劉筱雪，周偉燕，黃晨蓉，鄧宇航，虞勛，繆麗燕，張傳寶

(1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部，蘇州 215006；2.北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學中心，國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心，北京市臨床檢驗工程技術(shù)研究中心，中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730)

治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)的核心是個體化藥物治療，其主要工作內(nèi)容包括藥物及其代謝物、藥理標志物分析，定量計算，臨床建議三部分。醫(yī)療機構(gòu)開展TDM工作除了需要臨床醫(yī)師、護士和臨床藥師協(xié)同配合，還需具備相應的實驗室條件、專業(yè)技術(shù)人員和系統(tǒng)規(guī)范的管理[1-6]。鑒于目前我國醫(yī)療機構(gòu)對TDM工作需求較大，但缺乏相應的質(zhì)量評價計劃，國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心(以下簡稱“臨檢中心”)和中國藥理學會治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會共同組織針對全國醫(yī)療結(jié)構(gòu)TDM開展情況的調(diào)查研究。該調(diào)查的目的首先是對醫(yī)療機構(gòu)已開展的檢測項目進行歸納和分層分析，對總體開展情況和臨床需求進行廣泛調(diào)查總結(jié)，為準備開展TDM工作或存在項目新增需求的同行提供參考。其次，了解TDM臨床應用中分析方法的使用和質(zhì)量控制活動的開展情況，為進一步探討方法間比對、實驗室間比對、高靈敏度高通量分析方法的研發(fā)、質(zhì)控品的研發(fā)及實驗室自建方法(laboratory developed tests，LDT)項目的質(zhì)量保證等諸多問題提供參考。

1 調(diào)查設(shè)計

1.1發(fā)起機構(gòu) 由臨檢中心、中國藥理學會治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會發(fā)起，蘇州大學附屬第一醫(yī)院協(xié)助實施。

1.2調(diào)查對象 調(diào)查對象為開展TDM臨床檢測的醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)部門(藥學部、檢驗科、中心實驗室等)，且涵蓋向醫(yī)療機構(gòu)提供TDM服務(wù)的第三方檢測公司。

1.3調(diào)查方式 采用非概率抽樣調(diào)查方法，基于網(wǎng)絡(luò)問卷的形式進行調(diào)查。于2021年3—4月，以加載了網(wǎng)絡(luò)調(diào)查問卷的微信鏈接和臨檢中心官方網(wǎng)站鏈接作為問卷載體，由研究者在中國藥理學會治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會等學術(shù)群體初步發(fā)放調(diào)查問卷及調(diào)查倡議，隨后，該問卷經(jīng)參與調(diào)查的學術(shù)群體自行在網(wǎng)絡(luò)媒介中向開展相關(guān)工作的同行轉(zhuǎn)發(fā)。參與調(diào)查的單位填寫完成問卷并上傳。

1.4調(diào)查抽樣方法及其代表性 調(diào)查采用立意抽樣和滾雪球抽樣結(jié)合的方法，在開展TDM工作并參與學術(shù)討論的機構(gòu)群體中開展調(diào)查。由于問卷面向的目標為已確知的開展TDM的行業(yè)主體，因此調(diào)查內(nèi)容所反映的TDM工作開展情況具備一定代表性。

1.5調(diào)查問卷內(nèi)容 調(diào)查問卷由單位基本情況和TDM項目兩部分構(gòu)成。單位基本情況包含單位名稱、科室或部門、是否參加室間質(zhì)量評價。TDM開展情況調(diào)查部分為抗癲癇藥物、抗抑郁類藥物、鎮(zhèn)靜催眠類藥物、免疫抑制劑類藥物、抗病毒藥物、苯二氮類藥物、精神安定類藥物、抗真菌類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、抗菌藥、心血管類藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、非甾體抗炎藥、戒毒藥、抗腫瘤藥、其他藥物。每個藥物類別下分別調(diào)查檢測方法和樣本量。檢測方法項包括高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS)、化學發(fā)光免疫分析(chemiluminescence analysis，CLIA)、電化學發(fā)光免疫分析(electro-chemiluminescence immunoassay，ECLIA)、高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)、酶增強免疫分析(enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT)、其他，其中CLIA和ECLIA合并為一項。樣本量項目包括每個月<300例、每個月300～1000例、每個月>1000例。

1.6問卷數(shù)據(jù)提取方法 回收問卷后，由雙人核對錄入Excel建立數(shù)據(jù)庫。對于重復錄入的單位，若填寫內(nèi)容完全相同則剔除重復文件，若為不同部門提交，則均記為有效問卷，若問卷未填寫內(nèi)容超過1/3則認為是無效答卷予以剔除。對于單位重復錄入且結(jié)果不一致或存在爭議選項，通過聯(lián)系各單位填寫人員調(diào)查核實，以保證數(shù)據(jù)結(jié)果的真實性。

1.7數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 問卷系統(tǒng)由專業(yè)人員維護運行，問卷數(shù)據(jù)的提取、剔除和分析統(tǒng)計均采用雙人復核方式。

1.8數(shù)據(jù)處理方法 以調(diào)查問卷數(shù)作為上報單位基數(shù)進行上報單位統(tǒng)計。按照調(diào)查目的，運用SPSS 19.0版軟件分別從參與調(diào)查單位的構(gòu)成、參與室間質(zhì)評工作情況、已開展項目的總體情況(開展單位總數(shù)、檢測方法、檢測樣本量)幾個方面對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用頻率與構(gòu)成比表示。

2 調(diào)查結(jié)果

2.1調(diào)查響應度及參與調(diào)查單位基本情況 本次調(diào)查共收到反饋問卷477份，剔除重復提交或填寫內(nèi)容不完整的無效問卷，最終納入有效問卷405份(來自383家單位，405個部門)。各上報單位中有部分醫(yī)療機構(gòu)存在包括藥學部、檢驗科、中心實驗室或臨床專業(yè)科室在內(nèi)的兩個及以上部門同時開展TDM檢測而獨立上報數(shù)據(jù)的情況，因此有效問卷數(shù)高于上報單位數(shù)。以提供有效問卷的上報單位總數(shù)作為基數(shù)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。從地域分布來看，上報單位來自全國32個省級行政區(qū)，其中上報單位數(shù)>20的省市分別為江蘇(43)、安徽(33)、北京(24)、廣東(22)、浙江(21)、山西(20)。從單位屬性看，383家單位除1家為國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗中心外，還包括354家醫(yī)療機構(gòu)和28家第三方檢測公司；354家醫(yī)療機構(gòu)中，三級醫(yī)院329家(92.9%)、二級及未定級醫(yī)院25家(7.1%)，綜合醫(yī)院259家(73.2%)、?？漆t(yī)院95家(26.8%，精神類醫(yī)院約占1/3)。以有效問卷數(shù)作為基數(shù)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在354家醫(yī)療機構(gòu)中，藥學部門、檢驗部門和其他部門分別占69.4%，21.0%和9.6%。從上報單位總數(shù)、地域分布和構(gòu)成來看，此次調(diào)查在行業(yè)內(nèi)響應度較高。

2.2參與室間質(zhì)評情況 根據(jù)調(diào)查結(jié)果，參與省級以上室間質(zhì)評活動的問卷單位約占總數(shù)的73.1%。

2.3TDM項目開展情況分析

2.3.1總體結(jié)果 本次調(diào)查收集到各類別項下開展TDM藥物品種數(shù)目見圖1。其中，開展數(shù)目較多的類別包括精神類藥物(含抗癲癇藥物、抗抑郁類藥物、精神安定劑、苯二氮類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥)、抗腫瘤藥、抗菌藥(含抗生素和抗真菌藥)、抗病毒藥和免疫抑制藥等。

圖1 各類別藥物開展TDM品種數(shù)

在獲得上報數(shù)據(jù)的203個藥物品種中，有36個品種上報單位超過30家，涉及的品種、上報單位數(shù)量、檢測方法構(gòu)成和檢測量情況見圖2、圖3，數(shù)據(jù)見表1。

圖中數(shù)字為上報單位總數(shù)量。

圖中數(shù)字為上報單位總數(shù)量，部分單位未上報檢測結(jié)果。

2.3.2各類別藥物調(diào)查結(jié)果 ①抗癲癇藥物：開展抗癲癇藥物TDM的上報單位總數(shù)及檢測方法構(gòu)成見圖4，檢測量分布見圖5，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>10的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

②抗抑郁類藥物：開展抗抑郁類藥物TDM的上報單位總數(shù)及檢測方法構(gòu)成情況見圖6，檢測量分布見圖7，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>10的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

③精神安定類藥物：開展精神安定類藥物TDM的上報單位總數(shù)及檢測方法構(gòu)成情況見圖8，檢測量分布見圖9，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>10的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

④抗生素類藥物：開展抗生素類藥物TDM的上報單位總數(shù)及檢測方法構(gòu)成情況見圖10，檢測量分布見圖11，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>5的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

⑤抗腫瘤藥：開展抗腫瘤藥TDM的上報單位及方法分布情況見圖12，檢測量分布見圖13，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>5的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>5的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

⑦三環(huán)類抗抑郁藥物：開展三環(huán)類抗抑郁藥TDM的上報單位及方法分布情況見圖16，檢測量分布見圖17，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>5的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

⑧抗病毒藥：收集到替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫、齊多夫定、奈韋拉平和恩替卡韋共6個品種的上報數(shù)據(jù)。各品種上報單位總數(shù)為5～8，檢測量均為每個月<300例，檢測方法均為LC-MS/MS和HPLC法。數(shù)據(jù)見表2。

⑨抗真菌藥：開展抗真菌藥TDM的上報單位及方法分布情況見圖18，檢測量分布見圖19，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>5的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

⑩免疫抑制劑：開展免疫抑制劑TDM的上報單位及方法分布情況見圖20，檢測量分布見圖21，數(shù)據(jù)見表2。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，此處僅顯示總數(shù)>10的品種。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

數(shù)字為上報單位總數(shù)。

數(shù)字為上報單位總數(shù)，部分單位未上報檢測量。

表1 上報單位總數(shù)>30的藥物品種上報總數(shù)量及分析方法和月檢測量分布(按總數(shù)從高到低排序)

表2 各分類下藥物品種數(shù)量及分析方法和月檢測量分布結(jié)果

續(xù)表2 各分類下藥物品種數(shù)量及分析方法和月檢測量分布結(jié)果

續(xù)表2 各分類下藥物品種數(shù)量及分析方法和月檢測量分布結(jié)果

3 討論

本次調(diào)查問卷中的藥物品種項羅列了臨床正在開展的主要項目類別和品種。但本調(diào)查設(shè)計也存在不足，例如抗體類藥物被納入TDM分析檢測的范疇越來越多，部分品種已經(jīng)具備顯著的開展TDM檢測的意義[7-10]。但考慮到目前相關(guān)項目的檢測在臨床開展并不廣泛，因此并未在調(diào)查問卷中列出。分析方法選項中HPLC法指液相色譜串聯(lián)紫外或熒光檢測器，LC-MS/MS指液相色譜串聯(lián)三重四級桿質(zhì)譜。對于液質(zhì)聯(lián)用儀，由于問卷中并未涉及液相色譜串聯(lián)單四級桿的選項，盡管目前行業(yè)主流設(shè)備為三重四級桿，不排除存在使用單四級桿的可能。免疫分析法中列出市場主流試劑盒配套設(shè)備儀器類型包括EMIT、CLIA和ECLIA[11-13]。為了防止丟失問卷設(shè)計項目之外的信息，在檢測方法欄中設(shè)計了“其他”選項，但所收集到的調(diào)查結(jié)果并無勾選并填寫此項內(nèi)容。因此，總體上本次調(diào)查問卷內(nèi)容基本可以覆蓋現(xiàn)行的主流檢測方法。

由結(jié)果可以看出，醫(yī)療機構(gòu)的TDM主要由藥學部門(69.4%)和檢驗部門(21.0%)承擔。由于TDM樣本檢測要求樣本轉(zhuǎn)運過程的規(guī)范管理和數(shù)據(jù)匯報的時效性，醫(yī)療機構(gòu)下轄的檢驗科或藥劑科(藥學部)實驗室因更易實現(xiàn)從樣本采集到分析的高可控性、高時效性的閉環(huán)管理和操作而成為開展TDM的主體。與此同時，部分第三方檢測機構(gòu)因開展項目的高集成化、積極完善的響應能力和服務(wù)意識及在新方法開拓方面更專精的投入彌補了部分醫(yī)療機構(gòu)在TDM檢測方面臨床需求迫切但開展能力欠缺的現(xiàn)況。因此，在TDM檢測方面醫(yī)療機構(gòu)下屬的相關(guān)實驗室和第三方檢測實驗室的并駕齊驅(qū)不僅是當下、更是未來長期存在的局面。

不論在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部或市場獨立運行的第三方實驗室，具備主流檢測設(shè)備、專業(yè)人員和項目研發(fā)能力的中心實驗室不僅提高了醫(yī)療資源的利用率和分析過程的可控性，保障臨床檢驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，更為基于TDM的個體化給藥的創(chuàng)新發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

從項目的開展情況來看，開展量較多的品種集中在精神類藥物、抗菌藥、免疫抑制藥和抗腫瘤藥，其中不乏月檢測量>1000例的品種，例如丙戊酸、卡馬西

平、萬古霉素、環(huán)孢素和他克莫司等。從項目月檢測量分布可以看出，即使對于臨床指征明確且檢測方法成熟的檢測項目，在各個單位間的檢查量也存在較大差別。究其原因，一方面與醫(yī)療機構(gòu)規(guī)模和藥學、臨床科室對相關(guān)項目的TDM工作重視程度相關(guān)；另一方面，以免疫抑制藥和精神類藥物為代表的藥物品種在存在相關(guān)優(yōu)勢科室的綜合醫(yī)院和?？漆t(yī)院的開展需求顯著高于其他機構(gòu)。因此，基于臨床科室對TDM開展需求的緊迫度考慮，建議醫(yī)療機構(gòu)在開展TDM檢測的初期充分考察本單位臨床科室實際需求，考慮優(yōu)先開展需求較高的品種。

在TDM分析方法方面，本調(diào)查涉及的幾種分析方法基本涵蓋了行業(yè)的主流方法。對各個藥物品種分析方法進行總覽可知，對于以丙戊酸、卡馬西平、萬古霉素、環(huán)孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、苯妥英、地高辛、西羅莫司和霉酚酸酯等藥物為代表的傳統(tǒng)TDM項目，其市場需求穩(wěn)定，自動化免疫分析技術(shù)成熟，因此基于EMIT、CLIA、ECLIA方法開展分析的上報單位達半數(shù)。而對于總的開展單位有限或總體樣本量有限及開展單位較少的新興項目，絕大多數(shù)則是基于HPLC和HPLC-MS/MS方法，其中眾多為無市售試劑盒的LDT方法，少數(shù)為試劑盒方法?；贖PLC和HPLC-MS/MS的LDT方法由于項目開展的可行性好、方法選擇性和靈敏度較高，方法建立和管理過程靈活而被廣泛的使用。但LDT存在天然弊端，一方面對操作人員專業(yè)度依賴較高且僅限于方法開發(fā)單位的方法運行，可推廣性差。另一方面，方法運行的標準曲線和室內(nèi)質(zhì)控品多數(shù)為自行制備，且缺乏實驗室間比對或尚無室間質(zhì)評的開展，項目運行質(zhì)量保證漏洞較大[14-16]。目前，行業(yè)中市售試劑盒正在逐漸研發(fā)獲批并投入市場，市售質(zhì)控品的供應不斷完善，加之自動化設(shè)備的研發(fā)和投入使用，相信這一狀況將逐漸打破。從目前自動化免疫分析儀和基于液相色譜儀的分析儀器對比來看，總體上自動化免疫分析儀的運行穩(wěn)定性、自動化程度、檢測通量和檢測效率均高于液相色譜儀相關(guān)方法。因此，對于開展量較大卻缺乏成熟自動化免疫分析方法的品種亟需市場的補充，相關(guān)品種推薦列表見表3。

表3 本次調(diào)查中臨床需求較大且主要依靠LDT方法檢測的品種

由調(diào)查結(jié)果可知，TDM項目中同一品種在不同機構(gòu)間存在多個檢測方法的情況廣泛存在。因此，不論是在TDM項目臨床參考范圍的研究或者是在實驗室日常監(jiān)測工作過程中，不同方法之間檢測結(jié)果的可比性和同一方法在不同實驗室間檢測結(jié)果的可比性仍是需要重點關(guān)注的問題。室間質(zhì)量評價和實驗室間比對項目的擴增和相應活動的開展也是未來的工作重點。已開展TDM工作的實驗室應重視質(zhì)量管理，積極參加室間質(zhì)量評價計劃以改善實驗室檢測能力，為臨床提供準確可靠的用藥指導和預后評價結(jié)果。

另外，從TDM擴項需求來看，檢測項目是否會被業(yè)界普遍接納并開展的基礎(chǔ)在于其是否具備明確的臨床意義和參考值范圍以實現(xiàn)個體化用藥服務(wù)[17-23]。因此，對于有開展前景的藥物，繼續(xù)探討并明確其開展TDM的臨床價值并形成行業(yè)共識指導臨床用藥仍然是需要共同推進的工作。

志謝：感謝所有參與問卷調(diào)查的單位在調(diào)查中的積極配合和對論文數(shù)據(jù)的貢獻！