劉艷 吳曉宇 劉少穩(wěn)

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，不僅降低患者生活質(zhì)量，還增加卒中、心力衰竭（心衰）和死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前估計(jì)全球成年人房顫患病率為2%～4%[1]，隨著人口老齡化和房顫監(jiān)測(cè)手段的進(jìn)步還將繼續(xù)增長(zhǎng)。我國(guó)房顫患病率為1.8%，45～54歲男性、女性房顫患病率分別為0.8%和0.6%，≥75 歲則分別增至5.4%和4.9%[2]。房顫不僅降低患者生活質(zhì)量，也易導(dǎo)致各種嚴(yán)重并發(fā)癥，增加卒中、心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。35%～50%的房顫患者即使接受了足量抗凝治療，仍無(wú)法避免住院治療或死亡[3]。

節(jié)律控制是指嘗試恢復(fù)和維持竇性心律，即在抗凝和控制心室率的基礎(chǔ)上進(jìn)行包括心臟復(fù)律、抗心律失常藥物和（或）導(dǎo)管消融治療，然而，長(zhǎng)期應(yīng)用抗心律失常有不良反應(yīng)，導(dǎo)管消融治療也可能引起圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥，因此，節(jié)律控制在房顫管理中仍有爭(zhēng)論。2020 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）房顫管理指南[1]強(qiáng)調(diào)，房顫管理應(yīng)保證更好的癥狀控制，提示節(jié)律控制日益受到重視。

本文回顧節(jié)律控制治療在房顫管理中的臨床獲益，探討可能從節(jié)律控制治療中獲益的適宜人群以及節(jié)律控制治療的時(shí)機(jī)，為房顫的臨床管理策略提供參考。

1 節(jié)律控制在房顫治療中的意義

1.1 早期節(jié)律控制有助于延緩房顫進(jìn)展

房顫是一種進(jìn)展性疾病。房顫早期可通過(guò)改變心房的有效不應(yīng)期，抑制心房傳導(dǎo)和影響收縮功能，導(dǎo)致心房電生理和（或）結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)促進(jìn)陣發(fā)性房顫進(jìn)展為持續(xù)性房顫，最終使心房發(fā)生不可逆的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)展為永久性房顫[4-5]。竇性心律是人類(lèi)正常心律，理論上節(jié)律控制可防止或減慢心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)展，減輕心肌纖維化、炎性反應(yīng)、心房肥大等，降低房顫相關(guān)并發(fā)癥如卒中和心衰的風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[6]研究證實(shí)，節(jié)律控制治療后房顫進(jìn)展率明顯低于心室率控制治療（5.8% 對(duì)27.6%，P＜0.001）。因此，若能對(duì)初發(fā)的房顫患者進(jìn)行早期干預(yù)，可能改變房顫的病理生理進(jìn)展。

1.2 節(jié)律控制可改善心臟功能

房顫發(fā)作時(shí)心房規(guī)則有序的電活動(dòng)喪失，代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波。心房無(wú)序快速顫動(dòng)使心肌失去了有效的收縮與舒張，心房泵血功能惡化或喪失，加之房室結(jié)對(duì)快速心房激動(dòng)的遞減傳導(dǎo)，引起心室不規(guī)則的搏動(dòng)。20%～30%的房顫患者可能出現(xiàn)左心室功能障礙和心衰[1]。房顫-心衰研究的亞組分析[7]證實(shí)，竇性心律維持時(shí)間與心臟功能的改善相關(guān)（P＜0.000 1）。多中心、前瞻性研究也證實(shí)，導(dǎo)管消融治療可改善合并心衰房顫患者的心功能，維持竇性心律患者左室射血分?jǐn)?shù)的改善明顯優(yōu)于房顫復(fù)發(fā)患者（14.8%±9.9%對(duì)5.1%±11.5%，P＜0.001）[8]。

2 節(jié)律控制為房顫患者帶來(lái)的臨床獲益

2.1 改善心功能，提高生活質(zhì)量

房顫-心衰研究[7]證實(shí)，竇性心律維持時(shí)間越長(zhǎng)，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)的改善程度就越大（P＜0.0001）。HOT CAFE 研究的亞組分析[9]顯示，與心室率控制相同，接受節(jié)律控制患者的心功能分級(jí)、生活質(zhì)量以及房顫相關(guān)癥狀均有改善，跑步機(jī)測(cè)試持續(xù)時(shí)間和最大工作負(fù)荷均隨著治療時(shí)間的增加而增加。

2.2 降低卒中風(fēng)險(xiǎn)

預(yù)防卒中是房顫治療的首要任務(wù)。ATHENA研究分析提示，決奈達(dá)隆組較安慰劑組可將卒中風(fēng)險(xiǎn)從每年1.8%降至1.2%（HR＝0.66，95%CI：0.46～0.96，P＝0.027），2 組間CHADS2均值為2 分，無(wú)論患者是否接受口服抗凝治療，決奈達(dá)隆降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的療效與安慰劑組相似，在CHADS2評(píng)分較高患者中決奈達(dá)隆效果更加顯著[10]。瑞典健康登記數(shù)據(jù)也顯示，導(dǎo)管消融治療房顫與較低的卒中（HR＝0.69,95%CI：0.51～0.93）和死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.50,95%CI：0.37～0.62）相關(guān)（P均＜0.05）[11]。韓國(guó)CODE-AF 研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律控制策略可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，在1 年隨訪期間節(jié)律控制組缺血性卒中的發(fā)生率顯著低于心室率控制組（0.7/1 000 人年對(duì)6.9/1000 人年，P＝0.011）[12]。

2.3 早期節(jié)律控制降低整體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

多項(xiàng)導(dǎo)管消融研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)并維持竇性心律可能改善左心室功能，降低房顫和心衰患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[13]。ATHENA 研究顯示，決奈達(dá)隆維持竇性心律或減少房顫復(fù)發(fā)，可顯著降低心血管住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)24%（HR＝0.76，95%CI：0.68～0.84；P＜0.001）[14]。EAST-AFNET 4 研究[3]發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，早期節(jié)律控制與較低的心血管不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR＝0.79，95%CI：0.66～0.94，P＝0.005），且不增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。Kelly 等[15]對(duì)65 歲及以上射血分?jǐn)?shù)保留心衰合并房顫患者的研究也證實(shí)，與心室率控制相比，節(jié)律控制與1 年全因死亡率較低相關(guān)（HR＝0.86，95%CI：0.75～0.98，P＝0.02）。

2.4 改善認(rèn)知功能障礙

房顫與認(rèn)知功能障礙、癡呆癥之間存在關(guān)聯(lián)[16]。血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的腦灌注不足、炎性反應(yīng)、遺傳因素和亞臨床微栓子導(dǎo)致的無(wú)癥狀腦缺血被認(rèn)為是房顫相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制[17]。Damanti 等[18]研究驗(yàn)證了節(jié)律控制對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用，認(rèn)知表現(xiàn)根據(jù)自主呼吸實(shí)驗(yàn)評(píng)分評(píng)估（根據(jù)節(jié)律和心率控制策略、抗凝和抗血小板治療、年齡、教育程度和合并癥打分），節(jié)律控制組的評(píng)分（7.5±6.6）低于未治療組（9.9±7.9）和心室率控制組（10.6±8.3）（P＜0.001），節(jié)律控制策略（調(diào)整后OR＝0.56，95% CI：0.40～0.79，P＝0.001）與降低認(rèn)知功能損害相關(guān)。從病理生理學(xué)角度來(lái)看，節(jié)律控制可能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損害相關(guān)的某些病理生理改變，具有潛在的認(rèn)知保護(hù)作用，但仍需更有力的證據(jù)來(lái)更好地支持。

3 房顫節(jié)律控制相關(guān)獲益的重要影響因素

3.1 患者特征

節(jié)律控制治療的成功與患者的病因、嚴(yán)重程度以及年齡、性別、病程等相關(guān)。EAST-AFNET 4研究[3]納入的診斷為房顫小于1 年的患者，且伴有以下1 項(xiàng)高危因素：年齡＞75 歲，有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史；或滿(mǎn)足以下2 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞65 歲、女性、心衰、高血壓、糖尿病、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病、慢性腎病、左心室肥厚（舒張期室間隔厚度＞15 mm），結(jié)果提示早期節(jié)律控制可使患者臨床獲益。ATHENA 研究[14]納入人群為有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫、房撲史的高?；颊撸挲g≥75 歲有或無(wú)其他危險(xiǎn)因素的患者，年齡≥70 歲且危險(xiǎn)因素≥1 個(gè)[高血壓、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史、左房?jī)?nèi)徑≥50 mm、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜0.40]的患者。ATHENA 研究分析[19]顯示，房顫或房撲病史＜24 個(gè)月的患者相對(duì)于病史≥24 個(gè)月的患者，采取節(jié)律控制策略獲益更明顯。因此，房顫診斷2 年內(nèi)、合并高危因素的房顫患者應(yīng)盡早啟動(dòng)節(jié)律控制治療。

3.2 房顫病程

在診斷房顫后第1 年患者發(fā)生嚴(yán)重心血管并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)最高，提示診斷房顫后早期干預(yù)有可能使患者獲益。既往研究多對(duì)慢性房顫患者的節(jié)律控制療效進(jìn)行評(píng)估，如AFFIRM 研究[20]中的大多數(shù)患者被納入時(shí)心臟已有結(jié)構(gòu)性異常（包括左心房擴(kuò)張），這些患者即使進(jìn)行積極治療可能也無(wú)法獲益。EAST-AFNET 4 研究[3]納入的患者是新發(fā)房顫，即從確診房顫到入組在1 年內(nèi)的患者。導(dǎo)管消融的meta 分析[21]也顯示，從診斷到導(dǎo)管消融時(shí)間＜1 年的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于從診斷到導(dǎo)管消融時(shí)間＞1 年的患者（RR＝0.73，95%CI：0.65～0.82，P＜0.001）。這些證據(jù)表明早期啟動(dòng)節(jié)律控制可使患者明顯獲益。

3.3 治療方案

抗心律失常藥物作為房顫節(jié)律控制策略之一，可顯著減少房顫發(fā)作次數(shù)，降低房顫負(fù)荷，提高患者生活質(zhì)量，減少患者急診就診次數(shù)，降低再住院率等。Cochrane 系統(tǒng)回顧研究顯示，抗心律失常藥物可使房顫復(fù)發(fā)率降低20%～50%，其中胺碘酮最為有效[22]。相比早期研究，抗心律失常藥物安全性明顯提高[23-24]，尤其對(duì)伴心衰的患者[25]。2020 年ESC/EACTS 房顫管理指南[1]明確推薦氟卡尼、普羅帕酮、決奈達(dá)隆、胺碘酮及索他洛爾用于房顫長(zhǎng)期節(jié)律控制。在長(zhǎng)期節(jié)律控制方面，ATHENA研究證實(shí)[14]，決奈達(dá)隆可減少房顫復(fù)發(fā)，降低心血管事件住院率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

導(dǎo)管消融在房顫治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。2020 ESC 指南已將其作為藥物治療無(wú)效時(shí)陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的Ⅰ類(lèi)推薦[1]。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，導(dǎo)管消融在減少陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)以及延緩陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫進(jìn)展方面優(yōu)于抗心律失常藥物[26-28]。AMIO-CAT[29]和POWDER AF[30]隨機(jī)研究表明，在消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗心律失常藥物有助于維持房顫治療期間竇性心律，提示二者在房顫節(jié)律控制中的協(xié)同效應(yīng)。CABANA 研究[23]顯示，消融組的主要終點(diǎn)（包括全因死亡、致殘性卒中、嚴(yán)重出血和心臟驟停）發(fā)生率與抗心律失常藥物組無(wú)顯著差異。

EAST-AFNET 4 研究[3]發(fā)現(xiàn)，對(duì)新發(fā)房顫患者進(jìn)行早期節(jié)律控制優(yōu)于常規(guī)治療方案，在節(jié)律控制的藥物選擇中，除氟卡尼（35.9%）和胺碘酮（19.6%）外，決奈達(dá)隆也占了一定的比例（16.7%）。

4 小結(jié)

應(yīng)根據(jù)房顫患者特征選擇節(jié)律控制策略，且需平衡患者的疾病嚴(yán)重程度、可能的藥物不良反應(yīng)以及用藥偏好。理論上，啟動(dòng)節(jié)律控制策略等待的時(shí)間越長(zhǎng)，恢復(fù)竇性心律就越困難，應(yīng)盡早進(jìn)行節(jié)律控制治療，降低心血管不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。