劉冬英 李艷文 劉裕杰

廣東省江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529030

肺癌是全世界發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%以上[1]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率高達(dá)54%[2]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后其預(yù)后較差，相關(guān)研究報(bào)道中位生存時(shí)間僅1～3個(gè)月，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量[3-4]。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型多靶點(diǎn)小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用，在NSCLC治療方面具有較好的療效與安全性[5-6]。目前安羅替尼對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效的評(píng)估報(bào)道較少。本研究旨在探討全腦放射治療聯(lián)合安羅替尼三線及三線以上治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究患者臨床資料的收集獲得均得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可，選取江門市中心醫(yī)院腫瘤科2019年3月1日至2021年2月28日收治的兩種及兩種以上系統(tǒng)化療或靶向治療失敗的晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方案分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。對(duì)照組男21例、女9例，年齡48～70歲、平均（60.62±10.75）歲，病理劃分：周圍型肺鱗癌7例、肺腺癌23例，基因突變情況：表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變10例、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合突變4例、無(wú)突變16例；觀察組男20例、女10例，年齡50～69歲、平均（61.54±9.87）歲，病理劃分：周圍型肺鱗癌6例、肺腺癌24例，基因突變情況：EGFR突變11例、ALK融合突變4例、無(wú)突變15例；兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理及影像學(xué)確診為晚期NSCLC且腦轉(zhuǎn)移患者；②二線治療進(jìn)展者，且ECOG評(píng)分0～1分[7]；③重要器官功能基本正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌；②中央型/空洞的肺鱗癌，或伴有咯血（＞50 ml/d）的NSCLC患者；③腦轉(zhuǎn)移灶伴有明顯顱內(nèi)高壓者；④腫瘤侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間可能發(fā)生大出血的患者；⑤存在任何出血跡象或病史的患者；⑥接受安羅替尼治療少于3個(gè)周期的患者。

1.2 方法

對(duì)照組治療方案：全腦放射治療[8]，劑量為30 Gy/15 f。

觀察組治療方案：全腦放射治療同對(duì)照組；放療結(jié)束后1個(gè)月序貫安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20180003，規(guī)格：12 mg/粒）單藥治療，用藥劑量為12 mg/d，用2周停1周，21 d為一個(gè)療程。若患者出現(xiàn)不耐受則劑量下調(diào)為10 mg/d，若還不能耐受再下調(diào)為8 mg/d。腫瘤評(píng)估在治療前、放療結(jié)束后1個(gè)月、用藥后每3個(gè)周期進(jìn)行。對(duì)比頭顱MRI及胸腹部增強(qiáng)CT評(píng)估療效及安全性。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo)為客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）。療效評(píng)價(jià)按RECIST 3.0[9]版本判定為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.3.2 評(píng)估觀察組患者毒副反應(yīng) 按美國(guó)癌癥研究所第三版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）[10]評(píng)判，不良反應(yīng)發(fā)生情況分為0～Ⅳ級(jí)，內(nèi)容主要包括手足綜合征、高血壓、甲狀腺功能低下、高膽固醇血癥。

1.3.3 評(píng)價(jià)顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（iPFS）和總生存期（OS） iPFS為自全腦放射治療開(kāi)始之日到顱內(nèi)疾病進(jìn)展或患者死亡（無(wú)論死亡原因）；OS定義為全腦放射治療開(kāi)始之日到末次隨訪時(shí)間或患者死亡（無(wú)論死亡原因）。采用電話隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，直至發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡。中位隨訪時(shí)間17.0個(gè)月，末次隨訪日期為2022年3月6日。

1.3.4 評(píng)價(jià)兩組患者的生活狀態(tài) 采用卡式功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）進(jìn)行評(píng)分，總分0～100分，得分越高表明患者生活狀態(tài)越好[11]。

1.3.5 血清因子檢測(cè) 采集兩組患者治療前和治療3個(gè)周期后空腹靜脈外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組患者的ORR、DCR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組毒副反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，其中I度手足綜合征、高血壓、高膽固醇血癥各4例，Ⅰ度甲狀腺功能低下2例；Ⅱ度手足綜合征、高血壓各3例。Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)；Ⅲ度手足綜合征3例，暫停藥物并對(duì)癥處理后可降到Ⅰ～Ⅱ度，之后安羅替尼減量至10 mg/d。

2.3 兩組iPFS和OS比較

觀 察 組 患 者iPFS在2.8～7.2個(gè) 月，平 均（5.10±0.20）個(gè)月；對(duì)照組患者iPFS為2.1～4.5個(gè)月，平均（3.48±0.11）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)圖1。觀察組OS為8.6～21.2個(gè)月，平均（13.90±0.52）個(gè)月，對(duì)照組OS為6.5～12.6個(gè)月，平均（9.63±0.26）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)圖2。

圖1 iPFS生存曲線圖

圖2 總生存期曲線圖

2.4 兩組KPS評(píng)分比較

治療前兩組患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組KPS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組KPS評(píng)分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組30 73.42±8.53 84.86±9.77 4.831 0.005對(duì)照組30 74.62±9.32 79.43±10.24 2.056 0.044 t值 0.520 2.263 P值 0.605 0.027

2.5 兩組患者血清VEGF水平比較

治療前兩組患者血清VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組血清VEGF水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），對(duì)照組血清VEGF水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；且治療后觀察組血清VEGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清VEGF水平比較（pg/ml，±s）

表3 兩組患者血清VEGF水平比較（pg/ml，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組30 36.97±7.53 16.61±4.14 9.332 0.000對(duì)照組30 38.04±8.28 38.42±9.54 0.596 0.613 t值 0.524 11.487 P值 0.603 0.000

3 討論

根據(jù)2020年全球癌癥最新數(shù)據(jù)，我國(guó)癌癥新發(fā)和病死病例占比分別為23.7%和30.2%，其中肺癌新發(fā)病例和病死病例均居榜首[12]。導(dǎo)致肺癌如此高病死率的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高[2]，有EGFR基因突變的腺癌患者發(fā)生率更高，可達(dá)60%[13]。晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間短，為延長(zhǎng)這部分患者的生存期，需根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)、病理類型、組織學(xué)分型妥善選擇合理的治療方式。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，傳統(tǒng)的化療、全腦放療、立體定向放療以及手術(shù)切除仍然是主要的治療手段。而有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，除傳統(tǒng)的治療方式外，可根據(jù)敏感基因突變類型選擇相應(yīng)的靶向藥物。

安羅替尼是一個(gè)新型小分子多靶點(diǎn)TKI，具有抗血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。VEGF水平的增高會(huì)促使腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[14]。本研究顯示，觀察組血清VEGF水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），表明安羅替尼可有效降低NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者血清VEGF水平，這也側(cè)面說(shuō)明安羅替尼可有效抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。

既往研究表明安羅替尼在肺癌患者中有確切的療效，Han等[15]研究結(jié)果顯示安羅替尼對(duì)比安慰劑能夠顯著延長(zhǎng)患者的PFS和中位OS；PFS延長(zhǎng)了4.0個(gè)月（中位PFS 5.4個(gè)月vs. 1.4個(gè)月，P＜ 0.001），OS延長(zhǎng)了3.3個(gè)月（中位OS 9.6個(gè)月vs. 6.3個(gè)月，P=0.002），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR為26.67%、DCR為60.00%，顯著高于對(duì)照組；觀察組iPFS為（5.10±0.20）個(gè)月、OS為（13.90±0.52）個(gè)月，均比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。本研究的ORR高于既往研究，考慮除了與本研究樣本量較小有關(guān)系，更可能與全腦放療破壞了血腦屏障，使得安羅替尼更容易進(jìn)入腦脊液循環(huán)，使腦脊液藥物濃度達(dá)到有效治療濃度從而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)安羅替尼為多靶點(diǎn)藥物，阻斷了受體VEGFR、PDGFR、FGFR和C-cit，降低了腫瘤的侵襲性，從而提高了ORR，延長(zhǎng)了OS。此外本研究中患者的OS對(duì)比既往研究也有所延長(zhǎng)，考慮與部分患者進(jìn)展后使用安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療有關(guān)系，既往研究報(bào)道二者聯(lián)合可有效提高療效及延長(zhǎng)患者的OS。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組30例患者中，主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后可恢復(fù)，無(wú)需調(diào)整用藥劑量。其中暫停藥物的為Ⅲ度手足綜合征3例，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后緩解，之后安羅替尼減量至10 mg/d，未再出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合征。本研究在臨床工作中觀察到安羅替尼在其他實(shí)體瘤患者中的副反應(yīng)也大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，說(shuō)明安羅替尼三線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的安全性。

隨著靶向治療和免疫治療的發(fā)展，顯著延長(zhǎng)了晚期NSCLC患者的生存期。患者對(duì)生存質(zhì)量也越來(lái)越關(guān)注，這就要求我們?cè)谂R床工作中不僅要根據(jù)患者的情況選擇有效的藥物，還要求選擇高效低毒的藥物，讓患者存活期更長(zhǎng)、生活質(zhì)量更好。本研究提示患者口服安羅替尼治療后KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），表明安羅替尼治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可有效改善患者的整體生活質(zhì)量。

綜上所述，在傳統(tǒng)全腦放射治療的基礎(chǔ)上序貫使用安羅替尼三線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，降低了血清VEGF水平；顯著提高了患者的有效率和臨床控制率，延長(zhǎng)了患者的iPFS和OS。安羅替尼毒副反應(yīng)可耐受，安全性高，提高了患者整體生活質(zhì)量，具有較高的推廣價(jià)值。