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        外泌體PD-L1在非小細(xì)胞肺癌免疫治療的研究進(jìn)展

        2022-11-20 07:25:33王娜宋霞
        中國肺癌雜志 2022年9期
        關(guān)鍵詞:外泌體免疫治療標(biāo)志物

        王娜 宋霞

        對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者來說,近些年來,除了手術(shù)、放化療傳統(tǒng)療法以外,以程序性死亡受體1(programmed cell death 1, PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)免疫抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的一種最具前景的治療方案[1,2]。尤其對(duì)于大多數(shù)NSCLC患者來說,在確診時(shí)已有局部晚期疾病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,晚期患者的5年生存率不足20%,而免疫抑制劑的興起給NSCLC免疫療法的實(shí)現(xiàn)帶來新的臨床獲益,同時(shí)也帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[2-4]。作為一種新型的惡性腫瘤治療方法,在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療方式的不足,是充滿前景的惡性腫瘤治療手段。然而,只有一小部分患者獲得了長期的臨床益處[5]。研究[1]表明,外泌體PD-L1(exosomal PD-L1, exoPD-L1)正在成為一種非侵入性和容易獲得的生物標(biāo)志物,相比較組織細(xì)胞膜PD-L1來說,有著明顯的優(yōu)勢。研究[4]發(fā)現(xiàn)exoPD-L1在免疫抑制和腫瘤進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用,可用于癌癥檢測的新生物標(biāo)志物和肺癌的分子治療靶點(diǎn)以及患者的個(gè)體化治療,對(duì)肺癌的免疫治療具有重要意義。本文綜述了近幾年國內(nèi)外有關(guān)exoPD-L1對(duì)NSCLC免疫治療反應(yīng)的研究進(jìn)展,并進(jìn)行了小結(jié)。

        1 外泌體的發(fā)生

        不論是原核生物還是真核生物,幾乎所有細(xì)胞都會(huì)釋放細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)。根據(jù)其生物發(fā)生、細(xì)胞來源和生物學(xué)特性可分為三個(gè)亞類:微囊泡、凋亡體和外泌體[6]。外泌體是起源于核內(nèi)體,由組織細(xì)胞分泌的直徑40 nm-160 nm脂質(zhì)雙膜層結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外囊泡[6,7]。1981年,Trams[8]發(fā)現(xiàn)了外泌體,他在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞體外培養(yǎng)上清液中發(fā)現(xiàn)了被雙層膜包圍的小囊泡。1987年,約翰斯通將這些細(xì)胞外小泡命名為Exosomes[9]。它始于細(xì)胞膜的內(nèi)吞作用,內(nèi)吞后形成早期內(nèi)體(early-sorting endosome, ESE),成熟后形成晚期分選內(nèi)體(late-sorting endosomes, ISE)。隨著內(nèi)體的成熟,囊泡向內(nèi)萌發(fā),并在腔內(nèi)釋放,在ISE中形成含有腔內(nèi)囊泡的細(xì)胞內(nèi)多囊泡體,這些晚期內(nèi)小體也稱為多囊泡小體(multivesicular bodies, MVBs)[10,11]。大多數(shù)MVBs與溶酶體融合,進(jìn)行內(nèi)容物的降解和循環(huán)利用,少數(shù)MVBs的膜含有CD63、溶酶體膜蛋白LAMP1、LAMP2,可以與質(zhì)膜融合,通過胞吐作用釋放到胞外,稱為外泌體。多泡體形成于質(zhì)膜的連續(xù)內(nèi)陷,因此可以與其他細(xì)胞內(nèi)囊泡和細(xì)胞器相交,從而導(dǎo)致外泌體成分的多樣性,包括DNA、RNA、脂質(zhì)、代謝物以及細(xì)胞溶質(zhì)和細(xì)胞表面蛋白[6,11-13]。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域,研究已經(jīng)確定了膜PD-1/PD-L1作為多種癌癥類型的免疫治療有效性和腫瘤耐藥的生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值[13]。近年來,隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的普及,外泌體中蛋白質(zhì)的組成和功能已被揭示,其在預(yù)測腫瘤發(fā)生、診斷和發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注。有證據(jù)[14]表明,腫瘤細(xì)胞可以分泌表面攜帶PD-L1的外泌體,通過其載體(包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并促進(jìn)癌癥進(jìn)展,是近幾年腫瘤免疫治療的新熱點(diǎn)。

        2 PD-L1

        PD-L1又稱分化簇274CD274或B7同源體B7-h1,是由CD274基因編碼的一種I型跨膜蛋白[15]。它屬于B7配體家族,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也類似于該家族的其他成員,由約290個(gè)氨基酸組成,具有兩個(gè)免疫球蛋白樣胞外域,包括免疫球蛋白V樣和C樣胞外域,具有四個(gè)特定的N-糖基化、三個(gè)磷酸化位點(diǎn)、一個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的棕櫚?;稽c(diǎn)C272和一個(gè)泛素化位點(diǎn)K178[15]。1992年,東京大學(xué)的Tasuku Honjo和他的同事們[16]發(fā)現(xiàn)了PD-1是T細(xì)胞上表達(dá)的一種與細(xì)胞凋亡有關(guān)的膜蛋白,并提出PD-1產(chǎn)物可能有其自身的配體。其他幾項(xiàng)后續(xù)研究試圖揭示PD-1的分子相互作用模式,但直到1999年,一種類似的B7同系物,現(xiàn)在被稱為PD-L1,在體外被觀察到是人類T細(xì)胞反應(yīng)的抑制物[17]。后來,有研究[15,18]發(fā)現(xiàn)PD-L1不僅在T細(xì)胞上,還廣泛表達(dá)在多種細(xì)胞上,主要在腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC),也在大腦、角膜和視網(wǎng)膜等免疫特需部位表達(dá)。在正常生理?xiàng)l件下,PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活與維持免疫耐受、促進(jìn)T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)、防止免疫介導(dǎo)的組織損傷密切相關(guān)[19]。在疾病狀態(tài)下,PD-L1與其受體PD-1相互作用,傳遞負(fù)信號(hào),抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的一系列細(xì)胞免疫反應(yīng),包括啟動(dòng)、生長、增殖和凋亡以及功能成熟等過程[20,21]。研究[22]發(fā)現(xiàn),在人類血液中,PD-L1存在三種主要形式,一種形式為表達(dá)在質(zhì)膜PD-L1上,另一種為表達(dá)在分泌的細(xì)胞外泌體表面,或者作為循環(huán)的可溶性PD-L1(soluble PD-L1, sPD-L1)。

        從生理上講,PD-1/PD-L1途徑的出現(xiàn)是因?yàn)樾枰刂票磉_(dá)抗原部位的炎癥程度,以保護(hù)正常組織免受損傷。幾乎所有活化的T細(xì)胞表面均顯著表達(dá)PD-1蛋白[23]。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)抗原時(shí),就會(huì)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子來啟動(dòng)炎癥這一過程。某些細(xì)胞因子導(dǎo)致組織細(xì)胞表達(dá)PD-L1,抑制T細(xì)胞的激活從而導(dǎo)致免疫耐受,即使在可起作用的抗原存在的情況下,仍使免疫系統(tǒng)失去對(duì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的控制[24]。在某些腫瘤中,最明顯的是在黑色素瘤中,這種保護(hù)機(jī)制通過PD-L1的過度表達(dá)而被破壞;結(jié)果發(fā)現(xiàn),它繞過了對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。PD-1/PD-L1抑制劑在藥理上阻止PD-1/PD-L1的相互作用,從而促進(jìn)積極的免疫反應(yīng)以殺死腫瘤。在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中PD-L1分子均有表達(dá)。據(jù)報(bào)道,與腎細(xì)胞癌和黑色素瘤相比,NSCLC中PD-L1的表達(dá)水平顯著升高[22]。一般來說,腫瘤細(xì)胞上顯著的PD-L1表達(dá)和高水平的活化T細(xì)胞與較高的應(yīng)答率相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與患者對(duì)ICIs的反應(yīng)有良好的相關(guān)性。此前的研究[25,26]證實(shí),PD-L1的高表達(dá)水平與PD-1/PD-L1抑制劑治療后的無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)呈正相關(guān)。

        腫瘤細(xì)胞PD-L1在臨床上被認(rèn)為是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測因子。PD-L1也是作為目前指南推薦等級(jí)量最高的肺癌免疫相關(guān)的生物標(biāo)志物,是臨床應(yīng)用最廣泛的預(yù)測性標(biāo)志物。盡管腫瘤組織PD-L1是美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)授權(quán)的指示劑,但僅憑腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)模式不足以準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤對(duì)抗PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)。使用膜PD-L1存在諸如創(chuàng)傷性活組織檢查、腫瘤內(nèi)PD-L1表達(dá)的異質(zhì)性、無法進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察以及靈敏度有限等缺陷,它有其局限性,因此PD-1/PD-L1表達(dá)并非是抗PD-1/PD-L1治療療效的最佳預(yù)測標(biāo)志物[27]。研究[27,28]表明,循環(huán)中的exoPD-L1正在成為一種非侵入性和容易獲得的生物標(biāo)志物,并且是比組織和血漿中的sPD-L1更容易檢測和更可靠的代替性指標(biāo)。

        3 exoPD-L1在腫瘤微環(huán)境中的作用

        在腫瘤微環(huán)境中,PD-1及其配體PD-L1通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和介導(dǎo)免疫逃逸在腫瘤進(jìn)展和生存中發(fā)揮重要作用[28]。通常認(rèn)為PD-L1在瘤床內(nèi)與腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)表面的PD-1相互作用。然而,PD-L1也存在于EVs表面,作為膜結(jié)合型PD-L1的替代品,腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的exoPD-L1在抗腫瘤免疫反應(yīng)中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,并且其PD-L1水平與腫瘤進(jìn)展有關(guān)[27]。

        Peinado等[28]研究發(fā)現(xiàn)B16-F10外泌體對(duì)骨髓(bone marrow, BM)細(xì)胞的作用使Lewis肺癌的原發(fā)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移負(fù)荷增加了10倍,強(qiáng)調(diào)了腫瘤外泌體對(duì)BM細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。有研究[29]發(fā)現(xiàn)從腫瘤細(xì)胞上清液和癌癥患者血漿中獲得的外泌體部分中分離出腫瘤來源的外泌體(tumor-derived exosomes, TEX),然后利用Western blot證實(shí)了各種免疫抑制分子的表達(dá),包括死亡受體配體如FasL或TRAIL、檢查點(diǎn)受體配體如PD-L1、抑制性細(xì)胞因子如白介素10(interleukin-10, IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1, TGFβ1)以及前列腺素E2和參與腺苷途徑的胞外酶CD39和CD73等。癌癥患者中幾乎所有的循環(huán)T淋巴細(xì)胞都表達(dá)PD-1[30]。因此,它們通過攜帶FasL或PD-L1的膜形式的TEX導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,并且發(fā)現(xiàn)這些凋亡誘導(dǎo)分子在TEX中的表達(dá)水平與凋亡頻率相關(guān)。其次,腫瘤微環(huán)境中游離形式的PD-L1除了exoPD-L1還有sPD-L1,而exoPD-L1與sPD-L1相比,其形式更穩(wěn)定,不易被蛋白水解酶水解,可更強(qiáng)烈地誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。

        外泌體可以進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)并在全身傳播,可以潛在地影響遠(yuǎn)處部位的腫瘤生長。阻止exoPD-L1的釋放不僅會(huì)抑制局部腫瘤細(xì)胞的生長,還會(huì)同時(shí)或幾個(gè)月后阻止遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞。因此,激活局部淋巴結(jié)處的T細(xì)胞可產(chǎn)生持久的全身性免疫反應(yīng),不再受胞外體PD-L1分泌的影響,最終結(jié)果是延長了小鼠的存活期[31,32]。Yang等[31]探討了胞外體PD-L1是否具有與細(xì)胞表面PD-L1相似的抑制T細(xì)胞活性的功能。在Raji B細(xì)胞將抗原呈遞給Jurkat T細(xì)胞的情況下,體外通過白介素2(interleukin-2, IL-2)的分泌測量PD-L1功能來反映T細(xì)胞的激活,結(jié)果是在Raji B細(xì)胞中沒有外源性表達(dá)PD-L1的情況下,IL-2分泌量很高。然而,PC3細(xì)胞外PD-L1的引入重新抑制了IL-2的分泌,表明來自PC3細(xì)胞的exoPD-L1可以替代Raji B細(xì)胞上PD-L1的外源性表達(dá)[32],可見exoPD-L1具有可以替代細(xì)胞PD-L1抑制T細(xì)胞激活的功能[31]。

        Yang等[31]通過連續(xù)離心法從人乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231231和表達(dá)PD-L1或PD-L1基因敲除PD-L1KO的4T1小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)上清液中分離出外泌體。為了評(píng)估exoPD-L1在腫瘤微環(huán)境和體內(nèi)腫瘤進(jìn)展中的作用,測量了聯(lián)合注射exo-PD-L1Flag、exo-PD-L1KO或PBS的4T1-PD-L1KO細(xì)胞的腫瘤生長,結(jié)果表明4T1-PD-L1KO細(xì)胞中缺乏PD-L1導(dǎo)致腫瘤實(shí)質(zhì)性退化;然而,exo-PD-L1Flag顯著恢復(fù)了4T1-PD-L1KO細(xì)胞的腫瘤生長。為了進(jìn)一步探索exoPD-L1是否抑制CD3/CD28觸發(fā)的T細(xì)胞激活信號(hào)通路,研究者用植物血凝素(phytohaem agglutinin, PHA)處理外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)來產(chǎn)生T細(xì)胞母細(xì)胞,以誘導(dǎo)PD-1的表達(dá),結(jié)果表明外泌體PD-L1以劑量依賴的方式顯著抑制CD3/CD28誘導(dǎo)的T細(xì)胞ERK磷酸化和核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)的激活以及PHA誘導(dǎo)的IL-2的分泌。其他癌細(xì)胞系研究如結(jié)腸癌RKO和肺癌HCC827的exoPD-L1也可以參與免疫檢查點(diǎn)途徑來阻斷T細(xì)胞的激活。這些數(shù)據(jù)支持exo-PD-L1可抑制T細(xì)胞激活,為癌癥中一種重要的新的免疫抑制機(jī)制[31]。

        PD-L1系統(tǒng)性地抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),其基因阻斷促進(jìn)引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞活性,從而誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫和記憶[32]。遺傳學(xué)上兩個(gè)重要的外泌體生物發(fā)生基因:Rab27a和nSMNase2,在外泌體生物發(fā)生和PD-L1分泌中起著關(guān)鍵作用[32]。從基因上阻止外泌體的生物發(fā)生或敲除PD-L1基因可以強(qiáng)烈促進(jìn)T細(xì)胞的激活、增殖和殺傷能力來逆轉(zhuǎn)表型,而隨著外源exoPD-L1的引入,這種效應(yīng)再次被逆轉(zhuǎn)[32]。這兩種基因各自表達(dá)的蛋白產(chǎn)物都代表了潛在的治療靶點(diǎn),然而針對(duì)Rab27a和nSMNase2的小分子抑制劑雖然已經(jīng)存在,但無法抑制癌細(xì)胞系中的外泌體釋放,還需要更多的研究針對(duì)這些目標(biāo)探索更有效的小分子。

        4 腫瘤細(xì)胞exoPD-L1對(duì)NSCLC免疫治療的作用

        4.1 exoPD-L1作為潛在的生物標(biāo)志物 外泌體積極參與癌癥的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥,這使它們成為癌癥篩查、診斷和監(jiān)測的生物標(biāo)志物[33]。近幾年,外泌體蛋白在診斷許多癌癥方面表現(xiàn)出非常高的敏感性和特異性。而exoPD-L1蛋白被人們研究較多,有研究[33]發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境,誘導(dǎo)內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)。事實(shí)上,PD-1/PD-L1免疫療法已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示了對(duì)NSCLC患者的益處。

        Liu等[34]開發(fā)了一種表面等離子體共振(surface plasmon resonance, SPR)生物傳感器,用于捕獲外泌體并表征用于癌癥診斷的外泌體蛋白。在收集的肺癌患者的血清樣本中觀察到exoPD-L1水平高于正常對(duì)照組,這表明exoPD-L1可能是肺癌診療的有效生物標(biāo)志物。但應(yīng)該指出的是,exoPD-L1作為診斷生物標(biāo)志物的效用需要在大型患者隊(duì)列、具有其他肺癌組織學(xué)特征的患者(如鱗狀NSCLC、小細(xì)胞肺癌)以及疾病早期階段(如I期)的患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。

        Yang等[35]收集了51例晚期NSCLC患者的配對(duì)組織標(biāo)本和血液標(biāo)本,檢測晚期NSCLC患者ICIs治療2個(gè)月后血液中PD-L1表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,包括PD-L1 mRNA、exoPD-L1蛋白和sPD-L1的變化。在40例晚期NSCLC患者中,PD-L1 mRNA變化倍數(shù)≥2.04的患者具有更好的PFS、OS和最佳總體療效(best of response, BOR)。此外,在一組21例晚期NSCLC患者中,發(fā)現(xiàn)exoPD-L1≥1.86的倍數(shù)變化與更好的療效和OS相關(guān),而sPD-L1的動(dòng)態(tài)變化與療效和OS無關(guān)。這表明ICIs治療早期PD-L1 mRNA和/或exoPD-L1表達(dá)升高可作為晚期NSCLC患者療效和OS的陽性生物標(biāo)志物。此外,PD-L1 mRNA和exoPD-L1的組合可以篩選更好的患者,以獲得ICIs治療的潛在益處。

        進(jìn)一步的研究[35,36]表明,PD-L1陽性外泌體中含有的miR-21有可能成為區(qū)分NSCLC患者和健康對(duì)照人員之間差異的生物標(biāo)志物。Yang等[37]用免疫芯片檢測了人血清中含EGFR或PD-L1外泌體的miR-21和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyriod transcription factor-1, ヰF-1)mRNA的表達(dá),獲得了區(qū)分正常對(duì)照人員和NSCLC患者的絕對(duì)敏感性和特異性。在A549EGFR陽性外泌體中,miR-21和ヰF-1的mRNA水平分別是BEAS-2B細(xì)胞的1.6倍和2.8倍。同時(shí),來自A549細(xì)胞的PD-L1陽性外泌體的miR-21和TTF-1 mRNA水平分別是BEAS-2B細(xì)胞的5.3倍和5.9倍。這些結(jié)果表明,PD-L1陽性外泌體miR-21和TTF-1 mRNA具有比EGFR陽性外泌體更好的腫瘤識(shí)別性能。這提示EGFR陽性和PD-L1陽性外泌體miR-21和ヰF-1 mRNA是區(qū)分NSCLC患者和健康對(duì)照人員的有效血清生物標(biāo)志物。在胞外體攜帶的各種類型的標(biāo)志物中,RNA特別是microRNAs已被證明是在癌癥篩查、診斷和預(yù)后方面有前景的新生物標(biāo)志物[38]。

        4.2 exoPD-L1阻斷有效抑制腫瘤進(jìn)展 眾所周知,PD-1/PD-L1阻斷可以激活T細(xì)胞,但對(duì)于exoPD-L1在抗PD-1/PD-L1治療有效率相對(duì)較低中的作用知之甚少。新的證據(jù)表明,TEX有助于腫瘤的發(fā)生,并調(diào)節(jié)腫瘤的生長、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)移和耐藥。因此它們是新的和有效的癌癥液體活檢的生物標(biāo)志物。exoPD-L1在許多腫瘤包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、乳腺癌、肺癌等中表達(dá)[39-42]。有研究[40]發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞來源的外泌體表達(dá)PD-L1,并且這些外泌體可以支持肺癌的腫瘤進(jìn)展,并且循環(huán)exoPD-L1在抗PD-1/PD-L1阻斷治療中發(fā)揮重要作用。

        Ricklefs等[39]篩選85例初診為NSCLC的患者和27名健康體檢者為研究對(duì)象,分析exoPD-L1、sPD-L1、PD-L1免疫組化特征與臨床病理特征的相關(guān)性。結(jié)果顯示,NSCLC患者,特別是晚期患者,相比健康對(duì)照組,exoPD-L1水平更高。此外,在NSCLC患者中,exoPD-L1含量高與腫瘤大小、陽性淋巴結(jié)狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期有關(guān)。而NSCLC患者血清sPD-L1水平與健康體檢者無明顯差異,與腫瘤大?。ǎ?.5 cm)外的其他臨床病理特征均無相關(guān)性(P>0.05)??傊琫xoPD-L1與NSCLC疾病進(jìn)展相關(guān),包括腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移和TNM分期。

        Kim等[40]檢測了PD-L1陽性外泌體處理后CD8+T細(xì)胞的增殖和凋亡情況。CD8+T細(xì)胞在CD3/CD28刺激下增殖,但外泌體處理不影響其增殖,然而,外泌體治療確實(shí)以劑量依賴的方式減少了CD8+T細(xì)胞的總數(shù)。與這些結(jié)果一致的是,用外泌體處理細(xì)胞顯著誘導(dǎo)了CD8+T細(xì)胞的凋亡,當(dāng)用PD-L1陰性外泌體處理細(xì)胞時(shí),CD8+T細(xì)胞的凋亡率降低,表明PD-L1陽性外泌體通過PD-1/PD-L1的相互作用促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的凋亡[41]。此外,從NSCLC患者血液中分離的外泌體上存在PD-L1,PD-L1陽性的外泌體通過抑制細(xì)胞因子和誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的凋亡在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用[42]。

        Del Re等[43]研究首次證明了在抗PD-1抗體治療過程中exoPD-L1表達(dá)的變化,對(duì)患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或NSCLC的患者給予尼伏魯單抗或培溴利珠單抗治療2個(gè)月后檢測PD-L1外泌體mRNA水平。結(jié)果顯示,在治療有效的患者中,血漿來源的外泌體中的PD-L1水平顯著降低,而在疾病進(jìn)展的患者中,PD-L1水平上升,而在疾病穩(wěn)定患者中沒有觀察到明顯的變化。這項(xiàng)研究表明,exoPD-L1與治療反應(yīng)顯著相關(guān)。

        用抗PD-1受體阻斷抗體預(yù)處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤EV幾乎逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞的抑制并阻止了腫瘤的進(jìn)展,而抗PD-1抗體可逆轉(zhuǎn)這些作用并阻止腫瘤進(jìn)展??筆D-1抗體可逆轉(zhuǎn)外泌體介導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中T細(xì)胞活化的阻斷,表明這些抗PD-1抗體與exoPD-L1競爭結(jié)合PD-1 T細(xì)胞[39]。有研究[19]還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤來源的外泌體上的PD-L1抑制CD8+T細(xì)胞的激活,促進(jìn)腫瘤生長,這些作用可以被抗PD-1抗體治療阻斷。令人驚訝的是,盡管細(xì)胞表面的PD-L1很低或不存在,但exoPD-L1可能是由其親代腫瘤細(xì)胞高度分泌的,這些細(xì)胞對(duì)抗PD-L1治療具有耐藥性[32]??傊琫xoPD-L1在免疫抑制和耐藥方面起著關(guān)鍵作用。在NSCLC患者和黑色素瘤患者中,也發(fā)現(xiàn)胞外PD-L1 mRNA水平與抗PD-1 ICIs Nivolumab和Pembrolizumab的反應(yīng)相關(guān)[38]。這些發(fā)現(xiàn)表明,exoPD-L1代表著一個(gè)尚未探索的治療靶點(diǎn),消除外泌體可能是抗PD-1/PD-L1抗體增強(qiáng)的可行且必要的伴隨療法[44,45]。

        5 小結(jié)

        自2014年P(guān)embrolizumab首次獲批用于治療晚期或不可切除的黑色素瘤以來,已有七種靶向PD-1或PD-L1的抗體獲FDA批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤或血液腫瘤疾?。馨土觯_@些ICIs大大提高了許多晚期惡性腫瘤患者的生存率,但并非全部。從一種癌癥到另一種癌癥的臨床反應(yīng)差異很大,反應(yīng)的持久性也因患者而異。展望未來,在抗PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)治療過程中,不僅要考慮細(xì)胞表面PD-L1,還要考慮exoPD-L1[46]。阻斷外泌體釋放或抑制腫瘤微環(huán)境中外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞串?dāng)_可能抑制腫瘤微環(huán)境有利因素的發(fā)展,這不失為一種新的肺癌免疫治療方法??傊?,exoPD-L1作為生物標(biāo)志物提供了理論依據(jù),但需要進(jìn)一步擴(kuò)展,使外泌體的液體活檢成為可能。未來更需要專門針對(duì)exoPD-L1蛋白開展研究,探索ICIs和exoPD-L1抑制劑的聯(lián)合作用,以開發(fā)針對(duì)肺癌細(xì)胞免疫逃逸的新策略,并加強(qiáng)肺癌免疫治療的效果,為NSCLC患者免疫治療突破瓶頸探索新的機(jī)遇。

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