童琳 李巍 高速 李威威 楊俊麗
濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,煙臺 264100
急性腦梗死屬于一種腦部血液循環(huán)障礙性疾病,約占全部急性腦血管病的70%,該病以局限性腦組織缺血性壞死或軟化為主要病理特征,早期癥狀不明顯,中期會出現(xiàn)意識障礙、四肢癱瘓等,晚期并發(fā)腦疝時可導(dǎo)致腦死亡[1-3]。調(diào)查顯示,急性腦梗死患者易發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration,END),發(fā)生率高達(dá)25%~45%[4-5]。合并END 的急性腦梗死患者,其神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的癥狀和體征在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)不斷進(jìn)展惡化,臨床預(yù)后較差。研究證實(shí),END是導(dǎo)致卒中患者院內(nèi)病死率增加、住院時間延長及生活能力下降的獨(dú)立危險因素[6-7]。目前認(rèn)為炎癥級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致END的重要原因。腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)是重要的炎性介質(zhì),其廣泛分布于腦組織,血清可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,sTWEAK)可直接反應(yīng)機(jī)體 TWEAK 的表達(dá)變化[8]。但目前sTWEAK 與急性腦梗死END 的相關(guān)研究未見報道。鑒于此,本研究基于多因素logistic 回歸分析法探討sTWEAK 對急性腦梗死患者END 的診斷價值,以期為臨床診療提供依據(jù)。
選取2021 年1 月至12 月濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院收治的100 例急性腦梗死患者為觀察組,其中男58 例,女42 例,年齡 51~79(65.52±5.96)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.56~25.61(22.89±1.31)kg/m2。選取同期體檢的 30 例健康者作為對照組,其中男19 例,女11 例,年齡49~78(63.53±6.54)歲 ,BMI 20.48~25.54(23.01±1.56)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中關(guān)于急性腦梗死相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡>18 歲,均為首次發(fā)病,發(fā)病至入院時間<24 h;(3)頭顱CT 和(或)MRI證實(shí)存在梗死病灶;(4)患者及家屬均對本研究知情同意,并簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷為出血性腦梗死者;(2)合并腦部惡性腫瘤或近3 個月內(nèi)有嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷史者;(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、自身免疫性疾病或全身傳染性疾病者;(4)中途轉(zhuǎn)院或放棄治療者;(5)同時參與其他課題研究者;(6)拒絕配合本研究者。
按是否發(fā)生END 將觀察組入組患者分為END 組和非END 組。END 評估方法:患者入院后即由神經(jīng)科醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)進(jìn)行評分,入院后72 h內(nèi)由同一人復(fù)評2 次 NIHSS,記錄最高值,入院后72 h 內(nèi)復(fù)評 NIHSS 評分較入院時增加2 分或2 分以上者即判斷為END[10]。急性腦梗死患者發(fā)生END 者31 例為END 組,其余69 例未發(fā)生END者為非END組。
(1)一般資料:包括性別、年齡、血壓、BMI、合并癥、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS 評分、入院時Alberta 卒中項(xiàng)目早 期 CT 評 分(Alberta Stroke Program Eady CT Score,ASPECTS)、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):所有患者于入院24 h 內(nèi),抽取靜脈血5 ml,完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,詳細(xì)記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)數(shù)據(jù)。
于入院后24 h內(nèi)抽取受試者靜脈血3 ml,3 000 r/min離心15 min(離心半徑18 cm),常規(guī)分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測試劑盒(上海優(yōu)寧維生物科技公司)測定受試者血清sTWEAK水平。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用SPSS 19.0 軟件,計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。危險因素采用多因素非條件logistic回歸分析。sTWEAK對END的評估價值采用受試者工作特征曲線(ROC)判定。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組血清 sTWEAK 水平為(276.65±42.03)pg/ml,高于對照組的(75.31±26.67)pg/ml,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=24.743,P<0.001)。
END 組入院時NIHSS評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c和 sTWEAK 高于非 END 組,ASPECTS 評分低于非 END 組(均P<0.05);END 組與非END 組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、合并癥、吸煙史、飲酒史、TG 和Hcy 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。
表1 END組與非END組急性腦梗死患者的臨床資料比較
將急性腦梗死患者是否發(fā)生END 作為因變量(Y),將單因素分析有意義的指標(biāo):入院時NIHSS 評分、入院時ASPECTS 評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c 和 sTWEAK 作為自變量(X)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析賦值(急性腦梗死患者發(fā)生END 記為1,否則記為0),賦值結(jié)果見表2。經(jīng)logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,hs-CRP、HbA1c 和 sTWEAK 水平升高均是影響急性腦梗死患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表3。
表2 急性腦梗死患者的logistic回歸分析法賦值
表3 多因素logistic回歸分析100例急性腦梗死患者發(fā)生END的影響因素
血清sTWEAK 診斷急性腦梗死患者發(fā)生END 的最佳截斷點(diǎn)為275.63 pg/ml,曲線下面積(AUC)為0.859,95%置信區(qū)間(CI)為0.795~0.924,靈敏度為82.90%,特異度為78.60%。見圖1。
圖1 血清sTWEAK診斷100例急性腦梗死患者發(fā)生END的ROC
隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會,腦血管疾病患者明顯增多,其中急性腦梗死成為我國居民死亡的主要病因,該病具有起病急、致殘率高、病死率高等特點(diǎn),不僅給患者及家庭帶來較大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),還在一定程度上影響社會的發(fā)展進(jìn)步[11-12]。急性腦梗死的病理過程十分復(fù)雜,患者發(fā)病一般是在多方面因素共同影響下導(dǎo)致。研究表明,興奮性氨基酸細(xì)胞毒性作用、鈣離子超載、自由基氧化、神經(jīng)元凋亡調(diào)控基因的表達(dá)及炎性反應(yīng)等與急性腦梗死病情發(fā)展具有密切關(guān)系[13-15]。其中,炎性反應(yīng)在腦梗死的病理機(jī)制中受到極大關(guān)注。
急性腦梗死患者血管系統(tǒng)會受到相應(yīng)損傷,出現(xiàn)較為明顯的應(yīng)激反應(yīng),使腦部血管通透性增加,腦部水腫明顯,腦部炎性細(xì)胞因子出現(xiàn)浸潤,大量的炎性因子被釋放出來,加重?fù)p傷局部炎性反應(yīng),進(jìn)而加快腦部組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程[16-18]。在本研究中,急性腦梗死患者血清sTWEAK 水平高于健康對照組,說明sTWEAK 水平在急性腦梗死患者中呈現(xiàn)異常表達(dá),這與Comertpay 等[19]研究結(jié)論是一致的。sTWEAK 是腫瘤壞死因子家族成員之一,它通過自身受體成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14(fibroblast growth factor-inducible 14,F(xiàn)n14)在人類動脈粥樣硬化斑塊與血管細(xì)胞的不同區(qū)域中表達(dá),參與細(xì)胞增殖、遷移、分化、凋亡和增加血管炎性反應(yīng)等多種病理反應(yīng),在炎癥、過氧化損傷以及血栓形成等病理過程中可升高[20-21]。Hervella等[22]研究發(fā)現(xiàn),sTWEAK 水平與卒中復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)[比值比(OR):2.79;95%CI:1.87~4.16],需要進(jìn)一步研究sTWEAK能否作為卒中患者的治療靶點(diǎn)。
急性腦梗死患者易發(fā)生END,導(dǎo)致患者預(yù)后不良甚至死亡。END 的發(fā)生機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論,其病理機(jī)制可能與腦損害加重或非神經(jīng)系統(tǒng)因素有關(guān),而這些因素中均有炎性反應(yīng)參與,故認(rèn)為END 與腦缺血再灌注損傷所致的“瀑布樣”炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[23-26]。如曹杉杉等[27]研究發(fā)現(xiàn),前循環(huán)同側(cè)短暫性腦缺血發(fā)作可減少后續(xù)梗死END 的發(fā)生,而其作用機(jī)制可能與抑制NF-κB 介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。由此認(rèn)為炎癥在END的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的始動作用,也是END患者較為主要的病理基礎(chǔ)。在此次研究中,END 組與非END 組患者在入院時NIHSS 評分、入院時ASPECTS 評分、WBC、hs-CRP、FBG、HbA1c 和 sTWEAK 方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而進(jìn)一步多因素logistic 回歸分析顯示,hs-CRP、HbA1c 和sTWEAK 水平升高均是影響急性腦梗死患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險因素,這一結(jié)果與王黎明等[28]研究結(jié)論基本一致。此外,ROC 分析顯示,血清sTWEAK 診斷急性腦梗死患者發(fā)生END 的最佳截斷點(diǎn)為275.63 pg/ml,AUC 為 0.859,靈 敏 度 和 特 異 度 分 別 為82.90%、78.60%,再次表明血清sTWEAK與急性腦梗死患者END 關(guān)系密切,可在一定程度上作為輔助診斷急性腦梗死END 的有效指標(biāo)。分析認(rèn)為,當(dāng)腦梗死時,F(xiàn)n14 高表達(dá),其與TWEAK 結(jié)合后破壞血腦屏障通透性,誘導(dǎo)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量促炎因子,而劇烈的炎性反應(yīng)又會破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境,損害腦組織穩(wěn)態(tài),進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化[29-31]。
綜上所述,血清sTWEAK 在急性腦梗死患者中呈現(xiàn)異常表達(dá),其與急性腦梗死END的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,其水平升高是END 的獨(dú)立危險因素,可作為輔助診斷END 的生物標(biāo)志物。