劉振 孫經(jīng)武 張寧 劉婧玚 石新燁 董文敬

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256603

尿酸是人體分解嘌呤時(shí)產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)。由于缺乏尿酸氧化酶（一種負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素的酶），人類暴露在比其他哺乳動(dòng)物高出50倍的血清尿酸濃度中［1］。高尿酸血癥是由于細(xì)胞外液過飽和，尿酸水平異常升高引起的一種疾病，這可能是由不同的途徑引起，如遺傳疾病、尿酸分泌過多和腎臟排泄減少［2］。而尿酸被認(rèn)為與心血管疾病有關(guān)，包括高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)和冠心病等。本文主要對(duì)心血管疾病與尿酸關(guān)系做一綜述。

尿酸與高血壓

我國(guó)高血壓患病率隨著年齡的增加而顯著增高，且知曉率、治療率、控制率低。高血壓及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。許多流行病學(xué)研究表明，尿酸濃度升高與患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［3］。Wei等［3］研究表明在控制已知危險(xiǎn)因素后，高血尿酸水平是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥大鼠的血壓測(cè)量結(jié)果顯著升高［4］。Grayson等［5］對(duì)涉及55 607名受試者的18項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓病發(fā)病率就會(huì)增加13%。同樣，高血壓也會(huì)使高尿酸血癥的發(fā)生率增加，在長(zhǎng)達(dá)8年的研究中發(fā)現(xiàn)高血壓合并高脂血癥比單純高血壓或單獨(dú)高脂血癥更能顯著增加高尿酸血癥的發(fā)生率。即使在調(diào)整了潛在的混雜因素后，高血壓和高脂血癥對(duì)高尿酸血癥發(fā)病率的聯(lián)合作用仍然顯著［6］。另外，在高血壓并發(fā)癥中也有類似的關(guān)系，在49 800例高血壓患者中，尿酸水平升高與心血管或全因病死率、冠心病和急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［7］。另外，尿酸升高可能會(huì)適度增加中風(fēng)發(fā)病率和病死率，且高血壓和高尿酸血癥對(duì)缺血性中風(fēng)的聯(lián)合作用只在女性中存在［8］。雖然高尿酸血癥與中風(fēng)有關(guān)，但是在黑人和白人成年人中沒有差異。高尿酸血癥與高血壓及其并發(fā)癥的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

尿酸與心力衰竭

心力衰竭是指各種原因?qū)е滦呐K泵血功能受損，心排血量不能滿足全身組織基本代謝需要的綜合征。心力衰竭已經(jīng)成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共健康問題，死亡率居高不下，醫(yī)療費(fèi)用也在不斷增加，因此預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后至關(guān)重要。Krishnan［9］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是一種新的、獨(dú)立的心力衰竭危險(xiǎn)因素，這對(duì)心力衰竭預(yù)防策略的發(fā)展具有重要意義。Huang等［10］的薈萃分析表明尿酸水平升高與慢性心力衰竭發(fā)病率增加有關(guān)。Sung等［11］研究發(fā)現(xiàn)與正常血尿酸水平相比，高尿酸血癥患者心力衰竭的發(fā)生率明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥和高脈壓的結(jié)合將進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)心力衰竭的危險(xiǎn)分層。在普通人群中，高尿酸血癥和心力衰竭的發(fā)生與心血管不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［12］。Wu等［12］研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高與嚴(yán)重收縮期心力衰竭患者的病死率獨(dú)立相關(guān)。Huang等［13］研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平是急性心力衰竭住院患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但高尿酸血癥的預(yù)后影響因腎功能惡化而減弱。而Palazzuoli等［14］研究發(fā)現(xiàn)在急性心力衰竭住院患者中，尿酸水平升高與慢性腎臟病和肺淤血有關(guān)。在控制了潛在的混雜因素后，高尿酸血癥與6個(gè)月后再住院和死亡有關(guān)。Zhou等［15］研究發(fā)現(xiàn)在住院期間尿酸的增加與肌酸水平和每日利尿劑劑量的增加有關(guān)，結(jié)合入院時(shí)的尿酸水平和住院期間系列評(píng)估中的尿酸變化，對(duì)急性心力衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)分層有額外的價(jià)值，甚至可能成為治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。

尿酸與冠心病

冠心病是常見的缺血性心臟病。半個(gè)世紀(jì)前，首次報(bào)道血清尿酸是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素［16］。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在的血管比正常動(dòng)脈壁含有更多的尿酸，血清尿酸與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)。尿酸可以刺激趨化因子和炎癥標(biāo)志物產(chǎn)生；在產(chǎn)生尿酸的過程中，會(huì)產(chǎn)生活性氧，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；尿酸可以促進(jìn)胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)展。所有這些過程都促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，尿酸升高會(huì)加重原本沉重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。

許多研究證明尿酸在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。無癥狀高尿酸血癥患者暴露于較高水平的尿酸（男性>487 mmol/L，女性>422 mmol/L）中可顯著增加冠心病和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［18］。在性別上也有差異，尿酸、高尿酸血癥與冠心病的相關(guān)性僅在女性、特別是在≥80歲的老年女性中表現(xiàn)顯著，而在男性則不顯著［19］。而且高水平的血尿酸水平與冠心病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［20］。在血管造影證實(shí)的冠心病患者（定義的直徑狹窄>30%的管腔狹窄）中，Bickel等［16］報(bào)道，在2.2年的隨訪中，尿酸>7.1 mg/dl的患者的病死率是尿酸<5.1 mg/dl的患者的5倍。在嚴(yán)重冠心?。ü诿}造影狹窄>70%）患者的研究中發(fā)現(xiàn)高水平的尿酸是不良結(jié)局和病死率的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素［21］。Zhang等［17］首次發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與三支血管疾病相關(guān)的不良事件有關(guān)。因此，高水平的血尿酸可能成為冠心病嚴(yán)重程度的替代標(biāo)志物［22］。一項(xiàng)針對(duì)771名參與者的多變量研究表明，在18～35歲年齡組中高尿酸血癥是急性冠脈綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23］。然而Kim等［24］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可能會(huì)輕微增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)，每增加1 mg/dl的血尿酸，死于冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加12%。同樣的Zuo等［25］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥也會(huì)適度增加冠心病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的晚期冠心病患者中，Spoon等［26］報(bào)道了尿酸升高與病死率之間存在關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)。在接受PCI的穩(wěn)定性冠心病患者中，尿酸水平升高是1年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［27］。

但是也有一些研究表明高尿酸與冠心病沒有關(guān)系。Framingham心臟研究和社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究，都沒有顯示尿酸和冠心病之間有關(guān)聯(lián)［28-29］。而且研究沒有發(fā)現(xiàn)血尿酸在冠心病發(fā)展、各種原因死亡或心血管疾病死亡中的因果作用［22］。Silbernagel等［30］最近的一項(xiàng)研究顯示，在接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的受試者中，全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)平均增加了7.3年，但是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和尿酸水平之間的關(guān)聯(lián)與心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

因此尿酸與冠心病之間的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

尿酸與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的快速性心律失常。其發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。心房顫動(dòng)不僅影響生活質(zhì)量，還會(huì)引起或加重多種疾病，包括心力衰竭、中風(fēng)等。高尿酸血癥通過激活促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子α來促進(jìn)炎癥。炎癥可導(dǎo)致心房肌細(xì)胞變性、壞死、凋亡和纖維化，從而改變心房肌細(xì)胞的電學(xué)和心房重構(gòu)［31］。

納入31項(xiàng)觀察性研究的504 958名患有或不患有心房顫動(dòng)的參與者中，高血尿酸水平與心房顫動(dòng)發(fā)生率有明顯相關(guān)性［31］。心房顫動(dòng)的患者比沒有心房顫動(dòng)的患者有更高的尿酸水平。此外，有高尿酸血癥的心房顫動(dòng)的患病率明顯高于無高尿酸血癥的患病率［32］。納入11項(xiàng)研究，527 908人中共有6 831例心房顫動(dòng)，與血尿酸水平最低的患者相比，血尿酸水平最高（RR=1.90；95%CI1.64～2.23；I2=0）和中等水平（RR=1.36；95%CI1.16～1.59；I2=36%）的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)性增加。在暴露效應(yīng)分析中，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，心房顫動(dòng)的發(fā)生率就會(huì)增加21%（RR=1.21；95%CI1.12～1.32；I2=78%）［33］。Tamariz等［34］報(bào)道，高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。尿酸濃度>7 mg/dl的患者，與血尿酸濃度<5 mg/dl的患者相比，發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分別高出兩倍（HR=2.00；95%CI1.58～2.52）。同樣的在對(duì)123 238名參與者進(jìn)行了6.7年隨訪的研究中，我們發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期血尿酸升高的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍。

在性別上尿酸與心房顫動(dòng)的發(fā)生也有差異。尿酸升高的患者經(jīng)常在男性中發(fā)生心房顫動(dòng)。鑒于男女心房顫動(dòng)的發(fā)生率都隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，女性的尿酸水平隨著年齡的增長(zhǎng)而增加的事實(shí)可能解釋了女性比男性發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)更高的原因［35］。新發(fā)心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心房顫動(dòng)和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的血尿酸水平也有顯著差異。持續(xù)性心房顫動(dòng)患者血清尿酸水平高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，且隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，血尿酸水平逐漸升高［31］。而在射頻消融后的心房顫動(dòng)患者，血尿酸水平與心房顫動(dòng)消融后復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系［31］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，在老年人中使用別嘌呤醇與降低心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這表明減少尿酸可能是治療心房顫動(dòng)的一種新療法［36］。高尿酸水平與血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，血栓栓塞可以加重心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)［37］。因此，降尿酸治療可能是預(yù)防心房顫動(dòng)并發(fā)癥、延緩陣發(fā)性心房顫動(dòng)向持續(xù)性心房顫動(dòng)進(jìn)展的一種策略。

小結(jié)與展望

尿酸與心血管疾病的研究已經(jīng)廣泛開展，尿酸與大多數(shù)心血管疾病相互影響。而且尿酸與心血管不良事件的發(fā)生有關(guān)［27］。尿酸與心血管疾病的關(guān)系尚不明確，需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)他們之間的機(jī)制。但是降低尿酸可能對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療、預(yù)后有重要作用，從而減少心血管疾病的患病率及病死率。