王夢(mèng)星 彭文獻(xiàn) 姚旭峰

（上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 上海 201318）

夜間遺尿癥（nocturnal enuresis，NE），簡稱遺尿癥（enuresis），指的是5歲及以上的兒童夜間睡眠期間發(fā)生間歇性不自覺排尿的狀態(tài)。遺尿癥是學(xué)齡兒童常見病之一，7歲兒童中NE發(fā)病率約為10%，甚至可能持續(xù)到青春期［1-2］。如不及時(shí)干預(yù)，可致患兒出現(xiàn)自卑和社交回避等情況，嚴(yán)重影響兒童身心健康［2］。臨床根據(jù)是否出現(xiàn)至少6個(gè)月無癥狀間斷分為原發(fā)性和繼發(fā)性遺尿，亦有根據(jù)是否有相關(guān)的日間下泌尿道癥狀區(qū)分為單癥狀和非單癥狀遺尿［3］。

遺尿現(xiàn)象通常被認(rèn)為是由于夜間排尿量、夜間膀胱存儲(chǔ)能力和從睡眠中覺醒能力之間的不匹配［3-4］，然而其潛在機(jī)制尚不明確。隨著神經(jīng)成像技術(shù)在泌尿行為研究中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)高級(jí)神經(jīng)中樞對(duì)排尿反射具有控制作用［5］。von Gontard等［6］利用肌電圖記錄NE患兒的驚嚇反應(yīng)，推測(cè)患兒的腦干功能障礙，中樞神經(jīng)對(duì)膀胱系統(tǒng)的控制能力不足可能參與了遺尿病理機(jī)制。近年來，隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，多模態(tài)的MRI成像技術(shù)已成為神經(jīng)科學(xué)研究的重要手段，能從腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝等多角度探究NE的潛在腦機(jī)制。通過MRI已發(fā)現(xiàn)NE患兒在認(rèn)知控制、睡眠等功能相關(guān)腦區(qū)發(fā)生顯著改變，可能影響患兒對(duì)膀胱系統(tǒng)的控制和睡眠覺醒。本文主要從研究方法、現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述，為兒童遺尿癥腦機(jī)制的進(jìn)一步研究提供參考。

腦改變研究中的MRI方法

結(jié)構(gòu)MRI方法 腦內(nèi)神經(jīng)元的細(xì)胞體（灰質(zhì)部分）與神經(jīng)突（白質(zhì)部分）因其形態(tài)特征差異較大，需要應(yīng)用不同的結(jié)構(gòu)MRI方法：（1）基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形態(tài)學(xué)測(cè)量（surface-based morphometry，SBM）是識(shí)別腦灰質(zhì)差異的重要技術(shù)，以高分辨三維T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像（空間分辨率一般接近1×1×1 mm3）為基礎(chǔ)，前者將大腦皮層體素化，計(jì)算局部腦區(qū)的灰質(zhì)體積或密度，后者將大腦皮層構(gòu)建成一個(gè)膨脹表面，用以分析局部腦區(qū)的皮層厚度、折疊系數(shù)和皮層復(fù)雜度等指標(biāo)，對(duì)腦灰質(zhì)形態(tài)進(jìn)行精細(xì)且客觀的分析；（2）腦白質(zhì)對(duì)于水分子擴(kuò)散具有明確的各向異性，利用附加有多方向擴(kuò)散敏感梯度的自旋回波-平面回波序列采集的MRI序列，建立擴(kuò)散張量成像（diffusion tenser imaging，DTI）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）或神經(jīng)突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）［7］等 模 型，通過體素內(nèi)水分子擴(kuò)散強(qiáng)度和走向?qū)π盘?hào)的影響，獲取腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)信息及其結(jié)構(gòu)連接特征。

功能MRI方法 功能MRI（functional MRI，fMRI）利用T2*加權(quán)-梯度回波-平面回波成像序列采集人腦的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號(hào)，該序列可實(shí)時(shí)記錄，由大腦皮層中血氧含量（即含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的比例）改變?cè)斐删植繄?chǎng)不均勻度變化，繼而導(dǎo)致MRI信號(hào)變化。BOLD-fMRI主要有兩種應(yīng)用方式：（1）任務(wù)態(tài)fMRI通常要求受試者執(zhí)行一項(xiàng)特定任務(wù)，MRI信號(hào)可反映隨受試者腦功能改變而發(fā)生的大腦皮層血氧含量即時(shí)變化，從而能有效突出任務(wù)激活的關(guān)鍵腦區(qū)；（2）靜息態(tài)fMRI可從腦局部、全腦連接以及腦網(wǎng)絡(luò)等多尺度反映處于靜息狀態(tài)的人腦自發(fā)活動(dòng)特征。

其他MRI方法 質(zhì)子磁共振波譜（protonmagnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）通過定量計(jì)算特定氫質(zhì)子的共振頻率和含量，能有效測(cè)量感興趣區(qū)內(nèi)代謝物濃度，從而反映腦代謝活動(dòng)和神經(jīng)元密度等；T2弛豫自旋標(biāo)記（T2-relaxation-underspin-tagging，TRUST）技術(shù)通過對(duì)靜脈血液時(shí)間飽和脈沖標(biāo)記，可以在無創(chuàng)、無輻射條件下定量估算氧攝取分?jǐn)?shù)和腦氧代謝率。

MRI用于遺尿癥的腦改變研究NE腦成像MRI研究主要利用VBM、SBM、DTI和NODDI等方法分析NE患兒的腦內(nèi)灰、白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化；利用靜息態(tài)fMRI的多種分析方法探索NE腦功能改變中的自發(fā)性腦活動(dòng)特征；利用任務(wù)態(tài)fMRI檢測(cè)NE患兒對(duì)于特定任務(wù)刺激是否存在異常神經(jīng)反應(yīng)；利用MRS技術(shù)觀察NE可能存在的腦代謝紊亂；利用TRUST-MRI技術(shù)探索腦氧代謝與NE的關(guān)系。

遺尿癥患兒結(jié)構(gòu)MRI改變 Yu等［8］采用VBM方法發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，原發(fā)性夜間遺尿癥（primary nocturnal enuresis，PNE）患兒右背外側(cè)前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和左側(cè)小腦的灰質(zhì)密度降低，可能影響了膀胱感覺運(yùn)動(dòng)信息的處理以及對(duì)排尿反射的抑制。Wang等［9］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，原發(fā)性單癥狀夜間遺尿癥（primary monosymptomatic nocturnal enuresis，PMNE）患 兒在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和內(nèi)側(cè)PFC的灰質(zhì)體積明顯增加，右側(cè)楔前葉的折疊系數(shù)降低。PFC和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)是腦-膀胱控制回路的重要組成部分［5］，楔前葉被認(rèn)為是大腦處理意識(shí)信息的關(guān)鍵區(qū)域，這些異常腦區(qū)可能通過膀胱控制和睡眠覺醒參與NE病理機(jī)制。

Lei等［10］利用DTI技術(shù)評(píng)估PMNE患兒全腦的微結(jié)構(gòu)變化。與對(duì)照組相比，PMNE患兒在丘腦中顯示分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）減少和平均擴(kuò)散系數(shù)增加，在額葉內(nèi)側(cè)、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和腦島的平均擴(kuò)散系數(shù)增加。于兵等［11］發(fā)現(xiàn)PNE患兒右側(cè)胼周深部白質(zhì)、右側(cè)內(nèi)囊前肢和左側(cè)小腦中腳的FA值顯著低于對(duì)照組。Sun等［7］采用NODDI方法發(fā)現(xiàn)，PNE患兒雙側(cè)上縱束和雙側(cè)內(nèi)囊的神經(jīng)突方向離散度和神經(jīng)突密度均發(fā)生顯著變化，上縱束的變化可能會(huì)增強(qiáng)額葉和頂葉皮質(zhì)之間的連接，以彌補(bǔ)通過內(nèi)囊對(duì)頂葉和前額葉的投射下降。以上結(jié)果提示白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常神經(jīng)成熟可能與NE患兒睡眠和排尿異常有關(guān)。

綜合腦結(jié)構(gòu)灰、白質(zhì)研究結(jié)果，NE患兒大腦中與腦-膀胱控制回路、睡眠覺醒相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變，例如PFC和丘腦可能參與了NE病理機(jī)制。尚未見遺尿癥腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究。上述研究結(jié)果的差異可能與各自樣本量和年齡分布不同，以及數(shù)據(jù)處理方法有關(guān)，還需要關(guān)聯(lián)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

遺尿癥患兒BOLD-fMRI改變——靜息態(tài) NE患兒局部自發(fā)性腦活動(dòng)特征可以利用低頻振幅和局部一致性指標(biāo)來衡量。多項(xiàng)PMNE研究發(fā)現(xiàn)異常腦活動(dòng)主要集中在PFC區(qū)域［12-14］，PFC異?？赡苡绊懟純簩?duì)排尿的決策或其膀胱控制網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部信號(hào)傳遞。研究發(fā)現(xiàn)NE患兒腦功能失調(diào)的腦區(qū)多位于左半球，推測(cè)可能在白天清醒時(shí)由右半球的正常功能補(bǔ)償，但在睡眠時(shí)得不到補(bǔ)償而導(dǎo)致尿床［12］。

除了檢測(cè)局部腦區(qū)特征，研究者還利用功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、度中心性（degree centrality，DC）和腦網(wǎng)絡(luò)等靜息態(tài)fMRI方法關(guān)注NE腦機(jī)制。FC可以有針對(duì)性地觀察特定腦區(qū)之間的腦活動(dòng)協(xié)同程度。Yu等［15］發(fā)現(xiàn)PNE組在小腦、額葉、小腦等腦區(qū)間的連接水平異常，其中小腦-額葉的連接強(qiáng)度與注意功能指標(biāo)成正比，提示PNE患兒的注意功能障礙可能與小腦-丘腦-額葉FC異常有關(guān)，與該團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)MRI研究結(jié)果相符［8，11］?；趫D論的分析方法認(rèn)為人腦的內(nèi)在活動(dòng)是一個(gè)高效且復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)世界。Lei等［16］從全局角度揭示PMNE患兒復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在屬性的改變，提示NE患兒的全局和局部信息傳遞、加工能力較弱，信息整合能力也不足。Jiang等［17］發(fā)現(xiàn)NE患兒小腦和ACC的DC值降低、左右腦半球連通性減弱，DC能反應(yīng)該節(jié)點(diǎn)（體素）在腦功能網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞的中心性，推測(cè)患兒負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)和控制運(yùn)動(dòng)及感知和傳遞膀胱信號(hào)的能力不足。該團(tuán)隊(duì)將注意網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default model network，DMN）的關(guān)鍵腦區(qū)作為感興趣區(qū)展開分析，發(fā)現(xiàn)額葉、頂葉部分腦區(qū)的DC值較低，并且后扣帶回、左側(cè)角回的DC值與認(rèn)知任務(wù)正確率呈負(fù)相關(guān)，提示注意網(wǎng)絡(luò)、DMN等關(guān)鍵腦區(qū)損傷可能是PNE患兒注意力受損的神經(jīng)機(jī)制［18］。劉越等［19］利用獨(dú)立成分分析法提取出PMNE患兒的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、DMN等腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)右側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)-DMN及右-左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)存在功能連接異常。因此，遺尿癥腦機(jī)制不僅關(guān)乎與排尿控制相關(guān)的局部腦區(qū)，同時(shí)也在全腦層面表現(xiàn)出異常的信息傳遞或整合功能，包括DMN和部分認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)。

丘腦是感官信號(hào)最重要的運(yùn)輸節(jié)點(diǎn)，能夠向上傳遞膀胱充盈信息［5］，F(xiàn)C方法可以有效評(píng)估丘腦與其他腦區(qū)的連通性。Zhang等［20］發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦與小腦后葉、額葉、頂葉和中央前回等腦區(qū)的FC降低。Yu等［21］研究丘腦在遺尿腦機(jī)制中的作用時(shí)，采用同步腦電圖-fMRI方法，發(fā)現(xiàn)清醒或睡眠狀態(tài)下，PNE患兒的丘腦與額葉、頂葉間的FC均存在異常。Zhu等［13］也發(fā)現(xiàn)丘腦與內(nèi)側(cè)額上回的功能連接明顯減弱。因此，丘腦與其他高級(jí)認(rèn)知腦區(qū)的連接異?？赡苡绊懥饲鹉X向其他腦區(qū)傳遞膀胱充盈信息的能力，進(jìn)而影響了患兒的睡眠覺醒或?qū)ε拍蚍瓷涞囊种啤?/p>

多巴胺D4受體基因（dopamine D4 receptor，DRD4）可能與遺尿病因相關(guān)，有研究利用結(jié)構(gòu)MRI和靜息態(tài)fMRI探究不同等位基因的腦機(jī)制差異，發(fā)現(xiàn)DRD4～616 C等位基因?qū)NE的遺傳易感性［22］。此外，注意缺陷/多動(dòng)障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）和NE腦機(jī)制在注意力不集中和工作記憶功能障礙等方面的癥狀相似，但是低頻振幅指標(biāo)顯示二者的異常區(qū)域未重合［23］，表明其認(rèn)知變化的腦機(jī)制存在較大差異，為不同疾病間的行為差異提供了神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

根據(jù)上述MRI研究結(jié)果，NE與腦改變相關(guān)的病理機(jī)制可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)信息的處理和控制能力不足，主要包含兩個(gè)層面：（1）參與泌尿行為的重要腦區(qū)——前額葉、丘腦、小腦等功能失常，使得大腦無法正常抑制排尿行為；（2）全腦信息整合與協(xié)調(diào)功能紊亂，腦區(qū)間、腦網(wǎng)絡(luò)間、網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的信息交互未經(jīng)優(yōu)化，使尿床概率大大提升。靜息態(tài)fMRI未檢測(cè)到NE驚嚇反應(yīng)研究［6］提出的腦干功能障礙，未來還需要通過消除腦干附近大血管信號(hào)影響，來提高功能像分辨率。

遺尿癥BOLD-fMRI改變——任務(wù)態(tài) 針對(duì)NE患者的行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NE患兒大多伴隨認(rèn)知控制和工作記憶不足［24］。Go/NoGo-fMRI研究發(fā)現(xiàn)PNE患兒在執(zhí)行反應(yīng)抑制任務(wù)過程中，雙側(cè)額下回、右側(cè)額上回和額中回、右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)扣帶回和腦島等腦區(qū)激活減弱［25］。數(shù)字N-Back-fMRI研究檢測(cè)到PMNE患兒表現(xiàn)出任務(wù)正相關(guān)的腦激活降低，DMN相關(guān)腦區(qū)激活增強(qiáng)，以及更長的反應(yīng)時(shí)間，推測(cè)NE患兒需要更多的注意力以完成任務(wù)［26］。Yu等［27］發(fā)現(xiàn)分類N-Back任務(wù)中PNE患兒的正確率更低，反應(yīng)時(shí)間更長，左側(cè)小腦后葉激活明顯降低。這些研究佐證了NE病理機(jī)制中關(guān)于高級(jí)神經(jīng)中樞抑制能力不足和注意障礙的假設(shè)，主要表現(xiàn)為認(rèn)知相關(guān)的額-頂皮層和小腦功能異常，與靜息態(tài)fMRI研究結(jié)果較一致。

NE可能影響患兒的心理健康或情緒處理，有研究利用情緒任務(wù)-fMRI探索NE患兒可能存在的情緒加工障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，PMNE患兒在觀看負(fù)性圖片時(shí)內(nèi)側(cè)額上回（延申至ACC）的激活增加［28］；該團(tuán)隊(duì)還關(guān)注曾遺尿成年人潛在的認(rèn)知或情緒問題，發(fā)現(xiàn)與無NE病史人群相比，曾遺尿人群在Go/NoGo和Stroop任務(wù)中腦激活表現(xiàn)正常，然而在觀看負(fù)性圖片時(shí)，在雙側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)、背外側(cè)PFC和ACC的激活增加［29］。推測(cè)NE患兒隨著遺尿癥狀消失，部分認(rèn)知缺陷可能隨著腦發(fā)育達(dá)到正常水平，但由于頻繁遭受遺尿困擾，他們即便已經(jīng)成年，仍舊容易對(duì)負(fù)性事件過度敏感，試圖壓制自身的負(fù)性感受。

遺尿癥其他MRI指標(biāo)改變 Yu等［30］利用TRUSTMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PNE患兒腦氧代謝率和腦氧攝取分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，而且前者與覺醒難度正相關(guān)，從睡眠腦缺氧的角度解釋了PNE患兒覺醒障礙機(jī)制。Zhang等［31］通過MRS方法研究發(fā)現(xiàn)，PMNE患兒左側(cè)PFC和腦橋處的N-乙酰天冬氨酸比健康兒童顯著減少，有力支持了fMRI的研究結(jié)果。MRS還可以檢測(cè)γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）濃度。游弋等［32］發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦的GABA濃度顯著高于對(duì)照兒童，并且與喚醒難度評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步肯定了丘腦在NE病理機(jī)制中的重要性。

結(jié)語NE患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)排尿或覺醒的控制能力不足可能是其重要的發(fā)病原因之一，同時(shí)NE患兒往往伴隨著認(rèn)知功能缺陷或情緒加工異常，多模態(tài)MRI技術(shù)為遺尿腦機(jī)制的研究提供了重要線索。結(jié)構(gòu)、功能和代謝MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)NE患兒的前額葉-丘腦-小腦-腦干等控制排尿的關(guān)鍵腦區(qū)顯著異常，患兒在排尿反射的信息傳遞、決策及抑制等環(huán)節(jié)功能不足可能導(dǎo)致遺尿現(xiàn)象，同時(shí)患兒的腦網(wǎng)絡(luò)屬性異常反映出的全腦協(xié)調(diào)與整合功能紊亂也可能是誘因之一。此外，任務(wù)態(tài)fMRI方法檢測(cè)到NE患兒存在認(rèn)知控制功能、工作記憶能力和情緒加工等方面的神經(jīng)表現(xiàn)異常。

未來的遺尿癥MRI腦改變研究需要大樣本縱向隨訪研究的探索和驗(yàn)證，不同年齡或性別的兒童之間腦發(fā)育程度或功能水平的個(gè)體差異較大，大樣本數(shù)據(jù)庫能夠有效減少因樣本分布帶來的結(jié)果偏差；同時(shí)縱向隨訪可以提供病因分類或治療效果分類對(duì)比，利用機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別不同類型遺尿癥的腦結(jié)構(gòu)和改變，建立腦改變與疾病間更直接的聯(lián)系，促進(jìn)研究結(jié)果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

作者貢獻(xiàn)聲明王夢(mèng)星 文獻(xiàn)調(diào)研，論文撰寫和修訂。彭文獻(xiàn) 論文指導(dǎo)和修訂。姚旭峰 論文指導(dǎo)、審校和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。