張麗娟,陳愛(ài)榮,任留留,陸靜

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，影響了全球大約10%～15%的婦女[1]。目前，對(duì)于PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，除卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥及排卵障礙外，常伴有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、氧化應(yīng)激、肥胖、血脂代謝異常等[2]。哺乳動(dòng)物Sirtuin1(SIRT1)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙酰酶，參與DNA修復(fù)、細(xì)胞存活和衰老、氧化應(yīng)激等眾多細(xì)胞過(guò)程[3]。越來(lái)越多的報(bào)道表明，SIRT1在IR、氧化應(yīng)激、卵母細(xì)胞的發(fā)育與衰老以及顆粒細(xì)胞的增殖與凋亡中起著重要調(diào)節(jié)作用[4-5]。探究SIRT1在PCOS中的發(fā)生機(jī)制，有助于為PCOS的治療提供新的靶點(diǎn)。本文對(duì)SIRT1在PCOS中的作用及相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 SIRT1的結(jié)構(gòu)與功能

SIRT1有747個(gè)氨基酸和3個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域，包含保守的中央去乙酰化酶結(jié)構(gòu)域，核定位/輸出信號(hào)的N端區(qū)域以及包含SIRT1活性所必需的C端區(qū)域。作為NAD+依賴性脫乙酰酶，SIRT1能夠使許多靶標(biāo)脫乙酰參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。SIRT1通過(guò)去乙?；痯65 NF-κB，減輕小鼠的腎臟炎癥和氧化應(yīng)激，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[6]。SIRT1還可以通過(guò)去乙?；疐OXO1蛋白調(diào)節(jié)肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性[7]。另外，槲皮素可激活SIRT1的表達(dá)以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕小鼠的糖耐量受損和IR[8]。綜上所述，SIRT1可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和IR等。

2 SIRT1與PCOS的關(guān)系

盡管目前對(duì)PCOS進(jìn)行了大量的研究，但其確切發(fā)病原因仍不清楚。鑒于 PCOS表型具有多態(tài)性，認(rèn)為PCOS可能是由多基因介導(dǎo)的疾病。因此，檢測(cè)基因表達(dá)水平的差異可能有助于診斷和預(yù)防PCOS。最近研究表明，SIRT1參與卵母細(xì)胞的分裂，以及顆粒細(xì)胞的增殖和凋亡等[9]。Tao X等[10]發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比,PCOS大鼠卵巢組織中SIRT1表達(dá)降低，表明SIRT1可能與PCOS密切相關(guān)。Yi S等[4]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者顆粒細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)上調(diào)后，可減輕顆粒細(xì)胞的線粒體損傷。最近研究表明PCOS患者中SIRT1的表達(dá)受到microRNA的調(diào)控。在PCOS患者中miR-34a的表達(dá)上調(diào)；miR-34a與SIRT1基因的3-非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合并降低其表達(dá)，當(dāng)SIRT1功能下降可引起代謝、炎癥失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)PCOS的發(fā)生[11]。Luo H等[12]從正常人群和PCOS患者的顆粒細(xì)胞中提取總RNA，經(jīng)分析得：與正常組相比，PCOS患者的顆粒細(xì)胞中30種保守miRNA和1種新型miRNA上調(diào)。其中，miR-23a可以和SIRT1 mRNA的3'-UTR之間互補(bǔ)配對(duì)，過(guò)表達(dá)miR-23a可以抑制SIRT1的表達(dá)。因此，通過(guò)靶向microRNA調(diào)控SIRT1的表達(dá)，為預(yù)防和治療PCOS提供一個(gè)新的視野。

2.1 SIRT1與PCOS胰島素抵抗的關(guān)系

PCOS患者存在內(nèi)分泌和代謝異常，50%～70%的PCOS患者存在IR，表現(xiàn)為體重增加、體質(zhì)量指數(shù)升高、代償性高胰島素血癥[13]。越來(lái)越多的證據(jù)表明SIRT1是參與IR的重要調(diào)節(jié)因子，激活SIRT1可提高肝臟、骨骼肌和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，保護(hù)胰腺β細(xì)胞的功能[14]。Zhang S等[15]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可降低PCOS大鼠的體質(zhì)量指數(shù)水平，并且上調(diào)SIRT1表達(dá)，改善高雄激素血癥和IR。AICAR是一種可滲透細(xì)胞膜的AMPK激活劑。Tao X等[16]研究發(fā)現(xiàn)PCOS小鼠組有明顯的IR和血清睪酮顯著升高，并且小鼠卵巢組織中AMPK和SIRT1蛋白表達(dá)降低；而給予AICAR處理后，AMPK和SIRT1蛋白表達(dá)增加，顯著降低PCOS小鼠的血清睪酮水平和IR。此外，他們還報(bào)道了二甲雙胍能夠激活A(yù)MPK-SIRT1通路，改善PCOS大鼠的體重、空腹血糖和IR[17]。Mihanfar A等[18]研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠的血糖、胰島素和IR的水平升高，而給予槲皮素能夠改善血糖和胰島素的水平，并激活A(yù)MPK-SIRT1通路逆轉(zhuǎn)IR。綜上所述，SIRT1與PCOS的IR密切相關(guān)，AMPK-SIRT1通路的激活對(duì)改善IR發(fā)揮重要的作用，但SIRT1在PCOS中改善IR的潛在機(jī)制仍未明確，未來(lái)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.2 SIRT1與PCOS氧化應(yīng)激的關(guān)系

氧化應(yīng)激是指由于體內(nèi)氧化劑和抗氧化劑之間的平衡失調(diào)，產(chǎn)生過(guò)多活性氧(reactive oxygen species，ROS)的一種狀態(tài)。ROS可以作為氧化還原信使，調(diào)節(jié)細(xì)胞眾多的信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡[19]。Enechukwu CI等[20]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的多不飽和脂肪酸過(guò)氧化產(chǎn)物(MDA)水平顯著升高，而抗氧化防御酶(SOD和TAC)的活性顯著降低。此外，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial,RCT)中發(fā)現(xiàn)姜黃素補(bǔ)充劑顯著增加PCOS患者體內(nèi)GPx酶(一種代表體內(nèi)抗氧化可靠的生物標(biāo)志物)的活性，并且該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增加PGC-1α和SIRT1的表達(dá)，這可能表明PGC-1α和SIRT1的表達(dá)升高可能調(diào)節(jié)GPx酶的活性[21]。上述研究表明氧化應(yīng)激可能參與PCOS的進(jìn)展。

白藜蘆醇是一種抗氧化和增強(qiáng)胰島素敏感性的天然多酚類化合物，也是SIRT1的天然激活劑。白藜蘆醇能夠上調(diào)大鼠卵巢中的SIRT1表達(dá)，改善線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激對(duì)卵巢功能的損害[22]。此外，F(xiàn)urat RS等[23]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇顯著降低了PCOS大鼠的血清MDA水平并且增加卵巢中SIRT1和AMPK的表達(dá)，表明白藜蘆醇可能通過(guò)AMPK/SIRT1信號(hào)軸抑制PCOS大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激。p66Shc屬于ShcA銜接蛋白家族，在線粒體ROS的產(chǎn)生中起重要作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)時(shí)，SIRT1通過(guò)脫乙酰酶的作用使p66Shc去乙?；?，從而減少ROS的產(chǎn)生[24]。Wang D等[25]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠上調(diào)SIRT1的表達(dá)，抑制血清和卵巢中MDA的水平，而增加SOD的表達(dá)；該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SIRT1沉默后顆粒細(xì)胞中乙酰化的p66Shcd水平較高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加，這表明SIRT1通過(guò)p66Shcd蛋白抑制ROS的產(chǎn)生。綜上所述，SIRT1是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激重要的因子，并且天然化合物可能成為抑制PCOS氧化應(yīng)激的新藥理療法，但目前仍局限于實(shí)驗(yàn)研究，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的進(jìn)一步調(diào)查或臨床研究。

2.3 SIRT1與PCOS 性激素分泌的關(guān)系

高雄激素血癥是PCOS的重要特征之一。PCOS的患者常伴有雄激素水平的升高，包括睪酮和雄烯二酮。研究報(bào)道內(nèi)源性雄激素分泌過(guò)多或接受外源性睪酮治療均會(huì)導(dǎo)致卵巢的增大和鞘膜間質(zhì)增生，促進(jìn)PCOS的發(fā)生[26]。Furat RS等[23]研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠的睪酮水平較高而SIRT1的表達(dá)較低，白藜蘆醇和二甲雙胍治療后增加卵巢中SIRT1和AMPK的表達(dá)，顯著降低了睪酮的水平，表明AMPK/SIRT1信號(hào)通路參與體內(nèi)性激素的分泌。同樣，Naseri L等[27]也發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠中睪酮水平較高而SIRT1的表達(dá)較低，而給予蜂花粉增加了SIRT1的表達(dá)，并降低了睪酮的水平。這表明SIRT1表達(dá)上調(diào)能夠抑制PCOS大鼠體內(nèi)雄激素的分泌，進(jìn)而延緩PCOS的進(jìn)程。另外，Mihanfar A等[18]報(bào)道了槲皮素治療可降低PCOS大鼠的膽固醇、TG、LDL-C和睪酮的水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)槲皮素是通過(guò)增加AMPK表達(dá)和SIRT1蛋白表達(dá)水平，來(lái)改善PCOS大鼠的血脂水平和雄激素的分泌。綜上所述，SIRT1參與PCOS的雄激素的分泌，并且多種天然化合物能夠上調(diào)SIRT1的表達(dá)進(jìn)而抑制雄激素的分泌，因此，SIRT1可能作為治療PCOS高雄激素血癥的潛在靶點(diǎn)。

2.4 SIRT1影響PCOS中卵母細(xì)胞的質(zhì)量和顆粒細(xì)胞增殖和凋亡

卵泡的正常發(fā)育和卵子的順利排出受到多種因素的影響，這也是導(dǎo)致PCOS不孕的重要原因之一[28]。PCOS主要特征就是無(wú)排卵性不孕癥，其關(guān)鍵特征是卵泡發(fā)育或排卵障礙，表現(xiàn)為卵泡發(fā)育的各階段都有很多的生長(zhǎng)卵泡，但是最終不能形成成熟優(yōu)勢(shì)卵泡。有研究表明年輕小鼠卵母細(xì)胞中SIRT1的缺失不會(huì)影響體外培養(yǎng)過(guò)程中的卵母細(xì)胞成熟，而隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠卵母細(xì)胞SIRT1的缺失會(huì)損害老年小鼠的卵母細(xì)胞發(fā)育能力，最終導(dǎo)致不育[29]。研究表明SIRT1通過(guò)抑制氧化應(yīng)激延緩卵母細(xì)胞衰老，還可通過(guò)減輕線粒體損傷，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而改善線粒體功能和卵母細(xì)胞的質(zhì)量[30]。Nevoral J等[31]觀察到SIRT1在成熟卵母細(xì)胞中與紡錘體微管的關(guān)聯(lián)，SIRT1通過(guò)調(diào)控α-微管蛋白的乙酰化影響卵母細(xì)胞減數(shù)分裂。此外，Lee CH等[32]報(bào)道了小鼠卵母細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)增加，可減少卵母細(xì)胞中的ROS，從而改善卵母細(xì)胞的質(zhì)量。

顆粒細(xì)胞包裹在卵母細(xì)胞周?chē)c卵母細(xì)胞聯(lián)系密切，兩種細(xì)胞可進(jìn)行旁分泌，這種細(xì)胞間的通訊對(duì)于卵母細(xì)胞的成熟和受精至關(guān)重要[33]。PCOS患者卵泡周?chē)念w粒細(xì)胞層顯示閉鎖、退化和肥大的跡象，提示顆粒細(xì)胞存在異常增殖或凋亡，這將導(dǎo)致PCOS的卵泡發(fā)育和排卵障礙。Schmid N等[34]用SIRT1激活劑(SRT2104)預(yù)處理人卵巢顆粒細(xì)胞后，增殖標(biāo)志物Ki-67和PCNA的表達(dá)水平增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT1的抑制劑或者敲除SIRT1后細(xì)胞的增殖能力下降。Zhang M等[35]研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可通過(guò)介導(dǎo)FOXO的去乙?；瘉?lái)誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡。此外，Park SA等[36]研究發(fā)現(xiàn)H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能夠抑制顆粒細(xì)胞中SIRT1的表達(dá)，導(dǎo)致p53去乙?；瘻p少，促進(jìn)顆粒細(xì)胞的凋亡，這表明SIRT1/p53軸可能參與顆粒細(xì)胞凋亡的過(guò)程。簡(jiǎn)言之，SIRT1通過(guò)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量和顆粒細(xì)胞增殖和凋亡，改善PCOS的無(wú)排卵性不孕癥。因此，SIRT1潛在的保護(hù)作用可能是未來(lái)治療PCOS新方向。

3 總結(jié)

綜上所述，SIRT1作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性組蛋白脫乙酰酶成員之一，可參與DNA修復(fù)、細(xì)胞存活和衰老、氧化應(yīng)激等眾多細(xì)胞過(guò)程。多數(shù)研究證實(shí)SIRT1在IR、氧化應(yīng)激和性激素分泌發(fā)揮重要的作用，與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但SIRT1與PCOS患者的IR、氧化應(yīng)激、性激素分泌的研究相對(duì)局限，主要在細(xì)胞和動(dòng)物模型上得到了驗(yàn)證，缺乏相應(yīng)的臨床證據(jù)。此外，SIRT1通過(guò)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量和顆粒細(xì)胞增殖和凋亡改善PCOS的無(wú)排卵性不孕癥，為治療PCOS患者的不孕癥提供了新方向。因此，在未來(lái)的研究中，需要更深入的挖掘SIRT1對(duì)PCOS的機(jī)制研究，并且進(jìn)行更詳細(xì)的調(diào)查或臨床研究，為臨床PCOS的預(yù)防和治療提供新的理論支持。