武璽坤，董維沖，高揚，楊秀嶺，張亞坤

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.采購處，石家莊 050000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種為心肺衰竭患者提供體外循環(huán)支持的設(shè)備，該設(shè)備將氧合后的靜脈血回輸，通過體外氣體交換實施肺保護(hù)性通氣，從而讓肺得到休息，以恢復(fù)肺功能，利于危重患者救治[1-2]。ECMO體外支持包括兩種形式：靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流(venovenous ECMO，VV-ECMO)和靜脈-動脈轉(zhuǎn)流(venoarterial ECMO，VA-ECMO)。其中VV-ECMO僅提供肺部支持，VA-ECMO同時提供肺部和心臟支持。

ECMO主要由血管內(nèi)插管、連接管、動力泵、氧合器、供氧管和檢測系統(tǒng)等組成，可對部分藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生影響。ECMO的使用可能產(chǎn)生一些風(fēng)險，如患者相關(guān)末梢貧血和出血、循環(huán)管路相關(guān)血栓形成、動力泵故障和氧合器故障等[3]。研究顯示[4]，ECMO主要通過3種方式對藥動學(xué)產(chǎn)生影響：藥物在循環(huán)管路中的直接損失、表觀分布容積(volume of distribution，Vd)增大以及清除率(clearance，CL)變化。以上3種方式的影響均無法準(zhǔn)確預(yù)測，因此，使用ECMO生命支持患者的用藥劑量調(diào)整非常關(guān)鍵。由于使用ECMO的患者罹患感染風(fēng)險提高，因此抗菌藥物在ECMO治療患者體內(nèi)的藥動學(xué)變化值得關(guān)注。萬古霉素作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)感染的首選治療用藥，在重癥肺炎治療中占據(jù)非常重要的地位，且萬古霉素劑量過大會導(dǎo)致腎毒性，因此筆者在本文探討ECMO對患者體內(nèi)萬古霉素藥動學(xué)與劑量的影響。

筆者通過檢索PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，匯總有關(guān)ECMO支持期間萬古霉素體內(nèi)藥動學(xué)、劑量和治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行分析綜述。檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)以臨床試驗為主，包括少數(shù)回顧性和前瞻性研究(6篇)，臨床對照試驗居多，其中成人研究最多(12篇)，其余為針對兒童(2篇)和幼兒(9篇)的研究。

1 ECMO對患者體內(nèi)萬古霉素藥動學(xué)的影響

1.1ECMO對萬古霉素Vd的影響 由于ECMO裝置為患者提供了額外的體外循環(huán)，擴充的管路體積增加了患者循環(huán)容量，因此Vd可能有較顯著的增加。然而在現(xiàn)有的研究結(jié)果中，僅有部分針對新生兒和兒童[5-8]的研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素的Vd因ECMO的使用而升高，而在成年患者中，萬古霉素的Vd在使用或未使用ECMO的情況下并無明顯差異[7-12]。這種差異可能源于預(yù)充液對細(xì)胞外液的貢獻(xiàn)值在新生兒和成人不同(體質(zhì)量4 kg新生兒為36%，體質(zhì)量70 kg成人為15%)。

然而，也有一些研究得出了不同結(jié)論。BUCK[13]進(jìn)行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用ECMO的新生兒中僅有半衰期(t1/2)顯著延長。在一項包括45例成人患者的研究[6]中，基于患者數(shù)據(jù)建立的萬古霉素群體藥動學(xué)模型顯示，與未使用ECMO的同年齡段患者相比，ECMO使萬古霉素的分布發(fā)生變化，CL明顯降低，Vd升高。ECMO導(dǎo)致的循環(huán)血流量增加可能導(dǎo)致水溶性物質(zhì)萬古霉素Vd升高，藥物消除速率降低。Vd變化可能不僅與額外增加的循環(huán)體積相關(guān)，還可能與VV-ECMO生命支持期間細(xì)胞外液增加有關(guān)[12-14]。

1.2ECMO對萬古霉素CL的影響 藥物的清除速率決定了患者體內(nèi)藥物的蓄積量，清除率降低會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積增加。由于萬古霉素存在腎毒性，在清除率相對較低的患者群體中腎毒性發(fā)生風(fēng)險更應(yīng)該得到特別關(guān)注。

應(yīng)用ECMO的成人患者萬古霉素CL與未使用ECMO患者差異并不明顯[4-5，7，9]，但在新生兒和兒童群體，ECMO會導(dǎo)致萬古霉素CL顯著降低。AMAKER等[15]對12例使用ECMO的足月新生兒進(jìn)行研究，患兒萬古霉素CL為(0.78±0.19) mL·min-1·kg-1，較普通新生兒低；t1/2為(16.9 ±9.5) h，較普通新生兒長；血清肌酐濃度53～168 μmol·L-1，較普通新生兒高。由于肌酐值直接反映患者腎功能，肌酐值越高，患者腎損傷程度越明顯，這與ECMO患兒的CL相對更低相符合。BUCK[13]進(jìn)行了一項30例患兒的病例對照研究，其中15例患兒使用ECMO，患兒平均孕齡38.8周，平均產(chǎn)后年齡12.7 d。結(jié)果顯示，ECMO支持治療患兒的血肌酐值和CL[(0.8±0.1) mg·dL-1，0.09 h-1]均低于未使用ECMO患兒[(0.6±0.2)mg·dL-1，0.12 h-1]。與上述研究結(jié)果不同的是，HOIE等[16]研究ECMO生命支持患者體內(nèi)萬古霉素藥動學(xué)參數(shù)的變化，其中Vss、CL和t1/2與文獻(xiàn)報道中未使用ECMO介入患者相比無差異。

不同類型ECMO生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備裝置也會對藥動學(xué)產(chǎn)生不同影響。一項關(guān)于萬古霉素在ECMO治療期間藥動學(xué)變化的研究顯示[9]，其中7例患者使用配有離心泵(centrifugal pump)的ECMO裝置，4例患者使用配有滾輪泵(roller pump)的ECMO裝置。滾輪泵組清除速率常數(shù)K顯著低于離心泵組[分別為(0.110±0.057)和(0.049±0.021) h-1，P=0.04)]；此外，滾輪泵組萬古霉素CL顯著低于對照組[分別為(0.83±0.43)和(0.97±0.43) mL·min-1·kg-1，P=0.002]，而使用配有離心泵ECMO裝置治療患者的藥動學(xué)參數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CIES等[17]對萬古霉素在包含Quadrox-i兒童氧合器的ECMO中的藥動學(xué)變化進(jìn)行研究，同之前研究比較，該研究中的萬古霉素藥動學(xué)存在差異，CL明顯加快，導(dǎo)致萬古霉素濃度降低。但也有研究指出，新生兒出現(xiàn)萬古霉素CL降低的原因主要是新生兒肝功能和腎臟代謝通路發(fā)育不全而非ECMO管路[18]。

2 ECMO支持期間萬古霉素的推薦劑量

我國2020年更新的萬古霉素TDM指南[19]，對接受間斷輸注萬古霉素的各類人群的用藥劑量和有效濃度范圍進(jìn)行了推薦(有效范圍：成人10～15 mg·L-1，嚴(yán)重MRSA感染成人10～20 mg·L-1，兒童和新生兒5～15 mg·L-1。條件允許時采用患者血藥濃度-時間曲線下面積(AUC24)/最低抑菌濃度(MIC)=400～650 mg·h·L-1作為衡量標(biāo)準(zhǔn))，對新生兒和腎功能不全患者的給藥方案進(jìn)行了詳細(xì)說明。參考美國2020年萬古霉素TDM指南[20]，正常腎功能且萬古霉素MIC=1 mg·L-1的患者應(yīng)用萬古霉素的維持劑量推薦為15～20 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次。但在實際研究中，對于不同年齡段人群接受ECMO支持后萬古霉素的給藥方案存在較大爭議。表1對文獻(xiàn)中涉及萬古霉素給藥方案內(nèi)容的研究進(jìn)行了匯總。

2.1兒童和新生兒 對于非成人患者，接受ECMO治療者萬古霉素推薦劑量多在20～30 mg·kg-1范圍內(nèi)。在新生兒，我國萬古霉素TDM指南推薦給予負(fù)荷劑量15 mg·kg-1和維持劑量10 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次，日劑量和上述文獻(xiàn)中的推薦劑量符合；針對兒童，推薦劑量60 mg·kg-1·d-1，分3或4次給藥，并指出，此推薦劑量在1～6歲幼兒中存在無法達(dá)到有效治療濃度的風(fēng)險較高。JENNIFER等[4]推薦給藥劑量較指南推薦劑量偏低，但該研究受到樣本數(shù)偏少影響，結(jié)果準(zhǔn)確性存在偏差。PACIFICI等[26]通過回顧性研究得出，ECMO支持期間，年齡和體質(zhì)量是與萬古霉素CL相關(guān)性最大的兩個變量，在對萬古霉素治療新生兒的劑量方案進(jìn)行指導(dǎo)時應(yīng)首先考慮，并依據(jù)腎功能減退情況調(diào)整。

2.2成年患者 針對ECMO支持成人患者的研究較多，對于萬古霉素給藥劑量也存在較大差異，其中顯著區(qū)別在于負(fù)荷劑量。我國指南推薦，嚴(yán)重MRSA感染的成年患者應(yīng)給予負(fù)荷劑量(25～30 mg·kg-1)。

JENNIFER等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在使用ECMO的成人患者中，推薦給予負(fù)荷劑量30 mg·kg-1，隨后維持劑量15～20 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次。ABDUL-AZIZ等[22]的回顧性研究也歸納了相似的給藥方案，并提到在ECMO支持治療的嚴(yán)重感染患者可以考慮采用更高負(fù)荷劑量(35 mg·kg-1)和持續(xù)輸注的治療方案來提高治療效果。WU等[9]的研究中，對于負(fù)荷劑量的推薦則偏低，但結(jié)果顯示僅有27%患者可以達(dá)到有效治療谷濃度(10～20 mg·L-1)，其余患者谷濃度值存在偏低(54%)或偏高(18.2%)情況。DONADELLO等[7]通過建立群體藥動學(xué)模型，并使用蒙特卡洛模擬對3種萬古霉素治療方案進(jìn)行模擬，結(jié)果顯示，給予不低于15 mg·kg-1的負(fù)荷劑量方可快速達(dá)到有效治療濃度，而且在是否為腎臟替代治療患者的群體間不存在顯著差異。MOORE等[21]建立的群體藥動學(xué)模型通過不同劑量模擬得出：體質(zhì)量約95 kg、肌酐清除率85 mL·min-1患者，每天2次、每次1 g或者每天1次、每次2 g的治療方案足以達(dá)到有效谷濃度，且更高劑量或給藥頻次會導(dǎo)致谷濃度過高；體質(zhì)量95～149 kg患者，采用每日3 g、分2或3次給藥的方案方可達(dá)到有效谷濃度，與美國萬古霉素TDM指南中對于肥胖患者的用藥建議相符。

表1 不同研究中ECMO支持期間萬古霉素推薦劑量

上述研究都推薦在使用ECMO的患者群體中，萬古霉素給藥劑量不需要作特殊調(diào)整即可保證達(dá)到有效治療濃度，但是PARK等[27]的研究中，藥師基于藥動學(xué)參數(shù)所提供的臨床用藥建議，ECMO支持患者較對照組萬古霉素的給藥頻次[(2.10±0.72)和(2.90±0.97) 次·d-1，P=0.002]及單日總劑量[(32.54±8.43)和(42.24±14.62) mg·kg-1，P=0.014]均顯著升高。

3 討論

1971年Hill醫(yī)生首次成功使用ECMO救治1例24歲男性患者，2009年H1N1高致病性禽流感暴發(fā)期間，ECMO得到廣泛應(yīng)用[28]。2020年以來，新型冠狀病毒肺炎疫情肆虐全球，大量患者因嚴(yán)重呼吸衰竭而使用ECMO進(jìn)行救治。

萬古霉素的Vd和CL在新生兒和兒童群體中會因ECMO的使用而發(fā)生變化(Vd升高，CL降低)，但不需因ECMO的使用而進(jìn)行劑量調(diào)整；在成人群體，ECMO的使用產(chǎn)生的影響較小，采用常規(guī)萬古霉素給藥劑量可以達(dá)到有效治療窗。因不同研究間推薦的劑量存在差異，推薦萬古霉素治療期間進(jìn)行TDM。

研究表明，使用ECMO會對部分患者群體體內(nèi)的萬古霉素藥動學(xué)產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響萬古霉素給藥劑量。然而，受到ECMO使用條件的影響以及患者參與試驗的依從性限制，關(guān)于ECMO的使用對患者體內(nèi)萬古霉素藥動學(xué)影響的研究相對匱乏，研究納入的受試者數(shù)量偏少，得到的結(jié)論也存在差異，缺乏大樣本隨機對照臨床試驗的支撐。需要積累更多的臨床病例，并在條件允許的前提下開展多中心的臨床試驗研究，為這類特殊人群的治療提供依據(jù)。在沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)意見之前，TDM仍然在萬古霉素的治療過程中起著至關(guān)重要的作用[29]。