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        一種鹽酸普拉克索片降解雜質(zhì)BI-II546CL的制備方法

        2022-11-16 08:49:30劉旭戴華山尹利獻(xiàn)梁慧興羅宏軍揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司江蘇泰州225321
        中南藥學(xué) 2022年10期
        關(guān)鍵詞:普拉克噻唑丙基

        劉旭,戴華山,尹利獻(xiàn),梁慧興,羅宏軍(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,江蘇 泰州 225321)

        帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大中樞神經(jīng)退行性疾病,主要病理特征包括神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)路易小體、多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡等,運(yùn)動(dòng)失調(diào)和神經(jīng)功能紊亂是其最常見(jiàn)的臨床癥狀。多巴胺能神經(jīng)元減少,直接導(dǎo)致動(dòng)作遲緩、靜止震顫、姿勢(shì)步態(tài)障礙等癥狀[1-2]。

        鹽酸普拉克索片是由勃林格英格翰公司(BOEHRINGER INGELHEIM)研制的一種新型治療帕金森病的藥物,1997年在美國(guó)和歐洲上市,并于2005年在中國(guó)上市,商品名:森福羅[3-6]。該藥物屬于新一代非麥角類選擇性多巴胺D2 和D3 受體激動(dòng)劑,可有效改善早期和晚期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,延緩和減輕相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生,發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)、延緩疾病進(jìn)展的作用[7-11]。

        《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中提及臨床使用過(guò)程產(chǎn)生的不良反應(yīng)很有可能與藥品中存在的雜質(zhì)有關(guān),因此需對(duì)藥品中的雜質(zhì)進(jìn)行充分研究。雜質(zhì)BI-II546CL(見(jiàn)圖1)為鹽酸普拉克索片高溫及光照條件下的降解雜質(zhì),若制劑分析方法無(wú)法有效檢測(cè)出該雜質(zhì),將會(huì)給患者帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。為了保證制劑產(chǎn)品的質(zhì)量,需獲得雜質(zhì)BI-II546CL 對(duì)照品,用于制劑分析方法的研究,并作為已知雜質(zhì)訂入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。Hu 等[12]報(bào)道了雜質(zhì)BI-II546CL 的制備方法(見(jiàn)圖2),但該方法制備過(guò)程中使用到液溴和濃硫酸,安全隱患大,收率也較低,最后一步收率僅有14.2%。

        圖1 雜質(zhì)BI-II546CL 結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structure of impurity BI-II546CL

        圖2 文獻(xiàn)報(bào)道的雜質(zhì)BI-II546CL 合成路線[12]Fig 2 Synthetic route of impurity BI-II546CL reported[12]

        本研究報(bào)道了一種雜質(zhì)BI-II546CL 的高效合成方法,該方法安全環(huán)保,未使用到高危、高毒試劑,且收率較高。制備路線如下:以7-羥基普拉克索(5)為原料,經(jīng)與(Boc)2O 反應(yīng)制得N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(4),4 與乙酰氯反應(yīng)制得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(3),3被二氧化錳氧化制得N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(2),2 再在酸性條件下脫除保護(hù)基,最終制得鹽酸普拉克索片降解雜質(zhì)BI-II546CL。合成路線見(jiàn)圖3。

        圖3 雜質(zhì)BI-II546CL 合成路線Fig 3 Synthetic route of impurity BI-II546CL

        1 儀器與試藥

        BRUKER AV-400 型核磁共振儀(瑞士Bruker公司);Thermo Nicolet is5 紅外吸收光譜儀(ThermoFisher SCIENTIFIC 公司);Agilent 1200-6100 LC-MS/MS 聯(lián)用儀(Agilent Technologies 公司)。

        7-羥基普拉克索(四川藍(lán)勵(lì)醫(yī)藥科技有限公司,藥用級(jí));二碳酸二叔丁酯(TCI);乙酰氯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);二氧化錳(上海麥克林生化科技有限公司)。

        2 合成過(guò)程

        2.1 N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(4)的合成

        將2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇(即7-羥基普拉克索,5)(13.3 g,58.5 mmol)、三乙胺(8.9 g,87.8 mmol)、四氫呋喃(225 mL)分別加入反應(yīng)瓶中,20~30℃條件下滴加(Boc)2O(18.4 g,84.3 mmol),保溫反應(yīng)5 h,TLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完畢。加入飽和食鹽水(150 mL),分液,收集水相,乙酸乙酯萃取(200 mL×3),濃縮有機(jī)相,濃縮物柱層析(洗脫劑:石油醚-乙酸乙酯體積比2∶1)得白色固體N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(4)(16.3 g,收率85.1%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):6.84(s,2H),5.04~5.05(d,1H),4.41(s,1H),3.92~4.04(m,1H),3.11(m,2H),2.49~2.53(m,3H),2.12~2.16(m,1H),1.61~1.64(m,2H),1.40(s,9H),0.77~0.81(t,J=7.6 Hz,3H)。

        2.2 N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成

        將N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(4)(12.0 g,36.6 mmol)、三乙胺(9.3 g,91.9 mmol)、二氯甲烷(200 mL)分別加至反應(yīng)瓶中,20~25℃條件下滴加乙酰氯(5.2 g,66.2 mmol),保溫反應(yīng)2 h,TLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完畢。加入甲醇(6.3 mL)淬滅反應(yīng),加純化水(200 mL)洗滌,有機(jī)相減壓濃縮。濃縮物柱層析(洗脫劑:石油醚-乙酸乙酯體積比1∶1)得白色固體N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(3)(11.5 g,收率84.9%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):11.99(s,1H),5.33~5.35(d,1H),4.60(s,1H),3.98~4.11(m,1H),3.14(m,2H),2.65~2.73(m,2H),2.11~2.23(m,1H),1.99(s,3H),1.63~1.75(m,2H),1.41(s,9H),0.78~0.82(t,J=7.6 Hz,3H)。

        2.3 N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成

        將N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(3)(4.4 g,11.9 mmol)、二氧化錳(30 g,345 mmol)、二氯甲烷(226 mL)分別加至反應(yīng)瓶中,20~30℃條件反應(yīng),過(guò)濾,濾液減壓濃縮。向濃縮物中加入二氯甲烷(5 mL)和正庚烷(50 mL),打漿3 h,過(guò)濾,濾餅真空干燥得固體N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(2)(3.6 g,收率82.3%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):12.61(s,1H),2.95~3.20(m,4H),2.50(s,1H),2.19(s,4H),1.39~1.44(m,6H),1.23(s,6H),0.83~0.87(t,J=7.6 Hz,3H)。

        2.4 鹽酸普拉克索片降解雜質(zhì)BI-II546CL(1)的合成

        將N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯(2)(2.9 g,7.9 mmol)加至1,4-二氧六環(huán)(30 mL)中,滴加濃鹽酸(15.0 g,152 mmol),15~25℃反應(yīng)。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為3,有固體析出,過(guò)濾,濾餅用甲醇(126 mL)溶解,減壓濃縮至無(wú)液體下滴,加入甲醇5 mL,攪拌均勻,再加入純化水(50 mL),-10~-20℃冷凍干燥,得類白色固體雜質(zhì)BI-II546CL(1.9 g,收率92.0%),總收率54.7%。

        雜質(zhì)BI-II546CL:1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ9.25~9.49(m,2H),8.61(s,2H),4.20~4.24(m,1H),2.88~3.01(m,4H),2.51~2.56(m,1H),2.11~2.21(m,1H),1.65~1.78(m,2H),0.90~0.94(t,3H,J=7.6Hz);13C NMR(DMSO-d6,100 MHz):δ182.89,175.21,169.60,116.13,58.82,46.41,25.54,25.11,19.05,10.96;IR(KBr):ν3116,2935,2718,1636,1519 cm-1;MS(ESI+):[M+H]+=226,與本品游離堿分子量225 相符。

        3 結(jié)果與討論

        制備雜質(zhì)BI-II546CL 時(shí),首先嘗試使用二氧化錳氧化7-羥基普拉克索,達(dá)到直接將苯并噻唑環(huán)上的羥基氧化成羰基的效果,從而只需一步反應(yīng)即可完成目標(biāo)雜質(zhì)的制備。但是實(shí)際合成過(guò)程中,目標(biāo)雜質(zhì)BI-II546CL 含量很低,體系中存在多種氧化雜質(zhì),典型的雜質(zhì)為7-羥基普拉克索氮氧化物、雜質(zhì)BI-II546CL 的氮氧化物和羥胺(見(jiàn)圖4),此類雜質(zhì)基本都是支鏈上的仲胺或苯并噻唑環(huán)上的伯胺被氧化的產(chǎn)物?;谝陨涎芯拷Y(jié)果,嘗試將仲胺和伯胺進(jìn)行保護(hù),待氧化完畢后再脫除保護(hù)基。然而苯并噻唑環(huán)上的伯胺活性較低,無(wú)法達(dá)到被氨基Boc 保護(hù)的效果,因此選擇了活性更強(qiáng)的保護(hù)基乙酰氯。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方式效果較好,氧化過(guò)程氨基未受影響,氧化產(chǎn)物再在酸性條件下脫除保護(hù)基,最終可得到高產(chǎn)率的目標(biāo)雜質(zhì)BI-II546CL。

        圖4 副反應(yīng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)Fig 4 Impurity structure of side reaction

        4 結(jié)論

        本研究以7-羥基普拉克索為原料,經(jīng)氨基Boc 保護(hù)、酰胺化、氧化、水解4 步反應(yīng)制得鹽酸普拉克索片降解雜質(zhì)BI-II546CL。LC-MS 確認(rèn)了制備得到的化合物分子式C10H15N3OS 與質(zhì)譜數(shù)據(jù)相吻合;IR 譜、1H NMR 和13C NMR 進(jìn)一步確認(rèn),最終確證化合物結(jié)構(gòu)為2-氨基-6-(丙胺基)-5,6-二氫苯并[d]噻唑-7-酮(雜質(zhì)BIII546CL)。

        本文報(bào)道的雜質(zhì)BI-II546CL 制備工藝條件溫和,與現(xiàn)有文獻(xiàn)路線相比,避免了使用高危和高毒試劑,從而保證了路線的綠色環(huán)保及安全,收率也得到了極大的提高。本研究為制備鹽酸普拉克索片雜質(zhì)BI-II546CL 提供了一條便捷、高效的合成路徑,對(duì)鹽酸普拉克索片的質(zhì)量控制具有重要的參考價(jià)值。

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