～18個(gè)月公開，實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專利在申請(qǐng)后1～15個(gè)月公開。

圖5 2017～2021年糖尿病領(lǐng)域?qū)＠壳?0的專利申請(qǐng)來源國

圖6 2017～2021年中國糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)全球占比情況

3.3 制藥企業(yè)是全球糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)主體

對(duì)糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)國外制藥企業(yè)是糖尿病專利申請(qǐng)主體。全球Top10申請(qǐng)機(jī)構(gòu)分別為：比利時(shí)楊森制藥(292件)、美國禮來制藥(172件)、德國勃林格殷格翰公司(104件)、丹麥諾和諾德公司(91件)、中國藥科大學(xué)(86件)、美國默沙東(85件)、美國德克斯康公司(82件)、瑞士羅氏公司(78件)、美國安進(jìn)公司(76件)、美國MD Healthcare公司(70件)。除中國藥科大學(xué)，其他9家均為企業(yè)。

對(duì)于我國糖尿病領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)主體為高校及科研院所。我國Top10申請(qǐng)機(jī)構(gòu)分別為：中國藥科大學(xué)(86件)、江南大學(xué)(59件)、浙江大學(xué)(53件)、中山大學(xué)(36件)、吉林大學(xué)(35件)、中國科學(xué)院上海藥物研究所(30件)、四川大學(xué)(28件)、復(fù)旦大學(xué)(28件)、天津科技大學(xué)(28件)、上海齊魯銳格醫(yī)藥研發(fā)有限公司(27件)。除上海齊魯銳格醫(yī)藥研發(fā)有限公司，其他9個(gè)均為高?；蚩蒲性核?。

3.4 藥物活性成分研發(fā)是糖尿病專利技術(shù)重點(diǎn)

利用incoPat數(shù)據(jù)庫對(duì)全球?qū)＠M(jìn)行聚類分析，可以發(fā)現(xiàn)全球糖尿病技術(shù)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)分布在糖尿病診斷、治療、管理的各個(gè)方面(圖7)。

(1)肽類化合物及衍生物、胰島素及類似物、酶抑制劑等糖尿病預(yù)防、治療藥物開發(fā)。例如，一種短鏈勝肽組合物可以增加血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)傷口修復(fù)愈合(尤其是糖尿病患者難愈的傷口) (TW109124127)；一種由SEQ ID NO：1的氨基酸序列組成的新型肽，可有效治療或預(yù)防1型糖尿病(CN202080018425.9)；蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B抑制劑)在糖尿病治療中有良好效果(JP2021009651)；研究人員制備的一種新的二取代吡唑化合物可作為己酮糖激酶抑制劑，在2型糖尿病、糖尿病腎病等代謝性疾病治療中發(fā)揮重要作用(WOUS20037894)。

(2)糖苷類、雙胍類、脂肪酸類、黃酮類降糖藥物及組合制劑開發(fā)，包括對(duì)蒲黃、野生核桃、紅樹等可降低血糖水平的植物提取物的研究。研究人員利用新方法得到的C-糖苷類衍生物具有良好的穩(wěn)定性、溶出性，能有效起到治療糖尿病、降低血糖的療效(CN113045525B)；研究人員通過用不同溶劑提取泡囊酸模葉并用色譜法分離得到黃酮類化合物，具有一定的抗糖尿病活性(IN202141060142)；達(dá)帕利嗪L-脯氨酸和二甲雙胍的組合制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和性質(zhì)穩(wěn)定性高，溶解速率快，給藥方便，可用于預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥(PH12020500532)。在植物提取物相關(guān)研究方面，研究人員從紅樹植物BURGUIERA SEXANGULA的樹皮中分離得到Bruguierin C化合物(AU2021106724)，可用于控制高血糖和治療非胰島素依賴型糖尿病。

圖7 全球糖尿病領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)重點(diǎn)

(3)雜芳基、鹵代烷基、磺酰胺類、羰基雜環(huán)類降糖化合物及衍生物研究。例如，可用于治療糖尿病的新的6-芳基-4-(嗎啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮化合物(HRP20201400)；作為ALK4/5抑制劑的稠環(huán)雜芳基化合物可用于肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等(IN202127036322)；一種羰基雜環(huán)類化合物可以用于治療自身免疫性疾病、糖尿病等(CN202111101581.4)；咪唑并雜芳基類衍生物作為GLP-1受體激動(dòng)劑，可用于制備治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物(CN202110659950.5)。

(4)糖尿病發(fā)生機(jī)制、靶點(diǎn)及生物標(biāo)志物應(yīng)用研究，包括診斷試劑盒開發(fā)、治療性抗體研究等。例如，一種檢測糖尿病腎病易感性的試劑盒可根據(jù)擴(kuò)增產(chǎn)物解讀糖尿病腎病易感性基因型(CN202010817155.X)；一種可用于快速檢測新生兒糖尿病ABCC8 c.1686C>CT位點(diǎn)突變情況的引物，檢測結(jié)果準(zhǔn)確，在臨床鑒別診斷上有重要參考意義(CN201911199221.5)。在治療性抗體研究方面，研究人員公開了一種制備ALK7結(jié)合蛋白的方法，發(fā)現(xiàn)靶向ALK7治療糖尿病的有效性(US17350608)；抗CXCR3抗體可用于在1型糖尿病的診斷和治療中(IL271697)。

(5)控制血糖的相關(guān)功能性食品及中醫(yī)藥方劑制備等，主要為中國專利。例如，一種含有苦瓜提取物的微生物代謝產(chǎn)物的組合物，能夠使抗氧化作用和降血糖作用最大化(KR1020210018340)；由水和天然材料制成的集成粥(植物+海藻+魚+堅(jiān)果+肉+雜糧)，可以降低鈉含量及血糖水平(US17293022)；具有防治糖尿病功效的組合物包括大豆肽、苦瓜肽、葫蘆巴種子提取物、仙人掌提取物、人參提取物、羅漢果甜苷等多個(gè)組分，實(shí)現(xiàn)了組分間的協(xié)同增效，適合糖尿病人群長期使用(CN201911332439.3)；一種純中醫(yī)藥治療糖尿病的組合物采用多種中藥組合，包括柴胡、郁金、白芍、黃芩、香附、陳皮、枳殼、黨參、白術(shù)、山藥、茯苓、生地、知母、天花粉、黃精、澤瀉、茵陳丹參、白樺茸菌、甘草、絞股藍(lán)等，可以有效改善糖尿病的癥狀(CN202111196112.5)。

(6)糖尿病及糖尿病足患者護(hù)理、治療等裝置開發(fā)，主要為中國專利。例如，一種新型的胰島素注射筆具有定量注射的優(yōu)點(diǎn)，可避免因注射胰島素劑量不準(zhǔn)確而對(duì)身體造成的負(fù)面影響，方便中老年糖尿病患者使用(CN202120597950.2)；針對(duì)糖尿病足患者開發(fā)的一種糖尿病足創(chuàng)面的護(hù)理裝置設(shè)置了腳面按摩組件，能夠?qū)颊吣_面進(jìn)行按摩，并對(duì)患者腳部進(jìn)行加熱，解決了現(xiàn)有裝置不能對(duì)患者腳面進(jìn)行護(hù)理的問題(CN201910994838.X)；研究人員研發(fā)的一種中醫(yī)糖尿病足治療裝置包括足療箱本體和藥草盒，可避免足療箱本體箱內(nèi)的水分熱量過大燙傷到患者腳部，減輕了護(hù)理人員的工作負(fù)擔(dān)，具有一定的實(shí)用性(CN202021594901.5)。

(7)糖尿病并發(fā)癥診斷及治療研究。例如，研究人員開發(fā)了一種能夠特異性診斷糖尿病腎病的生物標(biāo)志物miRNA-125b-5p和/或miRNA-181b-5p (JP2020551094)；一種或多種特異性結(jié)合活性血漿激肽釋放酶(例如人血漿激肽釋放酶)的抗體的組合物，可用于治療糖尿病性黃斑水腫(IN202118028473)；基于糖尿病性肝損傷的治療靶點(diǎn)，香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶(GGTase 1)抑制劑的特定劑型可作為抗糖尿病性肝損傷的肝保護(hù)劑(IN202011036305)；用于治療腎功能損傷的糖尿病的葡糖激酶激活劑(GKA)可用于預(yù)防或改善糖尿病合并慢性腎臟病(US17338555)。

(8)機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能等方法及系統(tǒng)開發(fā)，用于糖尿病診斷、管理、評(píng)估及監(jiān)測。例如，基于人工智能的語音命令葡萄糖監(jiān)測和確定系統(tǒng)，可在通過輸入的語音識(shí)別患者的葡萄糖水平后，學(xué)習(xí)和確定對(duì)患者的胰島素可輸送量，并進(jìn)一步在用戶設(shè)備上提供數(shù)字音頻輸出(IN202121019989)；研究人員研發(fā)出一種智能的糖尿病管理系統(tǒng)，可以跟蹤/確定糖尿病患者的位置，以及時(shí)向醫(yī)護(hù)人員、家人、朋友等提供相關(guān)信息(US17450865)；一種基于k-meas方法的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)改進(jìn)了聚類中心方法，從糖尿病數(shù)據(jù)集特征出發(fā)，建立了糖尿病分段函數(shù)預(yù)警模型，提高了糖尿病預(yù)警能力，有助于提供準(zhǔn)確的糖尿病預(yù)防與治療措施(WOCN20080251)。

4 糖尿病藥物研發(fā)現(xiàn)狀

利用Cortellis數(shù)據(jù)庫對(duì)糖尿病領(lǐng)域的藥物研發(fā)情況進(jìn)行分析⑧Indication中用diabetes檢索，獲得的適應(yīng)癥，不考慮Diabetic angiopathy糖尿病血管病并發(fā)癥，因并發(fā)癥中的藥很多是治療其他疾病，順便治療糖尿病并發(fā)癥的，干擾比較大，所以不要。檢索日期：2022-03-23。。結(jié)果表明，糖尿病及其并發(fā)癥領(lǐng)域目前有效的在研藥物1285個(gè)⑨去除無進(jìn)展報(bào)道、中止、撤回的藥物。。

4.1 已上市一定數(shù)量的藥物，大部分處于臨床前階段

在糖尿病領(lǐng)域，已有上市藥物207個(gè)，注冊(cè)階段的藥物15個(gè)，注冊(cè)前18個(gè)，臨床3期62個(gè)；處于臨床前階段的有502個(gè)，發(fā)現(xiàn)階段171個(gè)。可以看出，糖尿病領(lǐng)域雖然是一個(gè)重要的慢性疾病領(lǐng)域之一，已經(jīng)有一定數(shù)量的藥物上市，但是仍有約一半的新藥處于臨床前及發(fā)現(xiàn)階段，表明這個(gè)領(lǐng)域未來仍將快速發(fā)展，將有較多藥物上市(圖8)。

4.2 美國研發(fā)藥物數(shù)量最多

研發(fā)藥物數(shù)量最多的美國，共計(jì)開發(fā)了667個(gè)；中國排名第二，共開發(fā)了392個(gè)藥物(包括跨國制藥公司在中國開發(fā)的藥物)；排名第三的是韓國，為227個(gè)(圖9)。

圖8 糖尿病領(lǐng)域處于各研發(fā)階段的藥物數(shù)量

臨床指報(bào)道中未指明處于臨床幾期、只稱處于臨床的藥物。

圖9 糖尿病領(lǐng)域研發(fā)藥物數(shù)量排名前10位的國家/地區(qū)

歐洲的藥品管理分2層，即歐盟層面和國家層面。歐洲醫(yī)藥局批準(zhǔn)的藥物可以在全歐洲范圍內(nèi)銷售，圖中歐洲的143個(gè)藥是指通過歐洲醫(yī)藥局審批、監(jiān)管的藥物。

4.3 大型跨國制藥公司引領(lǐng)糖尿病藥物研發(fā)

糖尿病領(lǐng)域，研發(fā)藥物數(shù)量排名前10位的機(jī)構(gòu)都是大型制藥公司；而研發(fā)藥物4個(gè)及以上的國內(nèi)機(jī)構(gòu)中，有中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國藥科大學(xué)，其他都是企業(yè)，表明我國的企業(yè)在糖尿病藥物研發(fā)方面也有一定的實(shí)力(表3)。

國際公司中，禮來公司擁有胰島素、BAQSIMI等多個(gè)糖尿病藥物，還與羅氏等公司聯(lián)合開發(fā)了數(shù)字糖尿病護(hù)理管理系統(tǒng)，通過自動(dòng)化的數(shù)據(jù)收集、跟蹤糖尿病劑量優(yōu)化糖尿病護(hù)理管理[22]。賽諾菲公司聚焦于1型糖尿病，經(jīng)過近百年的努力，通過開發(fā)新療法，包括多靶標(biāo)生物制藥、免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白功能調(diào)節(jié)劑，來治療糖尿病等代謝性疾病，并加強(qiáng)患者教育，提供集治療、服務(wù)與數(shù)據(jù)分析為一一體的整合方案[23]。諾和諾德公司則是將糖尿病作為主要疾病領(lǐng)域的大型制藥公司，該公司研發(fā)管線中，擁有4個(gè)臨床1期、2個(gè)臨床2期、3個(gè)臨床3期以及1個(gè)處于注冊(cè)階段的糖尿病藥物；既有DNA免疫療法、胰島素治療1型糖尿病，也有胰淀素(amylin)類似物和GLP-1類似物semaglutide的組合產(chǎn)品CagriSema治療2型糖尿病[24]。阿斯利康公司的研發(fā)管線中，擁有處于臨床2期的2型糖尿病、肥胖、糖尿病腎病藥物cotadutide及另外2個(gè)2型糖尿病新藥[25]。2型糖尿病是輝瑞公司的重要治療領(lǐng)域之一。

國內(nèi)機(jī)構(gòu)中，通化東寶藥業(yè)股份有限公司[26]主要產(chǎn)品有重組人胰島素“甘舒霖”、甘精胰島素“平舒霖”、門冬胰島素“銳舒霖”等系列產(chǎn)品，致力于糖尿病治療領(lǐng)域的研發(fā)，成立了通化東寶藥物研究院，并與法國阿多西亞公司合作共同推進(jìn)第四代胰島素——超速效賴脯胰島素的研發(fā)，其全球首個(gè)SGLT1/SGLT2/DPP4三靶點(diǎn)抑制劑已于2021年6月獲得臨床批準(zhǔn)。甘李藥業(yè)股份有限公司是我國第一家掌握產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)重組胰島素類似物技術(shù)的公司，在研發(fā)生產(chǎn)生物合成人胰島素及其類似物方面處于中國糖尿病市場的領(lǐng)先地位[27]。聯(lián)邦制藥位于中國香港，擁有多家分公司，在珠海和中山建立了大型的人胰島素及類似物生產(chǎn)基地，實(shí)現(xiàn)了糖尿病生物制藥領(lǐng)域產(chǎn)研一體化，上市產(chǎn)品有人胰島素注射液“優(yōu)思靈USLIN?”系列產(chǎn)品(R、N、30R、50R)、甘精胰島素注射液“聯(lián)邦優(yōu)樂靈?USLEN?”、聯(lián)邦優(yōu)倍靈?UBLIN?門冬胰島素注射液和門冬胰島素30注射液，是國內(nèi)第一家同時(shí)擁有第二代和第三代胰島素生產(chǎn)能力的企業(yè)[28]。三生制藥集團(tuán)與阿斯利康訂立獨(dú)家許可協(xié)議，獲得Byetta在中國的商業(yè)化權(quán)利，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類以及二甲雙胍合用磺酰脲類、血糖仍控制不佳的患者[29]。

表3 糖尿病領(lǐng)域研發(fā)藥物數(shù)量排名前10位的國際機(jī)構(gòu)與中國機(jī)構(gòu)

4.4 胰島素受體及胰高血糖素樣肽1受體等是糖尿病藥物重要的作用靶標(biāo)

從作用靶標(biāo)看，最多的是胰島素受體及胰高血糖素樣肽1受體，這兩種分別對(duì)應(yīng)1型糖尿病和2型糖尿病。其他重要的靶標(biāo)包括AMP活化蛋白激酶、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2等(圖10)。

5 糖尿病相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

糖尿病市場主要包括智能血糖儀市場、個(gè)性化服務(wù)市場、口服降糖藥市場和胰島素藥物市場。隨著數(shù)字化技術(shù)在糖尿病管理方面的應(yīng)用，糖尿病數(shù)字化管理可以覆蓋到整個(gè)糖尿病市場，市場規(guī)?？善凇?/p>

5.1 糖尿病領(lǐng)域國內(nèi)外市場潛力巨大

全球糖尿病患者人數(shù)眾多，市場規(guī)模較大。2016～2020年全球糖尿病市場規(guī)模逐年上升，2020年全球糖尿病市場規(guī)模達(dá)697億美元，同比上升1.46%。全球糖尿病市場的快速發(fā)展，主要?jiǎng)恿碜杂诮堤撬幬镄缕贩N的不斷推出(圖11)。其中部分藥物具有全新的作用機(jī)制，例如胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)、鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)。從糖尿病藥物細(xì)分市場來看，2020年胰島素及其類似物在全球糖尿病藥物中的占比排名第一，達(dá)39.0%；其次是GLP-1RA，憑借其在臨床上表現(xiàn)出的優(yōu)異療效，安全性和多重獲益的特點(diǎn)，市場份額超過131億美元，占比為18.8%。

我國是全球糖尿病第一大國，患者數(shù)量居全球第一，市場空間廣闊。隨著我國糖尿病患者的支付能力的增加、醫(yī)保制度的完善和糖尿病創(chuàng)新藥物的不斷發(fā)展，我國糖尿病用藥市場規(guī)模呈逐年增長態(tài)勢，但2020年中國糖尿病藥物市場有小幅度下降，降至632億元，同比減少3.36% (圖12)。從糖尿病藥物細(xì)分市場來看，我國糖尿病藥物市場以胰島素及其類似物、雙胍類和α-糖苷酶抑制劑類等已上市幾十年的傳統(tǒng)藥物為主流，分別占比45.1%、13.2%、12.1%；由于新型藥物GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑進(jìn)入中國市場的時(shí)間較晚，帶來的銷售收入比例遠(yuǎn)不及全球其他發(fā)達(dá)國家，但市場潛力較大。2021年10月，諾和益(德谷胰島素利拉魯肽注射液)在國內(nèi)上市，這是全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液，適用于血糖控制不佳的成人T2DM患者，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上聯(lián)合其他口服降糖藥物，改善血糖控制，將助力我國T2DM患者實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量血糖達(dá)標(biāo)。

圖10 糖尿病領(lǐng)域研發(fā)藥物數(shù)量為10個(gè)及以上的靶標(biāo)作用機(jī)制

圖11 2016～2020年全球糖尿病市場規(guī)模[30]

圖12 2016～2020年我國糖尿病市場規(guī)模

5.2 糖尿病數(shù)字化管理賽道投融資快速成長

慢病管理作為醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，數(shù)字化技術(shù)將會(huì)重塑慢病管理生態(tài)。而糖尿病是慢病管理的主要病種之一，需要契合數(shù)字化發(fā)展大勢，主動(dòng)求新突變，構(gòu)建糖尿病數(shù)字化管理生態(tài)。隨著互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能等數(shù)字技術(shù)的發(fā)展，為糖尿病數(shù)字化管理奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。2013～2020年間共有12家企業(yè)完成27起融資，累計(jì)實(shí)現(xiàn)融資22億元，借助糖尿病數(shù)字化管理軟件和智能硬件對(duì)糖尿病人群(包括糖尿病患者和糖尿病前期人群)進(jìn)行遠(yuǎn)程干預(yù)，或者糖尿病人群利用相關(guān)數(shù)字化工具進(jìn)行自我管理，達(dá)到控制病情、防治惡化的醫(yī)學(xué)行為過程，主要包括健康教育、在線咨詢、血糖實(shí)時(shí)監(jiān)測、胰島素給藥控制、用藥智能管理、醫(yī)生工具、患者教育、飲食管理、患者社群、運(yùn)動(dòng)管理等。截至2020年，糖尿病數(shù)字化管理行業(yè)的投融資事件基本信息如表4。

表4 糖尿病數(shù)字化管理行業(yè)投融資情況

續(xù)表

6 結(jié)語與展望

總結(jié)以上分析可以看出，百年來，研究人員致力于導(dǎo)致糖尿病的遺傳與環(huán)境因素的發(fā)病機(jī)制探索；在此基礎(chǔ)上開發(fā)出各類療法和干預(yù)措施，從最開始的動(dòng)物提取胰島素，重組與合成胰島素，到后來的單克隆抗體、干細(xì)胞療法及免疫細(xì)胞療法?；诎l(fā)病機(jī)制的糖尿病分型與診斷被進(jìn)一步細(xì)化，由原先的大致分成T1DM、T2DM，到現(xiàn)在的4種、6種甚至更多種類型，根據(jù)分型采取不同的治療和干預(yù)措施，例如針對(duì)單基因糖尿病的基因療法等。盡管并不是所有類型的糖尿病都有治愈藥物，但是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)糖尿病的長期、有效管理，尤其是近年來運(yùn)用大數(shù)據(jù)與人工智能技術(shù)開發(fā)閉環(huán)雙激素輸送系統(tǒng)等，極大地提升了糖尿病管理質(zhì)量和效率。

全球和我國糖尿病患者數(shù)量龐大，海量的治療和干預(yù)需求未被滿足，并帶來巨大的經(jīng)濟(jì)社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前該領(lǐng)域研究論文和專利量在穩(wěn)定增長；研究熱點(diǎn)有糖尿病及并發(fā)癥的機(jī)制研究及干預(yù)措施開發(fā)、相關(guān)流行病學(xué)研究等；技術(shù)重點(diǎn)在糖尿病的診斷、治療、管理技術(shù)開發(fā)；已有一定數(shù)量的藥物上市，但約有一半新藥處于臨床前及發(fā)現(xiàn)階段，表明糖尿病領(lǐng)域新藥研發(fā)管線豐富；糖尿病市場潛力巨大，糖尿病數(shù)字化管理成為近年來快速增長的投融資方向，這與該方向取得的研究與技術(shù)突破密切相關(guān)。

未來，隨著基因編輯和人工智能技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，將為糖尿病領(lǐng)域帶來巨大變革，主要表現(xiàn)在：(1)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制研究不斷深入，如T2DM的生活方式因素[31]及與抑郁癥[32]、心血管疾病[33]等的關(guān)系，將實(shí)現(xiàn)更精確的分型診斷。(2)疾病治療與干預(yù)手段將更加多樣化：藥物研發(fā)方面，長效化糖尿病藥物將持續(xù)發(fā)展，降糖藥物將加快升級(jí)換代，并將更多地關(guān)注多重臨床獲益[34]；此外，針對(duì)T2DM的減肥手術(shù)治療[35]，以及針對(duì)T1DM的恢復(fù)功能性β細(xì)胞的胰島/干細(xì)胞移植[36]、針對(duì)T1DM和單基因糖尿病的基因治療等正處于研發(fā)階段的新興療法將取得突破，極大地豐富糖尿病治療手段。(3)近年來人工智能技術(shù)應(yīng)用于糖尿病領(lǐng)域，已經(jīng)產(chǎn)生人工胰腺系統(tǒng)等專業(yè)型設(shè)備，以及手機(jī)血糖儀、胰島素注射劑量計(jì)數(shù)器等可廣覆蓋的設(shè)備，極大地提升糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測與自我管理能力[37]，未來，隨著可穿戴設(shè)備和人工智能技術(shù)的深入應(yīng)用，糖尿病管理將實(shí)現(xiàn)數(shù)字化、智能化和個(gè)性化。總之，未來糖尿病領(lǐng)域?qū)@得持續(xù)長足發(fā)展，從而更好地預(yù)防、診斷和管理，并最終實(shí)現(xiàn)治愈這一目標(biāo)。

比較國際國內(nèi)糖尿病領(lǐng)域發(fā)展現(xiàn)狀可以看出，基礎(chǔ)研究方面，我國的論文總量較高，但ESI高水平論文量占比較低；與國際重要機(jī)構(gòu)相比，我國的重要機(jī)構(gòu)論文量、ESI高水平論文量及其占比都有一定差距。技術(shù)開發(fā)方面，我國的專利申請(qǐng)量已達(dá)全球第一，國際專利申請(qǐng)機(jī)構(gòu)主要是大型制藥公司，而我國主要是高校及科研院所；糖尿病新藥研發(fā)仍然是大型跨國制藥公司引領(lǐng)，通化東寶藥業(yè)股份有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司等企業(yè)，以及中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國藥科大學(xué)等大學(xué)和研究院所有一定的開發(fā)實(shí)力。因此，我國在研究和技術(shù)開發(fā)方面有一定的實(shí)力，未來需要采取措施加強(qiáng)研究成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品開發(fā)，來滿足我國龐大的糖尿病診療與管理需求。

感謝中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的陳雁研究員在文章專業(yè)方面給予的指導(dǎo)和幫助。

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Progress on research and development in diabetes mellitus

Liwen Zhang1, Meihua Ruan1, Jialan Liu2, Caihong He1,3, Jianrong Yu1,3

Diabetes mellitus is a kind of metabolic disease characterized by hyperglycemia resulting from insulin insufficiency and insulin resistance. It has become one of the major diseases threatening human health. In this paper, we analyze the current R&D status of diabetes from the aspects of papers, patents, drugs and industrial development. The results show that scientific outcomes are increasing steadily and the hot topics are diabetic complications and epidemiological research. In terms of technology development, large pharmaceutical companies, such as Janssen Pharmaceutical, Lilly pharmaceutical, Boehringer Ingelheim, are actively engaged in diagnosis, treatment and management of diabetes. By March 23 2022, 207 drugs have been launched and a large number of candidate drugs are in the pre-clinical and clinical stage. In terms of industrial development, the potential diabetes market is huge and the digital management of diabetes is developing rapidly.China has certain strength in diabetes research and development. In the future, measures should be taken to strengthen the transformation of research outcomes, and promote product development to meet China’s huge needs of diabetes cares.

diabetes mellitus; research status; drug development; industrial development

2022-08-15;

2022-09-30;

2022-10-12

國家自然科學(xué)基金專項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：L1924031)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. L1924031)]

張麗雯，碩士，館員，研究方向：生物情報(bào)。E-mail: zhangliwen@sinh.ac.cn

阮梅花，碩士，研究館員，研究方向：慢病防控、腦科學(xué)等領(lǐng)域的戰(zhàn)略情報(bào)研究。E-mail: mhruan@sinh.ac.cn

張麗雯和阮梅花并列第一作者。

于建榮，碩士，研究館員，研究方向：科技情報(bào)。E-mail: jryu@sinh.ac.cn

10.16288/j.yczz.22-272

(責(zé)任編委: 孟卓賢)