中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會《磺達肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識》編寫工作組

近年來，血栓栓塞性疾病逐漸成為全球性重大健康問題，其所導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的四分之一[1]，血栓栓塞性疾病主要包括：①靜脈血栓栓塞性疾病，即靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，主要為肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)；②動脈血栓栓塞性疾病，包括急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)等?？鼓茄ㄋㄈ约膊〉闹匾A(yù)防和治療手段。目前臨床常用抗凝藥物主要有：①胃腸外抗凝藥物，如肝素類藥物，代表藥物有普通肝素(unfraction heparin，UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)；②口服抗凝藥，如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)，代表藥物華法林；新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOACs)[2]，代表藥物達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等。住院患者的抗凝治療中，考慮到口服抗凝藥物存在胃腸道出血風(fēng)險及藥物相互作用，胃腸外抗凝藥物常被作為院內(nèi)抗凝治療的首選[3]。磺達肝癸鈉是人工合成活化因子Ⅹ選擇性抑制劑，其戊糖結(jié)構(gòu)顯著增加抗凝血酶(antithrombin，AT)親和力，通過其非共價鍵與抗凝血酶的活化部位特異性結(jié)合，使活化的凝血因子X被快速抑制，進而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。與UFH和LMWH不同，磺達肝癸鈉預(yù)期不與血小板因子IV結(jié)合，也不與來自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應(yīng)。與LMWH相比，磺達肝癸鈉具有獨特的抗凝活性和更長的半衰期(10～15 h)。磺達肝癸鈉于2009年在我國獲批上市，該藥在中國、歐洲、美國的藥品說明書中獲批適應(yīng)證不同(表1)。鑒于磺達肝癸鈉在我國循環(huán)系統(tǒng)血栓防治的臨床實踐中常存在超說明書用藥的情況，特制訂《磺達肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識》以規(guī)范其臨床應(yīng)用，本共識推薦意見匯總見表2。

表1 磺達肝癸鈉不同國家或地區(qū)獲批適應(yīng)證

表2 磺達肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識推薦意見匯總

續(xù)表2 磺達肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識推薦意見匯總

本共識基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通過三輪德爾菲法，將第一輪達成共識納入，第一輪未達成共識及新提出的推薦意見進入第二、三輪，將最終≥80%的專家意見一致定義為達成共識。根據(jù)《循證臨床實踐指南的制定與實施》建議，將推薦級別分為強推薦和弱推薦[4]，證據(jù)質(zhì)量高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，考慮為強推薦。反之，則考慮為弱推薦。證據(jù)質(zhì)量推薦(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)分級系統(tǒng)，分為A、B、C、D級[5]，見表3。方法學(xué)質(zhì)量評價：對檢索到的文獻進行質(zhì)量評價，其中對指南使用研究與指南評價(the appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE)Ⅱ工具，對系統(tǒng)評價使用多系統(tǒng)評價(assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR)工具，對隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)使用Cochrane工具，對觀察性研究使用對應(yīng)的方法學(xué)質(zhì)量評價工具。

表3 證據(jù)質(zhì)量分類依據(jù)

1 磺達肝癸鈉臨床應(yīng)用專家建議部分

1.1磺達肝癸鈉用于VTE的防治建議 推薦意見1：在對住院患者進行血栓風(fēng)險評估時，建議外科使用Caprini評分，建議內(nèi)科使用Padua評分評估血栓風(fēng)險，建議對腫瘤化療患者使用Khorana評分。對于血栓風(fēng)險增加、出血風(fēng)險相對較低的住院患者，尤其是急癥患者，可使用磺達肝癸鈉預(yù)防血栓(同意率：95.56%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

研究顯示，大部分急癥患者住院期間和出院后發(fā)生VTE的風(fēng)險均升高[6]。所有住院患者均應(yīng)進行全面的病史采集和體格檢查以評估VTE風(fēng)險。內(nèi)科常使用Padua評分[7]，外科常使用Caprini評分[8]。一項隨機雙盲試驗，納入≥60歲因充血性心力衰竭、伴有慢性肺病的急性呼吸道疾病或急性傳染病或炎癥的住院患者849例，皮下注射磺達肝癸鈉2.5 mg(425例)或安慰劑2.5 mg(414例)，1次·d-1，主要療效結(jié)局是通過常規(guī)雙側(cè)靜脈造影檢測到的VTE以及癥狀性VTE，次要結(jié)局為出血和死亡，隨訪1個月。給予磺達肝癸鈉治療的患者VTE風(fēng)險相對降低46.7%，安慰劑組5例患者發(fā)生有癥狀VTE，磺達肝癸鈉組未發(fā)生血栓(P=0.029)，每組發(fā)生大出血1例(0.2%)。隨訪結(jié)束，磺達肝癸鈉組14例患者(3.3%)、安慰劑組25例患者(6.0%)死亡[9]。在一項隨機雙盲研究中，1049例接受選擇性膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，分別皮下注射磺達肝癸鈉2.5 mg、1次·d-1或依諾肝素30 mg、2次·d-1，兩種治療均在術(shù)后開始。主要療效結(jié)局為VTE，直至術(shù)后第11天，通過雙側(cè)靜脈造影檢測到的DVT、有癥狀的DVT或有癥狀的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。主要安全結(jié)局是大出血?；沁_肝癸鈉組靜脈血栓發(fā)生率顯著降低，第11天磺達肝癸鈉組栓塞發(fā)生率12.5%(361例患者中45例)，依諾肝素組栓塞發(fā)生率27.8%(363例患者中101例)。主要出血的出現(xiàn)頻率磺達肝癸鈉組較高(P=0.006)，但兩組出血導(dǎo)致死亡、再次手術(shù)或出血發(fā)生在關(guān)鍵器官的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。結(jié)果提示在接受膝關(guān)節(jié)重大手術(shù)的外科患者中，術(shù)后磺達肝癸鈉2.5 mg、1次·d-1在預(yù)防DVT方面明顯優(yōu)于依諾肝素30 mg、2次·d-1。

《2017亞洲靜脈血栓栓塞指南：靜脈血栓栓塞預(yù)防的更新建議》[11]推薦在VTE預(yù)防中使用抗凝劑如UFH、LMWH、磺達肝癸鈉和NOACs；《2018英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)指南：超過16歲的患者靜脈血栓栓塞：降低醫(yī)院獲得性深靜脈血栓形成或肺栓塞的風(fēng)險》[12]推薦對VTE風(fēng)險大于出血風(fēng)險的急性疾病患者給予至少7 d VTE藥物預(yù)防VTE，LMWH為首選，若存在LMWH禁忌證，可選擇磺達肝癸鈉；《非手術(shù)患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防抗凝治療和血栓形成的預(yù)防，第9版：美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)循證臨床實踐指南》[13]推薦：對于血栓風(fēng)險增加的住院急癥患者，建議給予LMWH、小劑量UFH或磺達肝癸鈉(1B級)，以預(yù)防血栓形成。

推薦意見2：磺達肝癸鈉可用于DVT初始治療階段(5～10 d)，尤其適用于對UFH/LMWH治療存在禁忌的患者?；沁_肝癸鈉治療DVT劑量為7.5 mg·d-1，體質(zhì)量>100 kg應(yīng)增加至10 mg·d-1，體質(zhì)量<50 kg應(yīng)減少至5 mg·d-1(同意率：97.78%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

一項隨機對照雙盲研究納入急性癥狀性DVT患者2205例，在初始治療中，皮下注射磺達肝癸鈉7.5 mg、1次·d-1(體質(zhì)量<50 kg為5 mg，體質(zhì)量>100 kg為10 mg)或每12 h 1次依諾肝素1 mg·kg-1，至少5 d，直至與其橋接的VKAs國際標(biāo)準化比值(international normalized ratio，INR)>2.0，觀察癥狀性靜脈血栓栓塞并發(fā)癥復(fù)發(fā)的發(fā)生率及初始治療期間大出血和死亡事件。結(jié)果顯示，1098例使用磺達肝癸鈉患者中復(fù)發(fā)血栓栓塞事件43例(3.9%)；1107例給予依諾肝素的患者中復(fù)發(fā)血栓栓塞事件45例(4.1%)；大出血發(fā)生率，磺達肝癸鈉組1.1%，依諾肝素組1.2%；死亡率分別為3.8%和3.0%。提示磺達肝癸鈉與依諾肝素治療癥狀性DVT同樣安全有效[14]。

《2021ACCP靜脈血栓栓塞癥(VTE)的抗栓治療(第2次更新)》推薦[15]對于急性DVT或PE患者，可使用LMWH或磺達肝癸鈉進行初始抗凝治療(1B級)?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀吠扑][2]：抗凝治療主要基于血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險及影像學(xué)檢查結(jié)果的綜合評估。對于急性DVT，一旦確診，如無抗凝禁忌證，推薦立即開始抗凝治療，胃腸外常用抗凝藥物有UFH、LMWH和磺達肝癸鈉。《美國血液學(xué)學(xué)會(American Society of Hematology，ASH)2018年靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導(dǎo)的血小板減少》[16]推薦對于急性肝素誘導(dǎo)血小板減少(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)合并血栓形成，停用肝素并開始使用磺達肝癸鈉抗凝治療(強烈推薦)；磺達肝癸鈉和NOACs均是上述情況患者抗凝用藥的合理選擇。

推薦意見3：在血流動力學(xué)穩(wěn)定PE患者的初始抗凝中，除選擇使用UFH和LMWH外，可選擇磺達肝癸鈉進行抗凝治療(同意率：97.83%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：A)。

一項大型隨機臨床試驗[17]納入急性PE患者2213例，分別給予磺達肝癸鈉(根據(jù)說明書，不同體質(zhì)量給予相應(yīng)劑量)、1次·d-1、皮下注射，或UFH連續(xù)靜脈輸注，使活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)高于正常值1.5～2.5倍至少5 d。給予磺達肝癸鈉治療的1103例PE患者中，42例(3.8%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件；給予UFH治療的1110例PE患者中，56例(5.0%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件。接受磺達肝癸鈉治療的患者中，1.3%發(fā)生大出血事件，而接受UFH治療的患者大出血事件發(fā)生率為1.1%。兩組患者在3個月時的死亡率相似。上述結(jié)局提示，在血流動力學(xué)穩(wěn)定PE患者的初始治療中，每日1次、皮下注射磺達肝癸鈉至少與靜脈注射調(diào)整劑量的UFH一樣有效和安全。

《2012ACCP靜脈血栓的治療和預(yù)防指南》[18]推薦，對于急性PE，抗凝選用LMWH或磺達肝癸鈉優(yōu)于UFH(I類推薦，B級證據(jù))?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀穂2]也提到，對于臨床高度可疑急性PTE，在等待診斷結(jié)果過程中，建議應(yīng)用胃腸外抗凝治療，如UFH、LMWH、磺達肝癸鈉等。急性PTE初始抗凝治療建議選擇LMWH、UFH、磺達肝癸鈉或負荷劑量利伐沙班。

推薦意見4：淺表靜脈血栓形成(superficial vein thrombosis，SVT)距深靜脈交界處≥3 cm，且長≥5 cm，推薦予磺達肝癸鈉2.5 mg，1次·d-1，優(yōu)于其他抗凝治療方案。推薦抗凝療程45 d(同意率：95.56%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

CALISTO試驗[19]：隨機選取SVT患者3002例，距深靜脈交界處≥3 cm，長度≥5 cm，予磺達肝癸鈉2.5 mg皮下注射、1次·d-1或安慰劑，持續(xù)45 d。主要療效結(jié)局包括任何原因或癥狀性VTE事件(PE、DVT、延伸至交界處的SVT、47 d時SVT復(fù)發(fā))，磺達肝癸鈉組1502例患者中13例(0.9%)和安慰劑組1500例患者中88例(5.9%)發(fā)生主要終點事件(RR降低85%，P<0.01)。與安慰劑組比較，磺達肝癸組DVT或PE發(fā)生率降低85%(0.2%vs1.3%，P<0.01)?；沁_肝癸鈉組嚴重不良事件發(fā)生率0.7%，安慰劑組1.1%。該研究表明，磺達肝癸鈉2.5 mg、1次·d-1、連續(xù)45 d，對治療急性、有癥狀的腿部SVT患者有效，且未見嚴重不良反應(yīng)。一項meta分析顯示[20]，對于SVT患者不同治療手段包括①非甾體抗炎藥(包括阿司匹林劑量高于100 mg·d-1)，②抗凝治療：說明書中規(guī)定劑量的口服或胃腸外抗凝，③手術(shù)治療：任何急性手術(shù)干預(yù)(如靜脈結(jié)扎或手術(shù)切除/剝離受影響的淺靜脈)，④觀察/安慰劑(也包括患者接受阿司匹林劑量≤100 mg·d-1或梯度彈力襪)。結(jié)果顯示，磺達肝癸鈉不良事件發(fā)生率最低，每100例患者年隨訪中有1.4個事件(95%CI=0.5～2.8)，所有治療類別的大出血發(fā)生率均較低且相似。

《2021 ACCP靜脈血栓栓塞(VTE)的抗栓治療(第2次更新)》指出[15]，對于接受抗凝治療的SVT患者，給予磺達肝癸鈉2.5 mg、qd優(yōu)于其他抗凝治療方案(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))?！?021 歐洲血管外科學(xué)會(European Society For Vascular Surgery，ESVS)靜脈血栓管理臨床實踐》指出，SVT距深靜脈交界處≥3 cm、長≥5 cm，推薦予磺達肝癸鈉2.5 mg、qd，推薦抗凝療程45 d(Ⅰ，B)[21]。

推薦意見5：SVT距深靜脈交界處<3 cm、長≥5 cm，可選擇治療劑量(根據(jù)體質(zhì)量給予相應(yīng)劑量)的磺達肝癸鈉，1次·d-1，無論后續(xù)是否換用口服抗凝藥物，建議抗凝3個月再進行評估是否需要繼續(xù)使用抗凝治療(同意率：84.78%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

一項前瞻性病例對照研究中，147例SVT患者皮下注射亭扎肝素。該研究的復(fù)合主要終點是120 d復(fù)發(fā)性靜脈血栓事件，包括DVT和(或)PE。患者被分為A組(98例)和B組(49例)，A組給予可變劑量亭扎肝素60 d，B組給予標(biāo)準中間劑量亭扎肝素90 d。研究表明[22]，對于SVT長度≥5 cm且血栓栓塞風(fēng)險高危的患者，如廣泛、復(fù)發(fā)、位于大腿水平、影響大隱靜脈(great saphenous vein，GSV)或小隱靜脈(small saphenous vein，SSV)、距深靜脈交界處<3 cm、惡性腫瘤相關(guān)等，可接受較長時間治療劑量或中等劑量抗凝，或者在初始治療30～45 d后改用預(yù)防抗凝劑量，總療程3個月?！痘沁_肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識》寫作組根據(jù)上述證據(jù)充分討論，考慮到磺達肝癸鈉對于抗凝的有效性和安全性，認為上述推薦意見也適用于磺達肝癸鈉。

1.2磺達肝癸鈉用于外科圍手術(shù)期的預(yù)防建議 推薦意見6：磺達肝癸鈉可作為LMWH圍手術(shù)期預(yù)防VTE的替代選擇。評估手術(shù)風(fēng)險后，對于區(qū)域麻醉患者，磺達肝癸鈉通常術(shù)前需停用2～4 d，術(shù)后6～8 h且導(dǎo)管拔除至少12 h后可考慮恢復(fù)給藥(充分止血后)(同意率：100%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

在一項隨機雙盲對照研究中，安排入組患者全身麻醉下行腹部手術(shù)，予磺達肝癸鈉2.5 mg或達肝素5000 U皮下注射，1次·d-1，連續(xù)5～9 d。術(shù)后6 h開始使用磺達肝癸鈉。術(shù)前2 h、術(shù)后12 h分別給予達肝素2500 U。主要結(jié)局衡量指標(biāo)是雙側(cè)下肢靜脈造影檢測到的深靜脈血栓和癥狀，確診DVT或PE直到第10天為止。主要安全結(jié)局指標(biāo)是治療期間大出血。在2048例可評估療效的患者中，磺達肝癸鈉組靜脈血栓栓塞率4.6%(1027例中47例)，達肝素組6.1%(1021例中62例)?；沁_肝癸鈉組大出血率3.4%(1433例中49例)，達肝素組2.4%(1425例中34例)(P=0.122)。結(jié)果提示，對于接受高危血栓風(fēng)險腹部手術(shù)的患者，術(shù)后磺達肝癸鈉至少與圍術(shù)期達肝素一樣有效[23]。一篇關(guān)于接受抗凝治療患者的圍手術(shù)期注意事項及處理的綜述也提到，如果患者麻醉方式為區(qū)域麻醉，建議在區(qū)域麻醉針穿刺或?qū)Ч懿僮髑?～4 d停用磺達肝癸鈉。留置導(dǎo)管是抗凝禁忌證。通常在拔除導(dǎo)管12 h后給予第一次抗凝[24]。

《抗血小板和抗凝藥物治療患者的脊椎和疼痛的介入程序(第二版)》建議：由于磺達肝癸鈉半衰期長，建議在中、高風(fēng)險疼痛手術(shù)前停用5個半衰期或4 d。對于低風(fēng)險手術(shù)，需與治療醫(yī)生一起進行評估，以指導(dǎo)是否停用磺達肝癸鈉。如果需要更保守的方法，可停用2個半衰期或2 d。對于低出血風(fēng)險和中出血風(fēng)險的手術(shù)，建議術(shù)后間隔6 h恢復(fù)抗凝治療[25]。

推薦意見7：磺達肝癸鈉可用于人工膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期VTE的預(yù)防。予磺達肝癸鈉2.5 mg、1次·d-1，皮下注射；術(shù)后不早于6 h(硬膜外腔導(dǎo)管拔除后4 h)，且僅在已確定止血后可考慮開始應(yīng)用(同意率：100%，推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

一項包含人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip replacement，THR)、人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee replacement，TKR)的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組的磺達肝癸鈉劑量-反應(yīng)研究[26]，共納入TKR患者432例，THR患者411例，將患者分配接受每天1次磺達肝癸鈉皮下注射(0.75，1.5，2.5，或3.0 mg)或安慰劑。抗凝時間為第2天至第11—15天(至少10 d，手術(shù)時間為第1天)。第一次給藥時間為術(shù)后22—26 h，在第2天23：00前；隨后在第3—15天7：00—11：00給藥。第2天第一次劑量和第3天第二次劑量間隔至少12 h。對于TKR研究，接受磺達肝癸鈉者靜脈血栓栓塞發(fā)生率顯著低于接受安慰劑者(P<0.01)?；沁_肝癸鈉0.75，1.5，2.5，3.0 mg與安慰劑相比，VTE相對風(fēng)險分別降低47.6%，67.4%，75.2%和85.5%，大出血和小出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于THR研究，與安慰劑相比，給予磺達肝癸鈉1.5，2.5或3.0 mg者靜脈血栓栓塞發(fā)生率顯著降低(P<0.01)。給予磺達肝癸鈉0.75，1.5，2.5和3.0 mg者與給予安慰劑者相比，VTE相對風(fēng)險分別降低28.4%，86.4%，78.1%和57.7%。結(jié)果表明，磺達肝癸鈉能有效預(yù)防TKR或THR患者靜脈血栓栓塞，不增加出血或其他不良事件風(fēng)險。另一項國內(nèi)meta分析比較了磺達肝癸鈉與依諾肝素預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的療效與安全性，相關(guān)文獻包括膝關(guān)節(jié)手術(shù)和髖部骨折手術(shù)各1篇，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)3篇。上述meta分析發(fā)現(xiàn)，磺達肝癸鈉對骨科大手術(shù)后VTE的預(yù)防效果優(yōu)于依諾肝素，雖然大出血風(fēng)險較依諾肝素稍高，但并不增加總體死亡率[27]。

《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[28]及《中國老年患者膝關(guān)節(jié)手術(shù)圍手術(shù)期麻醉管理指導(dǎo)意見》[29]提到，對于全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，磺達肝癸鈉2.5 mg皮下注射，1次·d-1，術(shù)后6～24 h(硬膜外腔導(dǎo)管拔除后4 h)開始應(yīng)用。TKR圍手術(shù)期需常規(guī)預(yù)防DVT，建議術(shù)后12 h開始至少使用10～14 d；優(yōu)先使用LMWH，如LMWH存在禁忌證，替代藥物包括磺達肝癸鈉、直接Xa因子抑制劑(阿哌沙班、利伐沙班)和小劑量UFH?！?021亞太膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折手術(shù)靜脈血栓的藥物預(yù)防共識》[30]也提到，目前亞洲地區(qū)廣泛使用的VTE預(yù)防藥物包括阿司匹林、UFH、LMWH、VKAs、磺達肝癸鈉和NOACs等。

推薦意見8：磺達肝癸鈉可用于預(yù)防髖部骨折手術(shù)(hip fracture surgery，HFS)圍手術(shù)期VTE。建議術(shù)后不早于6 h(硬膜外腔導(dǎo)管拔除后4 h)，且僅在已確定止血后予磺達肝癸鈉2.5 mg，皮下注射，1次·d-1。(同意率：100%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

日本一項前瞻性研究納入了接受HFS手術(shù)的患者84例。其中27例給予磺達肝癸鈉1.5或2.5 mg，qd；28例給予依諾肝素2000 U，1或2次·d-1，連續(xù)14 d；另外29例患者未接受治療。所有患者于HFS術(shù)后7 d行下肢超聲檢查，評估DVT程度。比較VTE發(fā)生率，入院時、HFS后7，14 d的D-二聚體值，以及磺達肝癸鈉和依諾肝素不良反應(yīng)?；沁_肝癸鈉組VTE發(fā)生率及第7天和第14天D-二聚體值均明顯低于未接受治療組(P<0.05)；依諾肝素組第7天D-二聚體值明顯低于未接受治療組，但VTE發(fā)生率無明顯差異。3例出現(xiàn)不良反應(yīng)：2例接受磺達肝癸鈉治療者發(fā)生大出血(大出血定義為需手術(shù)干預(yù)或在第7天或第14天與第1天比較，術(shù)后血紅蛋白丟失>2 g·dL-1)，1例接受依諾肝素治療的患者發(fā)生小出血(小出血定義為不符合大出血標(biāo)準的顯性出血)。結(jié)果提示磺達肝癸鈉是預(yù)防HFS術(shù)后靜脈血栓栓塞的較好藥物。但接受磺達肝癸鈉的患者應(yīng)監(jiān)測出血情況[31]。

《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》建議，髖部骨折手術(shù)：傷后12 h內(nèi)手術(shù)患者，予磺達肝癸鈉2.5 mg，術(shù)后6～24 h皮下注射?；沁_肝癸鈉半衰期長，不建議術(shù)前使用[28]。

1.3磺達肝癸鈉用于具體病種的建議 推薦意見9：腫瘤住院患者預(yù)防VTE，推薦胃腸外抗凝藥物可選用LWMH、磺達肝癸鈉和UFH(同意率：100%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：B)。

VTE是惡性腫瘤常見并發(fā)癥，多達10%癌癥患者會出現(xiàn)臨床明顯的VTE[32]。日本一項結(jié)直腸癌手術(shù)患者靜脈血栓的多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性觀察研究，共納入患者619例，所有患者予磺達肝癸鈉1.5或2.5 mg，皮下注射，1次·d-1，治療4～8 d，術(shù)后24 h開始。主要終點是任何重大出血事件，次要終點是任何有癥狀的靜脈血栓栓塞事件。大出血發(fā)生率0.81%(95%CI=0.3-1.9)，小出血發(fā)生率9.5%(95%CI=7.3-12.1)，無致命出血或有癥狀的靜脈血栓栓塞。結(jié)果表明，結(jié)直腸癌手術(shù)后24 h給予磺達肝癸鈉1.5或2.5 mg安全有效[33]。一項預(yù)防泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者術(shù)后血栓栓塞的前瞻性隨機對照研究，共納入患者298例(磺達肝癸鈉組152例，LMWH組146例)。先予小劑量UFH(5000 U)，2次·d-1，直到術(shù)后第1天，予磺達肝癸鈉2.5 mg，1次·d-1或LMWH 2000 U，2次·d-1，直到術(shù)后第5天。主要終點評估為術(shù)后出血。21例患者發(fā)生出血(磺達肝癸鈉組12例，LMWH組9例)。兩組患者術(shù)后出血發(fā)生率及其他不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示，磺達肝癸鈉良好的安全性支持其在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤術(shù)后的預(yù)防性使用[34]。

《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南》[35]建議對所有診斷為活動性腫瘤或臨床懷疑患有腫瘤并且沒有此類治療禁忌證的住院患者進行預(yù)防性抗凝治療?！睹绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病(2022.V2)》推薦[36]：住院患者預(yù)防性抗凝治療可選擇LMWHs、磺達肝癸鈉和UFH?！禔SH2021年靜脈血栓栓塞管理指南：癌癥患者的預(yù)防和治療》推薦[37]：對于接受手術(shù)的癌癥患者使用LMWH或磺達肝癸鈉進行血栓預(yù)防，而不是UFH(條件推薦，低級證據(jù))?！栋┌Y患者靜脈血栓栓塞的治療和預(yù)防的國際臨床實踐指南》推薦[38]：在住院的癌癥和活動能力降低的患者中，使用UFH預(yù)防血栓，或肌酐清除率≥30 mL·min-1時，推薦使用LMWH或磺達肝癸鈉預(yù)防血栓(1B級)。《癌癥患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療：美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)臨床實踐指南更新》推薦[39]，當(dāng)患者存在使用其他LMWH和NOACs禁忌證時，可考慮使用磺達肝癸鈉。

推薦意見10：磺達肝癸鈉用于房顫患者復(fù)律后抗凝治療，第1周予磺達肝癸鈉5 mg、1次·d-1(體質(zhì)量<50 kg)或者7.5 mg、1次·d-1(體質(zhì)量50～100 kg)或者10 mg、1次·d-1(體質(zhì)量>100 kg)，隨后3周2.5 mg、1次·d-1(同意率：95.65%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

在房顫復(fù)律患者的抗凝人群中的研究目前證據(jù)較少，暫無指南推薦，在一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽、對照、兩平行組、II期初步研究中，納入房顫患者344例，對經(jīng)食道心臟超聲(transoesophageal echocardiography，TEE) 后進行電復(fù)律的房顫患者，隨機給予磺達肝癸鈉(174例)或標(biāo)準治療(UFH + VKA，170例)。評估磺達肝癸鈉與標(biāo)準治療在超聲心動圖引導(dǎo)下房顫復(fù)律患者中的療效和安全性。主要終點為發(fā)生腦神經(jīng)事件、全身性血栓栓塞、全因死亡和大出血事件綜合發(fā)生率?；沁_肝癸鈉組綜合發(fā)生率為1.7%(174例中有3例)、標(biāo)準治療組綜合發(fā)生率為1.2%(170例患者中有2例)。在明確有血栓的患者中，磺達肝癸鈉組血栓消失率較高，為78.6%，標(biāo)準治療組血栓消失率為50.0%。不良事件發(fā)生率相似(磺達肝癸鈉組45.4%，標(biāo)準治療組46.5%)[40]。結(jié)果提示，在TEE引導(dǎo)的復(fù)律患者的初步研究中，磺達肝癸鈉耐受性良好，與標(biāo)準治療組療效相似，磺達肝癸鈉對血栓溶解趨勢更大。

推薦意見11：磺達肝癸鈉對肝硬化合并門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)患者相對安全有效，但需注意肝硬化本身對血小板計數(shù)的影響(同意率：78.26%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

一項病例對照研究[41]表明，磺達肝癸鈉對失代償性肝硬化患者急性PVT形成有效，對納入本研究的7例患者給予磺達肝癸鈉2.5 mg，皮下注射，1次·d-1，2例患者在給藥后7 d、4例患者給藥后14 d、1例患者給藥后21 d，PVT完全消失，靶血管通暢；再通率100%。再通后停用磺達肝癸鈉，予抗血小板治療(阿司匹林100 mg、口服、1次·d-1)，所有患者門靜脈再通后一個月內(nèi)未復(fù)發(fā)。所有患者均未發(fā)生出血、肝功能不全或血小板減少等不良反應(yīng)。表明磺達肝癸鈉對失代償性肝硬化患者的急性PVT有效和安全。一項綜述[42]顯示，使用抗凝藥物(主要是LMWH)治療肝硬化患者的PVT似乎有效并且耐受性良好，其中血小板減少患者首選磺達肝癸鈉(UFH和LMWH可能導(dǎo)致血小板計數(shù)下降)，但研究者認為需要更大規(guī)模的前瞻性研究來進一步確定適合抗凝的患者。

推薦意見12：對血栓性抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)患者，尤其免疫原性血小板計數(shù)減少患者，可考慮使用磺達肝癸鈉。復(fù)發(fā)性血栓形成后，治療性抗凝選擇包括VKAs(INR維持在2～3)、LMWH、磺達肝癸鈉或根據(jù)血栓風(fēng)險在抗凝的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板治療(同意率：93.84%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

對于血栓性APS患者，目前文獻較少，病例報道了4例難治性血栓患者使用磺達肝癸鈉，其中3例APS在40個月的隨訪中仍無事件[43]。

2020年第16屆國際抗磷脂抗體大會工作組報告了抗磷脂綜合征的治療趨勢[44]，其中提到在標(biāo)準強度下，有血栓復(fù)發(fā)的APS患者不應(yīng)使用NOACs。其他治療方案可能包括增加VKAs目標(biāo)INR范圍，標(biāo)準治療劑量LMWH，如果VKAs或LMWH不合適，可選擇磺達肝癸鈉，或在抗凝的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板治療。

推薦意見13：炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者，若患者血栓風(fēng)險評估為中、高危風(fēng)險，可考慮給予磺達肝癸鈉進行靜脈血栓預(yù)防(同意率：89.13%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

《2021國際共識：炎癥性腸病患者靜脈和動脈血栓性事件的預(yù)防》提到，任何原因的IBD患者住院期間均應(yīng)預(yù)防血栓。LMWH或磺達肝癸鈉推薦優(yōu)于小劑量UFH。在住院期間應(yīng)保持預(yù)防措施。僅對有VTE高危因素的患者，才應(yīng)考慮出院后延長預(yù)防時間[45]。

1.4磺達肝癸鈉用于特殊人群的建議 推薦意見14：對于既往有HIT病史或血小板計數(shù)低于50×109·L-1的妊娠期患者，若必須考慮抗凝用藥，可謹慎使用磺達肝癸鈉(同意率：84.78%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：D)。

肝素類藥物是靜脈血栓栓塞高風(fēng)險妊娠婦女的首選抗凝劑，因其不透過胎盤，不會致畸或致胎兒出血。HIT臨床實際發(fā)生率很低，HIT治療多為小樣本隨機前瞻性研究、回顧性病例對照研究或個案報道。但對于既往HIT的妊娠期婦女抗凝藥選擇受限，研究也較少。在一項個案報道中[46]，對2例孕婦予磺達肝癸鈉治療。病例1中，一例30歲女性從妊娠第17周開始予磺達肝癸鈉2.5 mg，1次·d-1，整個孕期持續(xù)使用，直至產(chǎn)后6周，剖宮產(chǎn)手術(shù)前24 h停用磺達肝癸鈉，未觀察到血栓形成事件或異常母體出血，新生兒未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。病例2中，一例35歲婦女從妊娠第13周開始予磺達肝癸鈉2.5 mg，1次·d-1，觀察到26周未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

《ESC指南：妊娠期心血管疾病的管理(2018)》[47]指出，磺達肝癸鈉用于妊娠期的研究很少，該藥可微量通過胎盤屏障，對胎兒一般無危害，妊娠期可謹慎使用。《澳大利亞和新西蘭血栓與止血學(xué)會(Thrombosis and Haemostasis Society of Australia and New Zealand，THANZ)共識聲明：HIT的診斷和管理》[48]推薦HIT急性期停用肝素類抗凝藥物，選用非肝素類抗凝藥，主要為比伐盧定、阿加曲班、磺達肝癸鈉或NOACs；維持治療多以VKAs替代，個別情況下(如孕婦)可使用達肝素，慎用磺達肝癸鈉?！陡嗡卣T導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(2017)》[49]指出，磺達肝癸鈉用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。雖然證據(jù)不足，在妊娠合并急性或亞急性HIT患者仍建議使用磺達肝癸鈉。

推薦意見15：血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)的妊娠患者，建議在備孕當(dāng)月月經(jīng)結(jié)束后開始抗凝治療。首選LMWH，若存在使用禁忌，可謹慎使用磺達肝癸鈉(同意率：84.78%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：C)。

有研究表明，PTS與RSA密切相關(guān)[50]。對于各種病因所致的PTS合并RSA患者，治療目的在于減少或消除血栓栓塞事件的風(fēng)險，減少流產(chǎn)及各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善妊娠結(jié)局。針對PTS和自身免疫異常所致的RSA，目前認為使用抗凝和(或)抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局。在一項回顧性研究中[51]，將易栓癥復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者300例分為依諾肝素治療組(n=220)與磺達肝癸鈉治療組(n=80)，依諾肝素治療組給予依諾肝素100 U·kg-1皮下注射、2次·d-1，磺達肝癸鈉治療組給予磺達肝癸鈉2.5 mg皮下注射、1次·d-1，均為受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后開始或發(fā)現(xiàn)尿人體絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)陽性當(dāng)天給藥，并持續(xù)整個孕期(分娩前24 h停藥)，分娩后24 h繼續(xù)給藥至產(chǎn)后10 d。兩組均未發(fā)生子癇前期和胎盤早剝。兩組活產(chǎn)率、胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)發(fā)生率、中期妊娠胎兒丟失率、再次發(fā)生早期妊娠自然流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。磺達肝癸鈉治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于依諾肝素組。一項回顧性分析納入PTS合并RSA患者120例，其中68例給予LWMH，52例給予磺達肝癸鈉，比較兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)[52]。本研究中，磺達肝癸鈉與LMWH治療PTS所致RSA的妊娠結(jié)局無顯著差異，但磺達肝癸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。

《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識2021》[53]推薦PTS所致RSA首選抗凝治療，推薦單獨使用LMWH或聯(lián)合低劑量阿司匹林。雖然沒有明確說明可使用磺達肝癸鈉，但在文中提到磺達肝癸鈉的優(yōu)勢。

推薦意見16：磺達肝癸鈉可替代LMWH和華法林用于治療兒童VTE，劑量為0.1 mg·kg-1，1次·d-1(同意率：84.78%；推薦強度：弱推薦；證據(jù)質(zhì)量：C)。

一項磺達肝癸鈉治療兒童VTE的長期回顧性隊列研究[54]，納入<18歲患者277例，磺達肝癸鈉初始給藥劑量0.1 mg·kg-1，平均治療持續(xù)時間93 d，91%患者血栓狀況有所改善，7例患者使用磺達肝癸鈉期間出現(xiàn)新的血栓，7例患者出現(xiàn)大出血，主要發(fā)生在出血風(fēng)險增加的潛在疾病患者，表明與其他抗凝藥相比，兒童長期使用磺達肝癸鈉具有相似療效和安全性，是兒童VTE治療的一個合理選擇。一項磺達肝癸鈉在1～18歲兒童中的前瞻性藥動學(xué)和安全性研究[55]，納入患兒24例，予磺達肝癸鈉0.1 mg·kg-1，1次·d-1，結(jié)局提示磺達肝癸鈉安全且有效地達到與成人抗凝藥相同的濃度。

由于兒童抗凝治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，國外指南中很多推薦意見主要來自成人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床實踐經(jīng)驗。美國2015年《兒童抗凝血藥物使用指南》[56]推薦兒童抗凝血藥物包括UFH、LMWH、華法林、磺達肝癸鈉，其中磺達肝癸鈉具有每日給藥1次的優(yōu)勢。

1.5磺達肝癸鈉致出血或過量的處理建議 推薦意見17：對于磺達肝癸鈉所致的出血，體外實驗提示活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物(activated prothrombin complex concentrate，aPCC)或重組活化因子Ⅶ (recombinant activated factor VII，rFⅦa) 可以部分逆轉(zhuǎn)磺達肝癸鈉的活性。透析可部分去除磺達肝癸鈉(同意率：95.65%；推薦強度：強推薦；證據(jù)質(zhì)量：C)。

磺達肝癸鈉沒有特異性逆轉(zhuǎn)劑，維生素K和魚精蛋白無法逆轉(zhuǎn)磺達肝癸鈉抗凝作用[57]。一項臨床前動物模型發(fā)現(xiàn)，aPCC可糾正內(nèi)源性凝血酶潛能并縮短出血持續(xù)時間[58]。在給予治療劑量的磺達肝癸鈉健康志愿者中，大劑量rFⅦa (90 μg·kg-1)可部分糾正延長的aPTT、內(nèi)源性凝血酶潛能以及體內(nèi)凝血酶原活化水平[57， 59]。采用體外凝血試驗的研究數(shù)據(jù)也提示，aPCC或rFⅦa可以部分逆轉(zhuǎn)磺達肝癸鈉的活性，透析可部分去除磺達肝癸鈉[60-61]。

2 總結(jié)與說明

《磺達肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識》旨在為臨床藥師及臨床醫(yī)師提供磺達肝癸鈉在血栓栓塞性疾病中的使用參考。存在超說明書的用藥建議，需進行重點藥學(xué)監(jiān)護。部分問題因目前研究成果有限，尚未形成標(biāo)準，有待進一步研究更新?！痘沁_肝癸鈉藥學(xué)實踐專家共識》并非磺達肝癸鈉的臨床使用標(biāo)準，僅作為學(xué)術(shù)指導(dǎo)建議，不作為法律依據(jù)。在臨床實際工作中，具體臨床處理方案因人而異。隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，本共識內(nèi)容將進一步完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

專家審核組(按姓氏拼音排序)：

巴桑拉姆 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院

陳孝 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

杜光 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院

陳琦 貴州省人民醫(yī)院

董亞琳 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

葛衛(wèi)紅 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

郭瑞臣 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

郭代紅 中國人民解放軍總醫(yī)院

郭玉金 山東省濟寧市第一人民醫(yī)院

姜玲 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

林厚文 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

龍恩武 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

繆麗燕 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

齊曉勇 河北省人民醫(yī)院

童榮生 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

武新安 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院

楊勇 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

張健 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

張曉堅 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

張畢奎 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

專家咨詢組(按姓氏拼音排序)：

黨大勝 中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

封衛(wèi)毅 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

顧智淳 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

賈樂川 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

勞海燕 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣東省人民醫(yī)院

李波霞 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院

馬滿玲 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

牟燕 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

邱峰 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

蘇強 南充市中心醫(yī)院

徐航 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

于波濤 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

葉云 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

張青霞 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

張進華 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

鄭英麗 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

鄭萍 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

趙志剛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

張偉 河南省人民醫(yī)院

共識寫作組(按姓氏拼音排序)：

邊原 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

董麗娥 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

董麗梅 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

韓麗珠 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

李黎 貴州省人民醫(yī)院

雷洋 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

王娜 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

尹琪楠 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院

朱昶宇 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院