趙揚(yáng)，尚紅葉，杜光

(1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院研修一部，北京 100073；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)已于2020年7月1日起正式實(shí)施。新版GCP對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量檢查(簡(jiǎn)稱GCP檢查)做了更為嚴(yán)格的規(guī)定，這標(biāo)志著我國(guó)藥物臨床研究開(kāi)啟了新的發(fā)展階段。

由國(guó)家藥品監(jiān)管部門直接組織或授權(quán)組織實(shí)施的GCP檢查是各國(guó)政府對(duì)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)管的主要手段。近年發(fā)展起來(lái)的基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理(risk based quality management，RBM)理念被越來(lái)越廣泛地接受[1]，并被引入GCP檢查中，使得原有的監(jiān)管檢查模式發(fā)生巨大變化。2011—2013年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)相繼推出新的臨床研究監(jiān)查指導(dǎo)原則《臨床研究監(jiān)管：基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查》草案和正式實(shí)施版本[2]；歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)也于2013年12月頒布了《關(guān)于臨床試驗(yàn)基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理的思考》[3]；國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)于2016年11月發(fā)布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[guideline for good clinical practice，ICH-GCP E6(R2)]中提出建立基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理體系[4]。美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本等4個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家(地區(qū))均定期將上年度GCP檢查報(bào)告公開(kāi)披露，內(nèi)容覆蓋檢查范圍及主要存在的問(wèn)題。遵循不同國(guó)家(地區(qū))的GCP要求，其GCP檢查報(bào)告采用的統(tǒng)計(jì)口徑有所不同。

為配合學(xué)習(xí)新版GCP，筆者對(duì)美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家(地區(qū))的GCP檢查報(bào)告、以及其中發(fā)現(xiàn)和提出的問(wèn)題進(jìn)行梳理，以期為我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提供參考。

1 美國(guó)GCP檢查報(bào)告結(jié)果

FDA的GCP檢查結(jié)果一般分為無(wú)需行動(dòng)(no action indicated，NAI)、自愿整改(voluntary action indicated，VAI)、官方行動(dòng)(official action indicated，OAI)3種情況。

最新檢查報(bào)告顯示[5]，F(xiàn)DA在2018財(cái)年共開(kāi)展各類檢查1622項(xiàng)，其中對(duì)研究者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題包括：未按照已簽署的研究聲明或協(xié)議/研究計(jì)劃/適用法規(guī)進(jìn)行研究；病例資料不充分或不準(zhǔn)確；受試者/項(xiàng)目(subject)記錄不充分；藥品/器械處置記錄不充分；未嚴(yán)格按照規(guī)范履行受試者知情同意等(表1)。

表1 美國(guó)GCP檢查報(bào)告結(jié)果統(tǒng)計(jì)

對(duì)倫理委員會(huì)(institutional review board，IRB)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題包括：會(huì)議紀(jì)要不完善；委員名冊(cè)不全；首次和持續(xù)的研究審查不夠；缺乏對(duì)違規(guī)、中止或終止及時(shí)報(bào)告等。

對(duì)申辦者、合同研究組織(contract research organization，CRO)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題包括：無(wú)法確保適當(dāng)監(jiān)控、無(wú)法確保根據(jù)整體研究計(jì)劃和協(xié)議進(jìn)行調(diào)查研究、無(wú)法及時(shí)告知FDA/IRB/研究人員重大的新信息或新不良反應(yīng)等。

對(duì)生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題包括保存記錄、編盲、標(biāo)準(zhǔn)操作程序(standard operation procedures，SOPs)、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室分析等方面存在不規(guī)范。

FDA在合規(guī)項(xiàng)目指導(dǎo)手冊(cè)(compliance program guidance manuals CPGM7348.810)中，針對(duì)申辦方/CRO及監(jiān)查員明確列出檢查內(nèi)容，包括組織架構(gòu)和人員、ClinicalTrials.gov平臺(tái)注冊(cè)信息、臨床研究者選擇和監(jiān)督、監(jiān)督步驟和活動(dòng)、質(zhì)量控制、安全數(shù)據(jù)、不良事件報(bào)告、藥品管理等具體核查內(nèi)容。近10年來(lái)，F(xiàn)DA對(duì)臨床試驗(yàn)申辦者的現(xiàn)場(chǎng)核查比例逐年上升并始終維持一定比例，持續(xù)增高的檢查強(qiáng)度取得明顯結(jié)果，即申辦方/CRO因違規(guī)而接受官方行動(dòng)處理的比例明顯下降[6]。

從2018財(cái)年GCP檢查報(bào)告中被處以O(shè)AI的比例可以看出，F(xiàn)DA對(duì)申辦方及CRO的檢查結(jié)果中OAI比例高于對(duì)研究者的檢查結(jié)果。生物等效性試驗(yàn)檢查結(jié)果顯示，OAI比例亦比較高。這些結(jié)果提示，將申辦者及CRO 置于現(xiàn)場(chǎng)檢查范圍內(nèi)非常有必要；同時(shí)，從對(duì)生物等效性試驗(yàn)檢查的數(shù)量較多以及檢查結(jié)果OAI比例較高可以看出，F(xiàn)DA對(duì)于生物等效性試驗(yàn)檢查的重視，通過(guò)對(duì)開(kāi)展評(píng)估檢查持續(xù)改進(jìn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的行政監(jiān)管行為是積極的。

2 歐盟GCP檢查報(bào)告結(jié)果

歐盟的藥事法規(guī)管理機(jī)構(gòu)是EMA，其下設(shè)專門機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)GCP檢查及相關(guān)工作的協(xié)調(diào)。對(duì)于EMA批準(zhǔn)可以在歐盟成員國(guó)同步上市的新藥，由EMA組織按照集中程序進(jìn)行GCP檢查；歐盟不同成員國(guó)批準(zhǔn)授權(quán)單獨(dú)在自己國(guó)家申請(qǐng)上市的新藥，由本國(guó)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行GCP 檢查。

EMA實(shí)施GCP檢查的目標(biāo)主要有：核實(shí)被檢查方所開(kāi)展的臨床試驗(yàn)是否遵守歐盟法令要求，審核被檢查對(duì)象是否按要求完成問(wèn)題整改，以及核實(shí)被檢查方提交試驗(yàn)資料中的信息(包括數(shù)據(jù))是否可靠和準(zhǔn)確[7-8]。

EMA的GCP檢查類型分為常規(guī)檢查和有因檢查，GCP檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷按情形歸為11個(gè)大類50個(gè)子類，結(jié)果判定分別為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三個(gè)級(jí)別。

歐盟人用藥品委員會(huì)(Committee for Medicinal Products for Human Use ，CHMP)于2018年發(fā)布了年度GCP檢查報(bào)告[7]。根據(jù)報(bào)告，CHMP2017年共進(jìn)行檢查102次，其中在美國(guó)的檢查最多(40.2%)，其次是在歐盟/歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)(39.2%)和中東/亞洲/太平洋地區(qū)(8.8%)(表2)。此外，由歐盟各國(guó)開(kāi)展的GCP檢查440次，其中在歐盟/歐盟經(jīng)濟(jì)區(qū)進(jìn)行的檢查376次，北美地區(qū)35次，世界其他地區(qū)29次。

表2 2017年歐盟GCP檢查地區(qū)分布及檢查種類

CHMP2017年度檢查中，55.9%針對(duì)臨床研究單位，其次是申辦方(25.5%)、CRO(11.8%)、生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(4.0%)，其他是對(duì)分析實(shí)驗(yàn)室等進(jìn)行的檢查。

2017年進(jìn)行的102次檢查共記錄缺陷979個(gè)，包括嚴(yán)重缺陷72個(gè)(7.4%)、主要缺陷514個(gè)(52.5%)、一般缺陷393個(gè)(40.1%)。

按照類別缺陷數(shù)量統(tǒng)計(jì)與占比情況看，申辦方/CRO嚴(yán)重缺陷比例高于研究者及其他被檢查方。整體分布情況見(jiàn)表3和表4。

表3 2017年歐盟GCP檢查報(bào)告結(jié)果統(tǒng)計(jì)

表4 2017年歐盟GCP檢查部分缺陷示例

比較歐盟2017年檢查報(bào)告與以往檢查報(bào)告可知，2017年常規(guī)檢查占比有所提高；比較檢查對(duì)象可見(jiàn)，生物等效性/生物利用度(bioavailability/bioequivalence，BE/BA)檢查比例略有降低，而針對(duì)申辦方/CRO的檢查比例明顯提升。這一檢查對(duì)象占比的變化表明，EMA對(duì)以往檢查中顯示出的申辦方/CRO檢查重度缺陷比例較高(10%)給予了重視，希望通過(guò)檢查敦促他們進(jìn)行改進(jìn)。從2017年檢查結(jié)果看，申辦方/CRO檢查重度缺陷比例已明顯降低(4.3%)，但該比例仍然是所有被檢查方中最高的，說(shuō)明對(duì)于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管控而言，申辦方/CRO的行為極為重要，因而也成為歐盟GCP檢查關(guān)注的重點(diǎn)。

3 英國(guó)GCP檢查報(bào)告結(jié)果

英國(guó)藥品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)負(fù)責(zé)對(duì)在本國(guó)批準(zhǔn)授權(quán)上市的新藥臨床試驗(yàn)GCP進(jìn)行檢查。2018年5月11日，MHRA簽發(fā)了2016年4月1日—2017年3月31日統(tǒng)計(jì)周期的GCP檢查報(bào)告[9]。

在該統(tǒng)計(jì)期內(nèi)，MHRA的GCP檢查團(tuán)共進(jìn)行了GCP檢查99次。其中，對(duì)商業(yè)申辦方開(kāi)展檢查16次，由于其中1次是對(duì)同一組織的重復(fù)訪視以完成檢查，因此報(bào)告總數(shù)為15次。在上述檢查中，常規(guī)檢查11次，有因檢查5次；對(duì)CRO檢查9次，其中回訪1次，因此報(bào)告了檢查8次，均為常規(guī)檢查；對(duì)研究中心開(kāi)展檢查24次，其中常規(guī)檢查21次，有因檢查3次；對(duì)非商業(yè)組織開(kāi)展檢查8次，其中檢查對(duì)象為大學(xué)3次，接受英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系(National Health Service，NHS)委托檢查4次，以慈善機(jī)構(gòu)為檢查對(duì)象1次，均為常規(guī)檢查；對(duì)I期臨床試驗(yàn)單位開(kāi)展檢查12次，其中MHRA自愿I期認(rèn)證計(jì)劃的常規(guī)性檢查8次，檢查對(duì)象為申辦方/CRO相關(guān)臨床研究中心2次，有因檢查2次；另外還有非英國(guó)生物等效性(bioequivalence，BE)和EMA檢查15次，均為有因檢查(表5)。

表5 英國(guó)GCP檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)

各類被檢查方存在的主要問(wèn)題與其在臨床試驗(yàn)中的角色定位有關(guān)，其中“質(zhì)量體系”是5類被檢查方均存在的主要問(wèn)題，體現(xiàn)了MHRA對(duì)質(zhì)量體系的重視，也反映出參與臨床試驗(yàn)的各方均需要關(guān)切并糾正試驗(yàn)質(zhì)量體系中存在的問(wèn)題。

檢查報(bào)告對(duì)各類問(wèn)題列舉了非常詳細(xì)的說(shuō)明，例如關(guān)于“藥物警戒”問(wèn)題，報(bào)告提到申辦方提交的安全性參考信息(reference safety information，RSI)未經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)，卻使用了未提交的、因此未經(jīng)批準(zhǔn)的同義詞/首選術(shù)語(yǔ)/列表(synonym/preferred terms/list，SPTL)，而SPTL具有所有較低級(jí)別術(shù)語(yǔ)，從而導(dǎo)致大量預(yù)期事件列表，在RSI和SPTL之間存在不一致(主要是SPTL中有許多其他首選術(shù)語(yǔ))；在研發(fā)安全性更新報(bào)告(development safety update report，DSUR)報(bào)告期開(kāi)始時(shí)使用SPTL而非RSI進(jìn)行預(yù)期性評(píng)估，導(dǎo)致提交給MHRA的報(bào)告可能出現(xiàn)錯(cuò)誤(包括不正確/誤導(dǎo)性數(shù)據(jù))；由于未使用MHRA批準(zhǔn)的RSI，導(dǎo)致部分嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)(suspected unexpected serious adverse reactions，SUSARs)被遺漏，未向監(jiān)管部門報(bào)告等。檢查報(bào)告之嚴(yán)謹(jǐn)可見(jiàn)一斑。

MHRA在檢查報(bào)告的最后部分討論了法定GCP檢查實(shí)施以來(lái)檢查結(jié)果的變化趨勢(shì)，時(shí)間跨度為2004—2017年度。結(jié)果顯示，在開(kāi)展法定GCP檢查后，臨床試驗(yàn)質(zhì)量普遍改善，然而近年來(lái)商業(yè)申辦者和CRO存在問(wèn)題的比例又有所增加，該變化趨勢(shì)值得警惕。

4 日本GCP檢查報(bào)告結(jié)果

日本GCP檢查由醫(yī)藥品和醫(yī)療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)及其領(lǐng)導(dǎo)的合規(guī)性審查辦公室和新藥審查辦公室等下屬機(jī)構(gòu)進(jìn)行。根據(jù)需要分別進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查(on-site inspection)和合規(guī)性書面調(diào)查(document-based conformity inspection)。當(dāng)厚生勞動(dòng)大臣認(rèn)為臨床試驗(yàn)可能對(duì)受試者健康帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，可以要求PMDA進(jìn)行針對(duì)性現(xiàn)場(chǎng)檢查，并及時(shí)匯報(bào)結(jié)果。

檢查結(jié)果分為符合GCP、有條件符合GCP、不符合GCP等3類，最后一類結(jié)果意味著發(fā)現(xiàn)常規(guī)性與系統(tǒng)性發(fā)生違反GCP事項(xiàng)，新藥申請(qǐng)資料將不被接受。

檢查內(nèi)容為GCP規(guī)定的、由申辦者和研究者承擔(dān)的職責(zé)的履行情況，對(duì)申辦者現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容主要涉及試驗(yàn)藥物的臨床前研究信息與研究者的通報(bào)情況、對(duì)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研發(fā)組織架構(gòu)及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)(實(shí)施)情況、臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備工作(例如試驗(yàn)藥物的質(zhì)量保證等)以及對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)管方案及實(shí)施情況。對(duì)研究者的現(xiàn)場(chǎng)檢查主要關(guān)注研究團(tuán)隊(duì)的成員組成與管理體制、醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人對(duì)臨床試驗(yàn)的管理制度與落實(shí)、各類臨床試驗(yàn)資料的記錄情況、在多中心試驗(yàn)中研究者對(duì)其委托的各試驗(yàn)組的質(zhì)量檢查情況等。合規(guī)性書面調(diào)查同樣覆蓋研究者和申辦者，特別值得注意的是，PMDA對(duì)申辦者進(jìn)行書面檢查的內(nèi)容還包括對(duì)試驗(yàn)藥物質(zhì)量的檢查，例如試驗(yàn)藥物的各種理化檢驗(yàn)指標(biāo)及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果、相關(guān)非臨床試驗(yàn)部分的結(jié)果及指標(biāo)也是書面檢查的重要內(nèi)容。

仿制藥的臨床試驗(yàn)一般以文件審查為主，現(xiàn)場(chǎng)檢查比例并不高，但PMDA認(rèn)為有必要時(shí)也會(huì)對(duì)仿制藥一致性試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。

根據(jù)日本PMDA2017年GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查情況[10](表6)，2017年日本本國(guó)GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查109次，其中企業(yè)申辦的新藥試驗(yàn)107次，醫(yī)療機(jī)構(gòu)申辦試驗(yàn)2次，共涉及申辦方111家，醫(yī)療機(jī)構(gòu)222家(醫(yī)院135家，診所87家)。此外還開(kāi)展了對(duì)上年通知整改事項(xiàng)落實(shí)情況的檢查。

表6 2017年日本GCP檢查發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題[10]

檢查中對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)出整改通知69件，其中屬于系統(tǒng)性問(wèn)題12件，個(gè)別問(wèn)題57件。對(duì)因系統(tǒng)問(wèn)題發(fā)出整改通知12件中，其中違反倫理審查5件，合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)未按規(guī)定簽訂協(xié)議5件，給藥劑量錯(cuò)誤1件，未得到醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)參加助理研究工作1件。屬于個(gè)別問(wèn)題發(fā)出整改通知57件，其中試驗(yàn)方案偏差29件，主要問(wèn)題有未遵守給藥規(guī)定給予試驗(yàn)藥物或合并使用的非試驗(yàn)藥物、未按照試驗(yàn)方案進(jìn)行相關(guān)檢查、對(duì)受試者進(jìn)行不必要的檢查，及未按規(guī)定要求進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)等；知情同意問(wèn)題15件，其中包括知情同意書修改后沒(méi)有再履行受試者同意，對(duì)于可能影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的信息給予說(shuō)明時(shí)未作記錄等；病例不符合規(guī)定5件，主要問(wèn)題是與臨床試驗(yàn)有關(guān)的評(píng)估項(xiàng)目原始文件和病例報(bào)告前后矛盾；受試者招募問(wèn)題4件，主要是不符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者入組；記錄保存不合格4件，主要是病歷保存不當(dāng)及影像資料不能確認(rèn)等。

對(duì)申辦方現(xiàn)場(chǎng)檢查107次，發(fā)出整改通知26件，其中不良反應(yīng)信息的傳達(dá)問(wèn)題15件，主要是未在規(guī)定的時(shí)間將試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)告知研究者；監(jiān)控相關(guān)問(wèn)題9件，包括原資料與病歷不符5件、受試者招募2件、試驗(yàn)方案偏差2件；其他2件分別是業(yè)務(wù)流程與試驗(yàn)藥物的問(wèn)題。

5 討論

總結(jié)2017—2018年美國(guó)、歐盟、英國(guó)和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家(地區(qū))已經(jīng)公示的GCP檢查報(bào)告，發(fā)現(xiàn)以下特點(diǎn)：一是均引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念，各國(guó)雖然對(duì)臨床試驗(yàn)各參與方的檢查內(nèi)容和程序不盡相同，但都體現(xiàn)了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)防范和質(zhì)量體系建設(shè)的關(guān)注與重視；二是優(yōu)化檢查程序，實(shí)行常規(guī)檢查與有因檢查相結(jié)合的方式，提高與改善監(jiān)管資源的合理配置；三是定期發(fā)布檢查結(jié)果，使臨床試驗(yàn)各參與方能夠及時(shí)掌握監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注重點(diǎn)，有助于同向發(fā)力共同提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

對(duì)于在檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，盡管各國(guó)報(bào)告的描述方式及統(tǒng)計(jì)口徑不盡相同，但是在檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題(缺陷)有相似性，主要集中分布在以下方面：①未按照或未完全遵守研究方案進(jìn)行試驗(yàn)；②研究方案設(shè)計(jì)不充分；③未嚴(yán)格執(zhí)行受試者知情同意，其中包括知情同意書修改后沒(méi)有再履行受試者同意；④試驗(yàn)藥物使用或管理不當(dāng)；⑤申辦方/CRO沒(méi)有及時(shí)告知監(jiān)管機(jī)構(gòu)和IRB重要信息或新的不良反應(yīng)；⑥申辦方/CRO未能實(shí)施有效的質(zhì)量管理體系，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查活動(dòng)不足，監(jiān)查不遵循監(jiān)控計(jì)劃；⑦遵循和使用標(biāo)準(zhǔn)操作流程不到位，或未按要求更新流程；⑧研究人員資質(zhì)缺陷，對(duì)研究人員培訓(xùn)不足等。

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，全球臨床試驗(yàn)領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化，主要體現(xiàn)在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)方法不斷推陳出新，試驗(yàn)場(chǎng)點(diǎn)(單位)日益多樣化(例如跨地區(qū)直至跨國(guó)的多中心試驗(yàn)增加、更多的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括診所加入試驗(yàn)等)[11]。傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管方式消耗大量監(jiān)管資源，卻難以滿足提高試驗(yàn)質(zhì)量的需求。如何有效利用有限資源最大程度保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和受試者的安全權(quán)益，成為各國(guó)藥品監(jiān)管部門共同面臨的挑戰(zhàn)。學(xué)習(xí)借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家(地區(qū))的監(jiān)管模式，梳理總結(jié)檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題(缺陷)，有助于更好理解與實(shí)施我國(guó)新版GCP，進(jìn)一步提升我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量。