亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        骨質(zhì)疏松癥相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展

        2022-11-20 01:02:46熊斌彬李冰枝林海鳴
        福建中醫(yī)藥 2022年9期
        關(guān)鍵詞:信號(hào)

        張 薇,熊斌彬,李冰枝,林海鳴

        (福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,福建 福州 350122)

        隨著老齡人口日益增長,骨質(zhì)疏松癥對(duì)生活質(zhì)量的影響愈發(fā)受到重視。作為骨代謝相關(guān)的常見慢性病之一,其發(fā)病機(jī)制還尚未完全闡明,該疾病還未被攻克[1]。研究表明,雌激素缺乏、衰老[1]、氧化應(yīng)激[2]等都是引起骨質(zhì)疏松的重要因素,近年相關(guān)通路也成為學(xué)者的研究熱點(diǎn)?,F(xiàn)對(duì)Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路、Hedgehog-Gli 通路、Notch 通路、骨形態(tài)發(fā)育蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)通路、沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2 同源蛋白 1(silent matingtype information regulation 2 homolog 1,SIRT1)通路的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述,為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

        1 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

        Wnt 基因是一類由小鼠乳腺癌致病基因和果蠅無翅基因合并命名的分泌型糖蛋白[3]。Wnt/βcatenin 通路又稱經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路,屬于Wnt 通路中的一種。Wnt 信號(hào)通路可以調(diào)控細(xì)胞的生長、分化,對(duì)機(jī)體正常的生長、發(fā)育過程起到重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin 通路與成骨細(xì)胞增殖分化密切關(guān)系,是治療骨質(zhì)疏松癥的潛在靶點(diǎn)[4]。

        該通路的機(jī)制是Wnt 蛋白先黏附到細(xì)胞膜表面,與膜蛋白受體復(fù)合物相結(jié)合,隨后激活膜內(nèi)的胞質(zhì)內(nèi)松散蛋白(dishevelled,Dsh),使其磷酸化,抑制胞內(nèi)的四聚體活性,即腺瘤性結(jié)腸息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)、骨架蛋白、糖原合成酶激酶-3β、β-catenin,使其解體,從而使βcatenin 在胞質(zhì)中含量增加并積聚,后移動(dòng)到核內(nèi)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子T 細(xì)胞因子(T cell transcription factor,TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(lymphoid enhancer factor,LEF),形成基因轉(zhuǎn)錄復(fù)合體,最后在相關(guān)輔助因子作用下啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程。但胞外Wnt 蛋白缺乏或膜蛋白受體被抑制時(shí),復(fù)合物與β-catenin 結(jié)合成四聚體,導(dǎo)致磷酸化后 β-catenin 被降解[5]。

        Wnt/β-catenin 通路主要通過影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)分化為成骨細(xì)胞的過程發(fā)揮作用。當(dāng)BMSCs 數(shù)量不足時(shí),則無法產(chǎn)生足量成骨細(xì)胞,使破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收相對(duì)增加,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[6]。此前學(xué)者研究主要停留在蛋白水平,在已發(fā)現(xiàn)的19 種Wnt 蛋白中,Wnt1、Wnt7a、Wnt6、Wnt10a 和 Wnt10b 通過該通路推動(dòng)BMSCs 成骨分化,后3 種還可以抑制其成脂分化[3,7-9]。并且由于各通路間的相互作用,Wnt10b 還可以通過增強(qiáng)BMP/Smad 通路的信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn) BMP9 誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化[10]。因絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與雌激素水平下調(diào)密切相關(guān),所以雌激素也是學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注的因素之一。此前有研究表明雌激素能正向調(diào)節(jié)BMSCs 的成骨分化,而近年來薛青等[11]的研究再次證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn):通過上調(diào)Wnt3a 可以啟動(dòng)Wnt 通路,促進(jìn)去勢大鼠骨形成。在已知 Wnt 蛋白中,Wnt3a、Wnt4、Wnt5a 也參與破骨細(xì)胞的分化過程[12]。李蕓等[13]以肺腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)益腎固骨方可通過Wnt5a 減少小鼠股骨處破骨細(xì)胞表達(dá)。近年來逐漸有學(xué)者將目光投向了基因水平,Wnt 信號(hào)通路能促進(jìn)BMSCs 分化,正調(diào)控 miRNAs 的產(chǎn)生[14]。有的基因通過上調(diào)該通路的表達(dá)起抑制骨質(zhì)疏松的作用。為探討 miR-141 在 Wnt/β-catenin 通路中的作用,LIU和GUO[15]分別使用了Wnt 通路激動(dòng)劑和抑制劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)miR-141 高度表達(dá)能增加去勢大鼠模型頜骨中的骨密度水平和骨形成相關(guān)標(biāo)志物。miR-141 可通過激活Wnt 途徑抑制去卵巢大鼠頜骨骨質(zhì)疏松。孫新志等[16]研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA Crnde通過調(diào)節(jié)Wnt 通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,正調(diào)控骨形成。而有的基因表達(dá)則會(huì)抑制該信號(hào)通路,若此基因過表達(dá)將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥狀加?。坏侨绻麑⒃摶蜃鳛榘悬c(diǎn),抑制其表達(dá),則能起治療作用。miR-409-5p 的表達(dá)抑制Wnt 通路,從而抑制成骨分化,故在去勢小鼠中沉默miR-409-5p 表達(dá)可修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)并抑制骨吸收[17]。ZHANG 等[18]將目的基因?qū)隑MSCs后進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明下調(diào)miR-15a-5p 表達(dá)可通過 Wnt/β-catenin/PPARγ 信號(hào)通路抑制BMSCs 凋亡。因此針對(duì)miRNAs 進(jìn)行靶向治療或?qū)⒊蔀楣琴|(zhì)疏松治療新思路。

        2 Hedgehog-Gli 信號(hào)通路

        Hedgehog(Hh)蛋白最早是由Christiane Nüsslein-Volhard 和Eric F.Wieschaus 在研究果蠅時(shí)作為一個(gè)“體節(jié)極性”基因發(fā)現(xiàn)的,該基因突變會(huì)導(dǎo)致果蠅胚胎呈多刺小球狀,如同刺猬一般,故命名為Hedgehog[19]。有研究認(rèn)為Hh 信號(hào)通路可以調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化,與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[20-21]。

        該通路的機(jī)制是在沒有Hedgehog 蛋白(Indian hedgehog/Ihh、Sonic hedgehog/Shh、Desert hedgehog/Dhh)的情況下,特異性受體Patched(Ptc)抑制Smoothened(Smo)的轉(zhuǎn)移和活性,使下游靶基因轉(zhuǎn)錄受抑制;而當(dāng) Hedgehog 蛋白與 Ptc 結(jié)合,解除對(duì) Smo 抑制時(shí),Smo 與胞內(nèi)信號(hào)分子結(jié)合形成復(fù)合物,使Gli 與蛋白激酶A 結(jié)合導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi),與目的基因啟動(dòng)子結(jié)合,激活轉(zhuǎn)錄[22]。

        Hh 通路不僅可以通過調(diào)控成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成過程,還可以通過刺激破骨細(xì)胞的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)表達(dá)促進(jìn)增殖分化,從而調(diào)控骨吸收過程。宋斌等[23]分析研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),沉默miR-152 的小鼠骨重建平衡相關(guān)指標(biāo)BMP-2、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)表達(dá)量升高,RANKL 蛋白表達(dá)量降低,Hh 通路 Shh、Gli1蛋白表達(dá)量均升高,明顯促進(jìn)骨重建失衡恢復(fù)。鄧洋洋等[24]用補(bǔ)腎活血中藥干預(yù)去勢大鼠,檢測股骨與腎中Ihh 含量后得出Ihh 含量降低與骨質(zhì)疏松有關(guān)的結(jié)論。高舉會(huì)等[20]通過探究左歸丸對(duì)骨質(zhì)疏松作用發(fā)現(xiàn):上調(diào)去勢大鼠Smo、Gli1 可以激活Hh 通路,以達(dá)治療骨質(zhì)疏松的目的。梁學(xué)振等[25]研究結(jié)果顯示,通過補(bǔ)腎活血膠囊含藥血清干預(yù)可以誘導(dǎo)Hh 通路對(duì)BMSCs 成骨分化的正向調(diào)控,并抑制其成脂分化。Hh 通路一方面可通過刺激成骨細(xì)胞生長促進(jìn)骨形成,另一方面又可刺激破骨細(xì)胞活性,促進(jìn)骨吸收。Hh 通路表達(dá)和性別、年齡都有一定關(guān)系,LI 等[26]發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏可以使去卵巢小鼠體內(nèi)Hh 通路上調(diào),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化以促進(jìn)骨吸收。MATSUMOTO 等[27]通過研究比較發(fā)現(xiàn),Shh 可直接刺激老年小鼠破骨細(xì)胞形成,但是對(duì)于幼齡小鼠則刺激成骨細(xì)胞形成,并通過骨保護(hù)素間接抑制破骨細(xì)胞的形成。正是因?yàn)镠h 通路的雙向調(diào)控作用,使其在骨代謝中具有重要作用。

        3 Notch 通路

        Notch 是一種跨膜受體兼轉(zhuǎn)錄因子,與細(xì)胞生長、分化密切相關(guān),因此可以參與人體的多種功能,如與各種遺傳疾病和癌癥有關(guān),與骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)[28]。

        該通路的機(jī)制是Notch 的配體(Delta1、Delta3、Delta4 和 Jagged1、Jagged2)和受體(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)相互作用。Notch受體分為胞外結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain,NICD)和跨膜結(jié)構(gòu)域。NICD 缺失會(huì)抑制Notch 靶基因的轉(zhuǎn)錄。Notch 未激活時(shí),重組信號(hào)結(jié)合蛋白jκ(recombination signal binding protein jκ,RBPjκ)與轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合。Notch 經(jīng)3 次酶切與配體結(jié)合活化后經(jīng)γ-分泌酶復(fù)合體識(shí)別并釋放NICD,NICD 在胞核內(nèi)與DNA 結(jié)合蛋白結(jié)合為轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,使其與轉(zhuǎn)錄抑制因子解離,啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄[29-30]。

        Notch 信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和BMSCs 的功能調(diào)節(jié)均有重要影響。有部分學(xué)者認(rèn)為Notch1 的激活可誘導(dǎo) RANKL 抑制劑 OPG 表達(dá),從而抑制骨吸收。還可以抑制硬化蛋白和Dkk1,增強(qiáng) Wnt 信號(hào),使成骨細(xì)胞分化,促進(jìn)骨形成[31]。Notch1a 胞內(nèi)區(qū)在成骨細(xì)胞中過表達(dá)甚至?xí)?dǎo)致骨質(zhì)增生[32]。也有學(xué)者持相反觀點(diǎn),認(rèn)為Notch 通路抑制成骨細(xì)胞分化:Notch1 激活時(shí),通過抑制成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(osterix,Osx)、Runx2 和 βcatenin 抑制成骨細(xì)胞生成[33]。王貴玲等[34]證明miR-34a-5p 通過抑制Notch1 通路促進(jìn)成骨分化。研究表明Notch 激活不僅抑制成骨細(xì)胞分化,其持續(xù)激活還將一同抑制BMSCs 的成骨分化[35]。除此之外,多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Notch 通路對(duì)破骨細(xì)胞同樣具有抑制作用,平依林等[36]通過體外病毒轉(zhuǎn)染的方法使Notch1 蛋白高表達(dá),刺激Notch 通路。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Notch1 的高表達(dá)對(duì)于RANKL 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的增殖分化過程產(chǎn)生了抑制效應(yīng)。張濤等[37]研究證明高表達(dá)miR-187 對(duì)于調(diào)控Notch 通路作用于破骨細(xì)胞的強(qiáng)大作用,高表達(dá)該基因不但可以抑制破骨細(xì)胞增殖,同時(shí)還能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。王汝杰等[38]研究表明Notch 通路的配體Jagged1 可以抑制RAW 264.7 細(xì)胞的增殖,與何飛等[39]結(jié)果相一致。但也有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為Notch2 的 NICD 與NF-κB 相關(guān),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞增加,促進(jìn)了骨吸收。因存在不同的觀點(diǎn),所以還需要進(jìn)一步深入研究,以闡明作用機(jī)制。

        值得注意的是,Notch 通路與其他通路之間的聯(lián)系尤為密切。王君等[40]分別刺激或抑制RANKL通路和Notch 通路中相關(guān)分子的表達(dá),數(shù)據(jù)顯示Notch1 對(duì)RANKL 有負(fù)調(diào)控作用,可以影響破骨細(xì)胞的分化及溶骨效應(yīng)。COLOMBO 等[41]研究表明,Notch 的激活可以促進(jìn)破骨細(xì)胞生成因子RANKL的分泌,Notch2 可以通過促進(jìn)RANKL 信號(hào)的分泌刺激破骨細(xì)胞的分化。

        4 BMP 通路

        BMP 是TGF-β 超家族的一種組成成分,通過與存在于細(xì)胞表面的受體結(jié)合來執(zhí)行不同的功能[42]。而 Smad 是 BMP 受體下游的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,BMP 通過與其受體結(jié)合在骨骼生長和發(fā)育過程中發(fā)揮作用[43]。

        該通路的機(jī)制是在調(diào)節(jié)骨代謝過程中,分為經(jīng)典Smad 途徑和非經(jīng)典絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)途徑。經(jīng)典途徑中,BMPs 先和細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合,使BMPR-1 磷酸化后再與Smad 蛋白(主要為Smad1、Smad5、Smad8)結(jié)合,該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后激活Runx2、Osx 等轉(zhuǎn)錄因子,誘導(dǎo)BMSCs 向成骨細(xì)胞分化[44-45]。非經(jīng)典途徑中,BMP 通過激活 TAK1/2-MEK1/2-ERK1/2 通路,調(diào)節(jié)靶基因表達(dá),影響成骨分化過程。這2 條通路之間可相互聯(lián)系。

        BMP 在介導(dǎo)骨形成過程中發(fā)揮重要作用[46]。BMPs 分為 4 個(gè)亞族,其中 BMP2、BMP6、BMP7 和BMP9 有骨愈合促進(jìn)作用,而 BMP3、BMP13 則對(duì)骨生長起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[47-48]。目前基于該通路利用傳統(tǒng)中藥對(duì)骨相關(guān)疾病治療的研究不在少數(shù)。王皓等[49]發(fā)現(xiàn)骨化三醇膠囊可通過激活BMP-2/Smad/Runx2 通路,促進(jìn)成骨分化。柴爽等[50]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方可以通過調(diào)控BMP-2/Smad 通路的信號(hào)上調(diào)Runx2 表達(dá)以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,還可以上調(diào)OPG 表達(dá)抑制破骨細(xì)胞分化。在基因?qū)用?,TANG等[51]表明在成骨分化過程中IncRNA-OG 的表達(dá)上調(diào)了 12 倍,且 IncRNA-OG 與 hnRNPK 在 BMSCs 的細(xì)胞核中可以形成復(fù)合物,證明IncRNA 促進(jìn)成骨分化。還有其他研究證明miR-144 和miR-224 靶向 Smad 抑制 BMSCs 成骨分化[52-53]。

        5 SIRT1 通路

        SIRT1 是一種去乙酰化酶,與多條通路聯(lián)系密切,間接作用于其他通路。SIRT1 主要在BMSCs 中表達(dá),對(duì)BMSCs 的多向分化起調(diào)節(jié)作用。在骨重建過程中,SIRT1 促進(jìn)BMSCs 成骨細(xì)胞分化,抑制破骨細(xì)胞分化。骨祖細(xì)胞中存在一種骨形成抑制因子——叉形頭轉(zhuǎn)錄因子的O 亞型1(forkhead box O1,F(xiàn)OXO1),其作用機(jī)制為減弱Wnt 轉(zhuǎn)導(dǎo)和骨祖細(xì)胞的增殖。而SIRT1 可以通過驅(qū)動(dòng)FOXO1 和βcatenin 去乙酰化,促使Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和成骨細(xì)胞生成[54]。 SIRT1 還 可 以 通 過 作 用 于 Runx2 通 路 和TGF-β 通路,促進(jìn) BMSCs 的成骨分化進(jìn)程[55-56]。SIRT1 對(duì)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子也有調(diào)控作用,PPARγ2 是成脂分化的關(guān)鍵分子,會(huì)抑制BMSCs 向成骨細(xì)胞分化,它可以被SIRT1直接抑制,或通過運(yùn)用PPARγ拮抗劑干預(yù)間接使成脂分化方向受阻,使SIRT1 推動(dòng)BMSCs 向成骨細(xì)胞分化。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在基因分子水平研究中miR-146a-5p 直接靶向SIRT1 抑制成骨細(xì)胞活性。抑制miR-146a-5p 在骨形成中的表達(dá)有助于預(yù)防衰老和雌激素減退引起的骨丟失[57]。H2O2處理可以模擬成骨細(xì)胞的凋亡和氧化應(yīng)激的增加,YAO等[54]基于對(duì)新生小鼠顱骨MC3T3-E1 細(xì)胞的H2O2處理發(fā)現(xiàn):在SIRT1 過表達(dá)的成骨細(xì)胞中,ROS 水平升高的程度減少,說明SIRT1 適度過表達(dá)可以降低氧化應(yīng)激來提高成骨細(xì)胞存活率,這與β-catenin 和FOXO1 途徑的特異性靶基因表達(dá)有關(guān)。

        6 小 結(jié)

        除了上述目前研究較多的信號(hào)通路外,還存在如 RANKL 通路[58]、腺苷酸活化蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]通路[59]、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)通路[47]、PI3K/Akt 通路[60]、MAPK 通路[61]等通路,都對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制探究有意義。

        綜上所述,信號(hào)通路可以通過作用于BMSCs、成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞的增殖分化影響骨代謝,若其調(diào)節(jié)失衡則會(huì)產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。目前學(xué)術(shù)界對(duì)于該病的信號(hào)通路研究大多還停留在單一信號(hào)通路,但近年來逐漸有學(xué)者意識(shí)到該疾病機(jī)制復(fù)雜,可能涉及多種通路相互作用。只有更深入交叉研究各通路間的關(guān)系才能徹底闡明骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制。目前已發(fā)現(xiàn)有傳統(tǒng)中藥作用于多條信號(hào)通路治療骨質(zhì)疏松的研究,梁倩欣等[62]借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)骨康方中藥治療骨質(zhì)疏松起效與方劑中各君、臣、佐、使作用于通路有關(guān),雖然每種中藥有各自特有的靶點(diǎn)與通路,但都以MAPK 通路為樞紐聯(lián)系,共同調(diào)控,以達(dá)到最佳療效。黃勝男等[63]通過探究左歸丸在骨質(zhì)疏松治療中的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)也具有多靶點(diǎn),借助多條交錯(cuò)復(fù)雜的不同通路作用于成骨和破骨過程,以達(dá)治療目的。隨著研究的深入,靶向的定位清晰,有望揭示骨質(zhì)疏松癥及其他骨代謝相關(guān)疾病的分子機(jī)制,為研制具有針對(duì)性的靶向藥物提供理論依據(jù)。

        猜你喜歡
        信號(hào)
        信號(hào)
        鴨綠江(2021年35期)2021-04-19 12:24:18
        完形填空二則
        7個(gè)信號(hào),警惕寶寶要感冒
        媽媽寶寶(2019年10期)2019-10-26 02:45:34
        孩子停止長個(gè)的信號(hào)
        《鐵道通信信號(hào)》訂閱單
        基于FPGA的多功能信號(hào)發(fā)生器的設(shè)計(jì)
        電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:25:42
        基于Arduino的聯(lián)鎖信號(hào)控制接口研究
        《鐵道通信信號(hào)》訂閱單
        基于LabVIEW的力加載信號(hào)采集與PID控制
        Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
        日本黄色特级一区二区三区| 亚洲不卡av不卡一区二区 | 久久亚洲精彩无码天堂| 亚洲人妖女同在线播放| 国产视频在线观看一区二区三区 | 岛国av一区二区三区| 视频国产一区二区在线| 久久久精品亚洲一区二区国产av| 一区二区日本免费观看| 在线播放草猛免费视频| 亚洲av香蕉一区区二区三区| 国产精品一区二区在线观看| 国产精品成人一区二区三区| 欧美韩日亚洲影视在线视频| av天堂线上| 视频一区中文字幕在线观看| 亚洲男女内射在线播放| 色爱无码av综合区| 欧美俄罗斯乱妇| 色综合久久加勒比高清88| 亚洲国产高清在线视频| av成人综合在线资源站| 草草影院发布页| 国产乱国产乱老熟300部视频| 欧美熟妇精品一区二区三区| 日韩成人无码v清免费| 亚洲国产天堂av成人在线播放| 亚洲一区二区日韩精品在线| 久久久久亚洲av成人片| 性一交一乱一透一a级| 国产婷婷丁香久久综合| 国产熟女av一区二区三区四季| 日本黄色3级一区二区| 在线成人一区二区| 91久久国产精品视频| 精品午夜一区二区三区| 日本免费精品一区二区三区视频| 国产日产亚洲系列最新| 装睡被陌生人摸出水好爽| 曰本亚洲欧洲色a在线| 精品少妇人妻av一区二区蜜桃|