康殷楠，解有成，劉珊山，王俊科，李初誼，于曉輝，張久聰

（1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科二區(qū)，甘肅 蘭州 730050；2. 甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染導致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）對世界各國造成了巨大影響。SARS-CoV-2 感染除了會造成肺部損傷以外，COVID-19 合并潰瘍性結(jié)腸炎（UC）也同樣值得關(guān)注。目前，UC 的治療旨在通過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等控制腸道黏膜的異常免疫炎癥反應，但這些藥物在抑制腸道異常炎癥反應的同時可能會造成患者感染SARS-CoV-2 的風險顯著增加［4］。此 外，隨 著SARS-CoV-2 疫 苗 的 廣 泛 接 種，SARS- CoV-2 疫苗將在此次大流行的預防中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］。由于UC 患者長期接受免疫治療，這可能對SARS-CoV-2 疫苗的接種產(chǎn)生影響。

UC 是一種病因尚未完全明確的慢性、特發(fā)性腸道炎癥性疾病，其發(fā)病機制被認為是由基因易感宿主對腸道黏膜和腸道菌群的異常免疫反應所致。目前UC 的治療藥物主要有免疫抑制劑、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）拮抗劑、非TNF靶向藥物和靶向小分子藥物［6］。但有研究表明接受免疫抑制劑、生物制劑等治療的UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一種更嚴重的感染形式［7］。大量研究也指出，有潛在共病的患者感染SARS-CoV-2 的風險更大，其中就包括接受免疫治療 的UC 患 者［8，9］。本 文 就SARS-CoV-2 感 染 與 接受免疫治療的UC 患者以及SARS-CoV-2 疫苗對這些患者安全性和有效性的研究進展做一簡單綜述。

1 SARS-CoV-2 感染與UC

由于SARS-CoV-2 的全球大流行，SARS-CoV-2 感染導致的肺部損害成為普遍共識［10］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）作為SARS-COV-2 侵入宿主細胞的一種受體，研究發(fā)現(xiàn)其在人體肺泡Ⅱ型上皮細胞、胃腸黏膜上皮細胞中存在高表達［11］。同樣，與ACE2 相互作用的分子跨膜絲氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease，TMPRSS2），可 以 通 過 啟 動SARS-COV-2 棘突蛋白協(xié)助SARS-CoV-2 進入宿主細胞［12］，在胃腸道黏膜上皮細胞中同樣高表達［13］。目前尚不清楚SARS-CoV-2 感染導致的胃腸道異常黏膜炎癥反應是否會影響ACE2 或TMPRSS2 的表達進而促進病毒進入宿主細胞，但在UC 患者體內(nèi)ACE2 和TMPRSS2 存在高共表達，Burgue?o 等［14］發(fā)現(xiàn)ACE2 和TMPRSS2 的同時上調(diào)可能會促進病毒進入宿主細胞，Burke 等［15］也發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 誘導的ACE2 過表達會促進UC 患者結(jié)腸炎癥的進展。但是，Pal 等［16］提出UC 患者腸道ACE2 表達減少與COVID-19 預后不良有關(guān)。

近 期Singh 等［17］發(fā) 現(xiàn)，SARS-CoV-2 除 了 在 肺臟被檢測到以外，其他器官包括腎臟、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中也檢測到SARS-CoV-2 的存在，這提示SARS-CoV-2 可能通過其他肺外途徑侵入人體。多項研究報告 COVID-19 患者糞便樣本中SARS-CoV-2 病毒RNA 呈陽性，同時腸鏡發(fā)現(xiàn)這些患者結(jié)腸存在廣泛損傷，可能與SARS-CoV-2 感染引起的腸道異常黏膜炎癥反應有關(guān)［8-13］。Roy 等［18］通過對20 000 名IBD 患者分析發(fā)現(xiàn)UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一種更嚴重的感染形式。

2 SARS-CoV-2 對生物制劑治療的UC 患者的影響

UC 的治療需要使用免疫抑制劑、生物制劑等藥物來控制腸道異常的免疫炎癥反應［19］。然而，尚不清楚接受生物制劑的UC 患者是否會增加感染SARS-CoV-2 和其他病原微生物的風險［20］。Wallis等［21］研究發(fā)現(xiàn)，UC 患者中約有40%的患者在接受TNF 拮抗劑治療后出現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌感染風險增加的情況。Cao 等［22］的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在接受抗TNF-α 藥物治療后，CD 患者中結(jié)核分枝桿菌發(fā)病率顯著升高。抗TNF 藥物可誘導鳥分枝桿菌亞種副結(jié)核（Mycobacterium aviumsubsp. Paratuberculosis，MAP）在巨噬細胞中存活［23］。MAP 是一種專性細胞內(nèi)病原體，與許多自身免疫性疾病有關(guān)，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸?。?4］。這些數(shù)據(jù)解釋了部分IBD 患者對抗TNF 治療反應不佳的原因。

另一方面，循環(huán)中ACE2 能夠與SARS-CoV-2競爭性結(jié)合，進而發(fā)揮中和病毒保護宿主細胞的作用。而COVID-19 患者血漿中ACE2 的降低導致其阻止SARS-CoV-2 與宿主細胞結(jié)合的能力降低［25］。Keewan 等［26］發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，接受抗TNF治療的UC 患者體內(nèi)ACE2 水平顯著降低，這也引發(fā)了人們對TNF 拮抗劑安全性的擔憂。同時，抗TNF-α 治療通過誘導Notch-1 信號傳導與細胞內(nèi)感染風險增加有關(guān)，其中就包括 MAP 和SARS-CoV-2 感 染［25，26］。此 外，抗TNF 抗 體 會 對ACE2 的表達產(chǎn)生影響，同時通過Notch 信號傳導的脫落機制，促進SARS-CoV-2 進入宿主細胞［27］。

盡管生物制劑與SARS-CoV-2 感染風險增加有關(guān)，但其能夠抑制T 細胞的過度活化和COVID-19 期間發(fā)生的細胞因子風暴［28］。國際炎癥性腸病研究組織建議UC 患者可以在SARS-CoV-2 大流行的情況下繼續(xù)接受抗TNF 治療，并僅在感染SARS-CoV-2 時 暫 時 停 藥［29］。Tripathi 等［30］發(fā) 現(xiàn) 使用5-氨基水楊酸類（5-Aminosalicylic acids，5-ASA）化合物與UC 患者住院率提高和發(fā)生死亡等不良后果密切相關(guān)。相比之下，使用生物制劑則可以降低這些不良后果。Burke 等［31］表示生物制劑通過降低細胞因子風暴與感染SARS-CoV-2 患者的良好預后相關(guān)。在他們的研究中，53 名接受抗TNF 治療的UC 患者中，僅有9%的患者需要住院治療，死亡人數(shù)小于1%。因此，對于正在緩解或處于病情穩(wěn)定期的UC 患者，繼續(xù)使用生物制劑是安全有效的。

3 SARS-CoV-2 對免疫抑制劑治療的UC 患者的影響

免疫抑制劑能夠顯著改善腸道炎癥，在UC 的治療中起到重要作用［32］。如何安全有效地治療COVID-19 合并UC 患者，是目前亟待解決的問題［33］，而關(guān)于COVID-19 合并UC 的治療尚缺乏相關(guān)指南和 共 識［34］。最 近，國 際SECURE-IBD 注 冊 中 心 的一份研究報告顯示，美沙拉嗪的使用與COVID-19合并UC 患者不良預后有關(guān)。與TNF 拮抗劑單藥治療相比，硫唑嘌呤單藥治療與嚴重COVID-19 的風險增加有關(guān)，5-ASA 對重癥COVID-19 的風險略有增加［35］。Singh 等［36］發(fā)現(xiàn)使用5-ASA 或美沙拉嗪的UC 患者住院率和出現(xiàn)重癥COVID-19 的相對風險 更 高。Bonfanti［37］發(fā) 現(xiàn) 感 染SARS-CoV-2 可 能 會影響免疫抑制劑對UC 患者的作用，并且會增加SARS-CoV-2 的感染風險。

Norsa 等［38］通過對103 名接受免疫抑制劑的UC患者中的90 名進行了循環(huán)中抗SARS-CoV-2 IgG和/或IgM 的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中19 名患者的IgG 和/或IgM 呈陽性，表明多數(shù)患者經(jīng)歷了無癥狀感染過程。Berte 等［39］利 用ELISA 法 檢 測 了3 個 不 同 中 心 的354 名UC 患 者 的 抗SARS-CoV-2 特 異 性IgG 和IgA，并對其進行了雙抗體治療，與健康受試者的對照人群相比，UC 患者無顯著差異，他們進而通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，只有嗅覺缺失、高齡是IgG 血清陽性的獨立預測因素。來自意大利的一項研究數(shù)據(jù)表明活動性疾病、高齡和其他系統(tǒng)合并癥是COVID-19 合并UC 患者不良預后的主要危險因素，而使用免疫抑制劑則不是［40］。以色列的一項前瞻性觀察研究也指出免疫抑制劑可能對UC 患者具有保護作用，甚至可以抵御重癥COVID-19。同樣，研究中52 名接受抗TNF 治療的患者，也只經(jīng)歷了輕癥COVID-19［41］。

綜上所述，在接受免疫抑制劑的UC 患者中觀察到的良好結(jié)果支持免疫抑制劑對COVID-19 的潛在保護作用，但尚需進一步研究來證實。

4 SARS-CoV-2 疫苗對接受生物免疫治療UC 患者的有效性和安全性的影響

SARS-CoV-2 在全球的廣泛傳播引發(fā)了人們對大流行期間UC 患者感染SARS-CoV-2 的重大擔憂［42］。接種SARS-CoV-2 疫苗被認為是遏制新冠病毒流行的最好方法［43］。目前，多種疫苗已獲批準用于人體，針對其安全性和有效性相關(guān)注冊研究中顯示，在健康受試者中，SARS-CoV-2 疫苗在預防SARS-CoV-2 感染和出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥方面安全有效［44］，但是針對COVID-19 合并UC 或接受免疫治療的UC 患者目前尚無研究數(shù)據(jù)。同樣，迄今沒有任何前瞻性研究報告SARS-CoV-2 疫苗針對該類患者的效果，只有少數(shù)專家指南存在或在大流行早期發(fā)表的針對UC 患者接種SARS-CoV-2 疫苗的研究［45-47］。因此，我們對于UC 患者接種SARS-CoV-2疫苗的安全性、有效性和是否具有副作用方面知之甚少，特別是同時接受生物免疫治療的患者。

Borman 等［48］發(fā) 現(xiàn)，UC 患 者 在 接 受 免 疫 抑 制劑/抗TNF 藥物治療后對SARS-CoV-2 感染的免疫應答減弱，而接種SARS-CoV-2 疫苗后可能會造成 不 良 后 果。Crouwel［49］也 發(fā) 現(xiàn)，與 維 多 珠 單 抗 相比，接受英夫利昔單抗治療的患者在首次接種BNT162b2 或ChAdOx1 疫苗后，體液免疫應答減弱，血清抗體濃度較低，血清轉(zhuǎn)換率降低。但是，UC 患者的免疫應答取決于疫苗類型和治療方法［50］，Hadi 等［5］指出非活疫苗對于UC 患者是安全的，無論他們采用何種治療方法，盡管某些接受免疫治療的患者可能會對SARS-CoV-2 疫苗出現(xiàn)應答降低，但不建議該類患者延遲接種疫苗或停止接種，而是建議其降低免疫抑制劑/抗TNF 藥物劑量。如果患者病情持續(xù)加重或處于活動期，則可能需要延 遲 接 種SARS-CoV-2 疫 苗。Liu 等［51］表 示UC 患者可以在接受穩(wěn)定治療、免疫抑制水平盡可能低的情況下進行疫苗接種。Siegel 等［52］建議，無論采用何種治療方法，只要 UC 患者能夠接種SARS-CoV-2 疫苗，就應立即接種，但減毒活疫苗或具有復制能力的病毒載體疫苗除外［53］。Weaver等［54］指出針對SARS-CoV-2 感染的患者疫苗接種是安全的，并且總體而言對UC 患者也是安全有效的，可以強烈推薦。Botwin 等［55］通過對246 名炎癥性腸病患者進行縱向調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，這些患者接受了BNT162b2 或mRNA-1273 疫苗的兩種疫苗接種，不良事件（adverse event，AE）通常發(fā)生在每劑后的第8 天。在首次和第二次接種后，AE 的發(fā)生率與健康受試者無顯著差異，UC 患者AEs 的發(fā)生率比克羅恩病更高［56］。

這些研究表明，在UC 患者中，SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在接種后的早期接受生物免疫治療是安全的。因此，盡管接受生物免疫治療的UC 患者存在免疫應答降低的風險。但是，這些患者仍有望從疫苗接種中獲得保護性免疫［57］。

5 小結(jié)

當前，SARS-CoV-2 仍在全球范圍內(nèi)廣泛傳播且發(fā)生多次變異，對全球醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成了嚴重沖擊。同時，對包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的多種炎癥性疾病的病程及治療產(chǎn)生了巨大影響。因此，我們迫切需要了解SARS-CoV-2 對潰瘍性結(jié)腸炎治療方面的影響，特別是接受生物免疫治療的患者。

據(jù)報道，長期接受生物免疫治療的UC 患者相對于健康人群可能更容易感染SARS-CoV-2，但在預防這些患者感染SARS-CoV-2 以及治療感染SARS-CoV-2 的該類患者方面又存在許多困難。例如：如何平衡UC 患者在接受生物免疫治療的同時又不會造成其感染SARS-CoV-2 的風險增加；如何在確?；颊卟话l(fā)生嚴重免疫抑制的同時又能保障藥物療效的情況下調(diào)整免疫抑制劑/生物制劑的用量；如何解決此類患者對SARS-CoV-2 疫苗反應降低以及是否需要加強接種等問題。而這些問題的解決需要我們對SARS-CoV-2 與這類特殊患者之間的關(guān)系進行更深一步的探索與研究。

作者貢獻度說明：

康殷楠：論文撰寫與修改；解有成、王俊科：負責論文審閱與修改；劉珊山、李初誼：負責數(shù)據(jù)整理；于曉輝、張久聰：負責論文設計與選題、負責數(shù)據(jù)整理與分析。

本文作者聲明不存在任何利益沖突。