鄭若娟

浙江省溫州市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江溫州 325000

裂褶菌是目前臨床上較罕見的一種真菌，具有一定的食用及藥用價(jià)值，也有別名稱之為“白參、樹花、八擔(dān)柴”等，是一種機(jī)會(huì)性病原體。它屬于真菌門，擔(dān)子菌綱，傘菌目，裂褶菌科，裂褶菌屬，廣泛分布于自然界中，容易在各種木材及腐爛的樹木中生長(zhǎng)繁殖[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，裂褶菌被認(rèn)為對(duì)人類的致病力相對(duì)較弱，為條件性致病菌，感染人類病例較少。雖然裂褶菌是一種機(jī)會(huì)致病性真菌，但現(xiàn)今隨著臨床上糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤治療（如化療藥物、放療）、免疫抑制劑、多種抗生素等藥物的廣泛應(yīng)用，以及各類惡性腫瘤發(fā)病率的增高，其他系統(tǒng)疾病所致人體基礎(chǔ)免疫力下降，導(dǎo)致該菌引起感染的概率也明顯升高[2]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外針對(duì)裂褶菌感染的報(bào)道逐漸增多，均以個(gè)案居多，現(xiàn)將溫州市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（我科）收治的1例由裂褶菌所致肺部感染的患者病例報(bào)道如下，為臨床工作者提供一定參考。

1 病例資料

患者，女性，66歲，溫州人，退休人員，平素在院子有種植花草史，因主訴“咳嗽咳痰3月余?！庇?022年1月6日入住溫州市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。既往：“甲狀腺乳頭狀癌切除術(shù)后”“甲狀腺功能低下”等病史，術(shù)后長(zhǎng)期服用“優(yōu)甲樂1片，每早1次，口服”替代治療。無(wú)“高血壓、糖尿病”等基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)吸煙及嗜酒史?；颊?個(gè)月余前無(wú)明顯誘因下在家中出現(xiàn)咳嗽，咳嗽為陣發(fā)性連聲咳，不劇可忍，晝夜均有，痰少量，患者曾至我院門診就診，予以“抗炎、止咳”等治療，患者咳嗽咳痰較前稍有好轉(zhuǎn)。此后仍有咳嗽，遂再次至我院呼吸科門診就診，2022年1月5日查“胸部CT（圖1～2）：兩肺散在感染、纖維化灶左上肺磨玻璃小結(jié)節(jié)，建議12個(gè)月后CT復(fù)查，右肺中下葉輕度支擴(kuò)，伴右肺下葉支氣管黏液嵌塞”，為進(jìn)一步治療，遂擬“肺部感染”收住我科。自發(fā)病以來(lái)，患者精神狀態(tài)佳，睡眠情況較平素相仿，胃納無(wú)明顯變化，二便如常，體重近期無(wú)增減。

圖1 右肺下葉可見輕度支氣管擴(kuò)張

圖2 右肺下葉可見支氣管黏液堵塞

2022年1月6日入院后?？撇轶w：意識(shí)清醒，精神狀態(tài)佳，脈搏：79次/min，呼吸：20次/min，血 壓：120/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體 溫：36.6℃，呼吸平穩(wěn)，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺聽診呼吸音清晰，心律整齊，無(wú)雜音。腹部平軟，按壓時(shí)無(wú)壓痛及反跳痛，四肢無(wú)水腫。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞4.9×109/L，中性粒細(xì)胞58.9%，淋巴細(xì)胞30%，嗜酸性粒細(xì)胞4.9%，血紅蛋白137 g/L，血小板261×109/L，C-反應(yīng)蛋白（CRP）1.8 mg/L，半乳糖甘露聚糖（GM）0.23 μg/L，真菌G實(shí)驗(yàn)＜37.5 ng/L。免疫球蛋白E（IgE）59.9 IU/ml，血癌胚抗原（CEA）1.1 μg/L，痰培養(yǎng)：陰性。2022年1月10日查氣管鏡：右下葉外基底段可見白色絮狀分泌物（圖3），余各葉段未見異常，刷檢白色分泌物送病理及肺泡灌洗液培養(yǎng)。肺泡灌洗液Xpert：陰性。灌洗液病理：未見異性細(xì)胞。入院后予“阿莫西林克拉維酸鉀針（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19993044）1.2 g靜滴q8 h抗感染、沐舒坦針化痰”等治療?；颊咦≡嚎垢腥局委煍?shù)天后自覺癥狀好轉(zhuǎn)，要求先出院，于2022年1月12日出院，等待各項(xiàng)輔檢回報(bào)。

圖3 右下葉外基底段見白色絮狀分泌物

患者完善氣管鏡檢查，肺泡灌洗液送檢培養(yǎng)，2022年1月16日灌洗液培養(yǎng)檢出一種菌：裂褶菌（圖4～6）。同時(shí)2022年1月17日灌洗液高通量測(cè)序（next generation sequencing，NGS）回報(bào)：檢出3條裂褶菌。2022年1月17日致電患者建議可抗真菌治療，患者自訴癥狀尚可，要求隨訪觀察，未予抗真菌治療，出院后2022年3月10日隨訪致電該患者，訴仍有陣發(fā)性咳嗽咳痰，不劇可忍，未影響正常生活，出院后至今未復(fù)查胸部CT。

圖4 灌洗液平板培養(yǎng)結(jié)果：裂褶菌

圖5 鏡檢下可見大量裂褶菌菌絲

圖6 鏡檢下可見菌絲有突起小刺

2 討論

2.1 裂褶菌感染的現(xiàn)況

雖然裂褶菌在世界范圍內(nèi)分布，此前并未被大眾熟知。直到1950年一名叫Kligman的學(xué)者報(bào)告了從1位甲真菌病的患者局部分離出裂褶菌，它才首次被確定為人類病原體，此后才逐漸走入臨床工作者視線中。眾多國(guó)家中，其中日本裂褶菌感染率位居榜首，約46%，其次是伊朗10%、美國(guó)9%和其他國(guó)家1.4%～6%[3]。從過(guò)敏性呼吸系統(tǒng)疾病到嚴(yán)重危及生命的顱腦感染，無(wú)論是免疫正常宿主還是免疫缺陷宿主[4]，均有感染此菌的可能性。

近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外與裂褶菌感染有關(guān)的病例報(bào)道越來(lái)越多，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病例報(bào)道與吸入裂褶菌孢子后所引發(fā)的變應(yīng)性支氣管肺真菌?。╝llergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）有關(guān)，也可引發(fā)其他部位感染，如鼻竇炎、眼眶、皮膚感染、顱內(nèi)膿腫和真菌性敗血癥等[5]。Kamei等[6]報(bào)道了第l例沒有基礎(chǔ)疾病的健康婦女，因感染裂褶菌所導(dǎo)致的ABPM，之后由該病原菌所導(dǎo)致肺部疾病的研究報(bào)道逐漸增多。裂褶菌引起的ABPM和肺部真菌球主要在日本和北美多見，根據(jù)此前統(tǒng)計(jì)的71例裂褶菌感染病例的全球研究，其中45例（63%）患者主要病變表現(xiàn)在肺部，如支氣管黏液樣嵌塞、哮喘、肺真菌球、過(guò)敏性支氣管肺曲霉病等，其余22例（31%）患者表現(xiàn)為鼻竇部位的感染，只有4例患者病變表現(xiàn)在肺部以外，前兩者共67例（94%），顯而易見裂褶菌侵犯人體時(shí)以呼吸系統(tǒng)受累為主[5]。成熟裂褶菌可釋放孢子進(jìn)入空氣中，人體可通過(guò)吸入環(huán)境中接觸的裂褶菌孢子進(jìn)入呼吸道。若宿主免疫力正常時(shí)，該菌在人體定植可能性大，一旦免疫力低下可由定植菌轉(zhuǎn)為感染菌從而刺激人體產(chǎn)生一系列免疫介導(dǎo)反應(yīng)，由局部侵犯全身，引發(fā)播散性感染從而致病。

目前在我國(guó)有關(guān)裂褶菌感染所致肺部感染大多數(shù)均為個(gè)案報(bào)道，通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道中的患者，并未發(fā)現(xiàn)此類患者具有某些特定人群易感性，然而在ABPM患者中，裂褶菌所致感染相對(duì)常見。Chowdhary等[7]曾回顧研究了143例非曲霉菌性ABPM患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)有接近11%都是由裂褶菌所導(dǎo)致的。其中報(bào)道中部分患者曾有過(guò)種植花草、腐敗樹木或菌菇接觸史。在臨床工作中，若患者有相關(guān)接觸時(shí)，且高度懷疑患者存在真菌感染時(shí)，作為臨床醫(yī)生需考慮普通裂褶菌感染可能，本例患者平素在家有種植花草史，此次感染可能與平素接觸吸入裂褶菌孢子相關(guān)。

2.2 裂褶菌感染的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查

普通裂褶菌所致的肺部感染癥狀大多不具特異性，如出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶胸痛、咳嗽咳痰、喘息樣發(fā)作相對(duì)常見，與其他呼吸系統(tǒng)疾病癥狀難以區(qū)分，甚至有部分患者可無(wú)明顯臨床癥狀從而容易被忽略。部分患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞占比均可在正常范圍，兩者也可有不同程度的上升，個(gè)別患者也可有外周血總IgE升高的情況，但均因缺乏特異性，無(wú)法為診斷提供確切幫助。血裂褶菌特異性IgG抗體具有一定的診斷敏感性，可以為該病原菌的診斷給予一定幫助[8]。本例研究對(duì)象IgE和嗜酸性粒細(xì)胞指標(biāo)均為正常。

2.3 裂褶菌感染的影像特征

通過(guò)歸納相關(guān)案例報(bào)道的裂褶菌所致感染的肺部病變，影像學(xué)可大致歸為以下幾類：①最常見的表現(xiàn)為中央性支氣管擴(kuò)張及支氣管黏液栓堵塞，典型可表現(xiàn)為指套征，個(gè)別患者自行咳出條狀痰，氣管鏡下可見管腔被堵塞，黏液多為膠凍樣，質(zhì)地相對(duì)黏稠，較難一次性完全鉗出。本例患者影像學(xué)可見右肺下葉支氣管擴(kuò)張，伴右肺下葉支氣管黏液栓嵌塞；②局部真菌球；③肺不張；④肺部局部實(shí)變和病灶浸潤(rùn)影；⑤個(gè)別患者可有胸腔積液的表現(xiàn)[9]。由于影像學(xué)與臨床表現(xiàn)一樣，并無(wú)特異性，因此很難單靠臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征去診斷裂褶菌感染。

2.4 裂褶菌的實(shí)驗(yàn)室診斷

診斷明確是治療有效的前提，相對(duì)其他肺部真菌而言，裂褶菌感染發(fā)生率較低，缺乏在常規(guī)微生物實(shí)驗(yàn)室中被準(zhǔn)確識(shí)別的熟悉度和能力，加之臨床醫(yī)生的懷疑指數(shù)較低，易被忽略導(dǎo)致漏診?，F(xiàn)今檢驗(yàn)方法中，從形態(tài)學(xué)上去區(qū)分菌種依舊是鑒定絲狀類真菌尤為重要，且是最常見也是使用最為廣泛的手段。正因裂褶菌的組織病理學(xué)具有相對(duì)不典型的菌落形態(tài)，僅靠組織形態(tài)學(xué)很難區(qū)分[10]。與一些同樣具有透明分隔菌絲的相似菌種有時(shí)很難鑒別，如曲霉菌、鐮刀菌等，因此需要真菌培養(yǎng)和分子生物學(xué)技術(shù)手段相結(jié)合才能做到更準(zhǔn)確的診斷。也曾有個(gè)案報(bào)道變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）患者同時(shí)有裂褶菌及煙曲霉合并感染[5]。如今因?yàn)橹夤軆?nèi)鏡技術(shù)不斷完善和分子生物學(xué)不斷發(fā)展，更多的分子生物學(xué)技術(shù)使用到臨床不能輕易進(jìn)行判斷的病原體測(cè)定中，其方法精準(zhǔn)、速度快、特異高、靈敏強(qiáng)且限制性小。對(duì)于核酸的遺傳物質(zhì)檢測(cè)系列手段能夠有效地規(guī)避鏡檢法所引起的形態(tài)學(xué)制約，還能夠精準(zhǔn)地判斷菌種種類并且進(jìn)行定量分析[11]。即使部分患者在預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的常規(guī)培養(yǎng)檢查結(jié)果呈陰性的情況下也能夠迅速識(shí)別病原體。這對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者尤其有益[12]。積極送檢痰標(biāo)本或完善氣管鏡，送檢肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出裂褶菌，是此前大多數(shù)患者的確診依據(jù)及方法。本例患者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)回報(bào)檢出裂褶菌，同時(shí)灌洗液送檢NGS檢出3條裂褶菌，提示均符合臨床，“裂褶菌感染”診斷成立。建議臨床醫(yī)生遇到類似可疑真菌感染時(shí)，若條件許可建議加送NGS，可大大提高該菌的檢出率從而減少臨床漏診。

2.5 裂褶菌的治療

因?yàn)榱疡蘧鸬母腥鞠鄬?duì)較少，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外并均無(wú)統(tǒng)一的診療方案，多數(shù)病例確診后依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)性治療?，F(xiàn)在臨床中所報(bào)道的關(guān)于該菌的常見治療手段主要包含藥物、手術(shù)、支氣管灌洗等方式。其中藥物治療包括抗真菌治療及糖皮質(zhì)激素治療。根據(jù)既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)，抗真菌藥物臨床上一般較常選用伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B等，如何選用及療程長(zhǎng)短仍無(wú)統(tǒng)一定論，一般進(jìn)行個(gè)體化選擇，如根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)肝腎功能、現(xiàn)有癥狀輕重、家庭經(jīng)濟(jì)條件、給藥方案以及能否耐受藥物不良反應(yīng)等因素選用合適的藥物治療。曾有文獻(xiàn)報(bào)道將患者體內(nèi)分離出的裂褶菌進(jìn)行體外藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑等具有相對(duì)較低的MIC值，因此經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)臨床醫(yī)生可將這幾種抗真菌藥物作為首選[13]。因著糖皮質(zhì)激素有抗炎、平緩痙攣，減少外周血和肺泡嗜酸性粒細(xì)胞等相關(guān)的臨床療效，既往有報(bào)道提及部分有裂褶菌感染所致的ABPA患者在未抗真菌僅以霧化吸入糖皮質(zhì)激素，癥狀也有所緩解，但一般不建議單用激素。當(dāng)肺部病灶僅以局限真菌球的形式存在或裂褶菌定植狀態(tài)時(shí)，才會(huì)考慮進(jìn)行局部手術(shù)的方法將其病灶切除[14]。支氣管鏡灌洗在診斷中起到了不可忽視的作用，同時(shí)在治療上也起到輔助作用，如在藥物醫(yī)治基礎(chǔ)上，對(duì)氣道內(nèi)黏液素栓進(jìn)行有效的清理，能夠更好地確保其呼吸道的通暢，幫助其分泌物引流，可加快病情的好轉(zhuǎn)[15]。Ogawa等[16]報(bào)道過(guò)1例由裂褶菌引起的ABPA患者氣管鏡下清除黏液栓后，在未進(jìn)行抗真菌治療的情況下咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，此后隨訪患者均未復(fù)發(fā)。我科此例患者在經(jīng)過(guò)7 d抗生素抗感染治療后自訴癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，告知病情后要求保守治療，暫不予抗真菌治療，囑患者我科門診隨訪。

3 小結(jié)

裂褶菌是一種條件致病性真菌，在環(huán)境里尤其腐木中廣泛分布，其感染發(fā)病率不高，臨床醫(yī)生對(duì)此菌辨識(shí)度不高，一些實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員對(duì)該菌缺乏準(zhǔn)確識(shí)別的能力，易與其他類似真菌混淆。外加引發(fā)的如咳嗽咳痰、喘息等癥狀并無(wú)特異性，影像學(xué)上最常表現(xiàn)為支氣管黏液栓堵塞，有時(shí)與ABPA患者具有明顯的相似性，從而增加了鑒別難度[17]，導(dǎo)致臨床檢出率低，更易導(dǎo)致漏診及誤診。臨床上若接診患者有相關(guān)環(huán)境或腐爛樹木接觸史，伴隨呼吸道癥狀，且伴隨外周血IgE或嗜酸性粒細(xì)胞增高，且影像學(xué)提示支氣管有相應(yīng)痰栓堵塞征象或合并ABPA時(shí)，需高度警惕裂褶菌感染可能，建議必要時(shí)積極完善氣管鏡檢查及送檢NGS，有助于該菌檢出盡早明確診斷。