郭 旭， 樸浩哲， 隋 銳， 史 記， 梁海洋， 金 俊， 劉 佳， 劉 強(qiáng)

大連理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 沈陽 110801

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤，其中，惡性腫瘤主要包括膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等，以膠質(zhì)瘤居多，占比達(dá)50% ~70%[1]。 對于CNS 惡性腫瘤，手術(shù)難以清除所有腫瘤細(xì)胞，通常需輔以放化療的綜合治療方法，但治療效果及預(yù)后仍不理想，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，積極尋找個體化高效分子靶向治療方案是CNS 惡性腫瘤臨床治療的研究熱點(diǎn)[2]。 微小RNA(micro RNAs，miR)是一類內(nèi)源性非編碼小RNA[3]。 miR-106b 屬于miR-17 家族，有研究報道，miR 調(diào)控具有閉合環(huán)狀反饋調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，即miR 的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控miR 表達(dá)，miR 作用于下游靶蛋白，而下游靶蛋白又會反饋調(diào)節(jié)相關(guān)的miR 轉(zhuǎn)錄因子，miR-106b 在抑制正常細(xì)胞增殖及腫瘤細(xì)胞侵襲方面有明顯影響[4]。 有研究報道，miR-106b 在肝癌、胃癌、腎癌等多種癌癥中異常表達(dá)[5]，但其與CNS惡性腫瘤關(guān)系的研究及其調(diào)控作用仍較為缺乏。本文針對miR-106b 對CNS 惡性腫瘤的調(diào)控作用做一綜述。

1 miR-106b 與惡性腫瘤的關(guān)系

miR-106b 在腫瘤患者組織及血清中的水平均高出健康人群3 倍左右，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等過程[6-7]。

1.1 miR-106b 與腫瘤凋亡 有研究報道，miR-106b 在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，包括胃癌、結(jié)腸癌、CNS 惡性腫瘤等，在腫瘤細(xì)胞及血漿中表達(dá)均大幅升高[8]。 國外研究發(fā)現(xiàn)，miR-106b 可通過對caspase-7 的調(diào)節(jié)及對Bcl-2 家族中Bim 翻譯的調(diào)控對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗凋亡作用[9-10]。 也有研究報道，miR-106b 可通過靶向調(diào)節(jié)BTG3、RhoC 表達(dá)來影響非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、膀胱癌等腫瘤的細(xì)胞凋亡情況[11-13]。

1.2 miR-106b 與腫瘤增殖 Elgebaly 等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-106b 在甲狀腺癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，且其表達(dá)水平與患者病理特征明顯相關(guān)，miR-106b 高表達(dá)會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖能力。 鄭中秋等[15]研究表明，乳腺癌患者癌組織miR-106b 表達(dá)高于癌旁組織(P <0.05)。 王正等[16]研究表明，肝癌細(xì)胞株的miR-106b 表達(dá)明顯高于正常肝細(xì)胞株(P<0.05)，而下調(diào)miR-106b 表達(dá)后細(xì)胞的增殖能力減弱(P<0.05)，提示下調(diào)miR-106b 表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞增殖。 下調(diào)miR-106b 可通過對相關(guān)信號通路的調(diào)控抑制腫瘤細(xì)胞由G1 期向S 期轉(zhuǎn)換，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，在惡性腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[17]。

1.3 miR-106b 與惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移 蔡克敏等[18]報道，抑制人喉鱗狀細(xì)胞癌TU212 細(xì)胞的miR-106b表達(dá)后，每個視野的侵襲細(xì)胞數(shù)較陰性對照組明顯減少，提示miR-106b 可影響TU212 細(xì)胞的侵襲能力。 有研究報道，抑制宮頸癌SiHa 細(xì)胞中miR-106b 表達(dá)會減少細(xì)胞遷移數(shù)，縮短其移動距離[19]，提示miR-106b 可調(diào)控影響宮頸癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

1.4 miR-106b 與惡性腫瘤的免疫調(diào)節(jié) 有研究報道，miR-106b 可通過抑制干擾素調(diào)節(jié)因子1/干擾素-β 通路調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者的免疫功能[20]。 王軒等[21]研究證實，miR-20a 與miR-106b 可通過自然殺傷細(xì)胞2 家族成員D 途經(jīng)介導(dǎo)腦干膠質(zhì)瘤的免疫逃逸，增加腦干膠質(zhì)瘤的惡性程度。

2 miR-106b 調(diào)控CNS 惡性腫瘤涉及的信號通路

miR-106b 對多條信號通路均有調(diào)控作用，包括Notch 途徑、轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad 信號通路、PI3K/AKT/mTOR 信號通路、Janus 蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcriptions，STAT)信號通路、表皮生長因了受體(epidermal growth depends on receptors，EGFR)信號通路等，其中對CNS 惡性腫瘤的調(diào)控作用主要通過PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、Ras/Raf/MAPK 信號通路實現(xiàn)。

2.1 PI3K/AKT/mTOR 信號通路 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是常見且惡性程度較高的CNS 惡性腫瘤，手術(shù)療效差，術(shù)后生存期短且極易復(fù)發(fā)。 PI3K/AKT 信號通路包括PI3K、AKT、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target ofrapamycin，mTOR)等分子，該通路的異?；罨c惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)。 國外研究表明，PI3K/AKT/mTOR 信號通路是miR-106b 調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的途徑之一[22]。 經(jīng)Western blot 檢測發(fā)現(xiàn)，U87MG 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的miR-106b 表達(dá)高于陰性對照組，且上調(diào)miR-106b 表達(dá)會顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)AKT、mTOR、p70S6K 的磷酸化水平，上調(diào)惡性腫瘤的侵襲與遷移蛋白[基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、MMP-9]表達(dá)，抑制凋亡蛋白[聚ADP 核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase，PARP)]表達(dá)、壞死蛋白[受體相互作用蛋白1(receptor-interactingprotein-1，RIP-1)、RIP-3]表達(dá)[23]，提示miR-106b 可通過提高PI3K/AKT/mTOR 信號通路活性來誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡與壞死。 也有研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/mTOR 信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的存活、自噬、神經(jīng)元增殖分化、突觸可塑性等過程，與多種CNS疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病、CNS 惡性腫瘤等，而miR-106b 可通過對該信號通路的調(diào)控影響髓母細(xì)胞瘤[24]。 有研究報道，侵襲性垂體瘤組經(jīng)免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測的PI3K、AKT 陽性表達(dá)率明顯高于非侵襲性垂體瘤組(P <0.05)，PI3K 與AKT 表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r ＝0.45，P <0.01)[25]，提示垂體瘤的腫瘤細(xì)胞侵襲性與PI3K、AKT 表達(dá)異常升高有明顯關(guān)系，可作為侵襲性垂體瘤的潛在靶向治療方向。

2.2 JAK/STAT 信號通路 新生血管中內(nèi)皮細(xì)胞存在活躍的復(fù)制和分裂活動，提示血管新生主要依賴內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行。 miR 可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、影響炎癥及免疫介質(zhì)等多種途徑，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響血管通透性，進(jìn)而調(diào)控CNS 惡性腫瘤[26]。 有研究報道，miR-106b 表達(dá)上調(diào)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管新生，減少血管內(nèi)管腔，且miR-106b 可通過抑制JAK 的表達(dá)，來抑制JAK/STAT 信號通路活性，從而抑制CNS 惡性腫瘤的血管新生[27]。 也有研究發(fā)現(xiàn)，miR-106b 表達(dá)上調(diào)后細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)調(diào)控因子-3(suppressors of cytok ine signaling-3，SOCS3)也隨之明顯升高[28]。 SOCS3 是JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵抑制因子之一，負(fù)性調(diào)節(jié)該通路及其下游原癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可阻止細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，減輕細(xì)胞的凋亡抑制，抑制CNS惡性腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展[29]。

STAT-3 在各種細(xì)胞與組織中廣泛存在，參與細(xì)胞生長、增生、凋亡抑制、惡性轉(zhuǎn)化等各種生理功能的調(diào)控，過度激活會造成細(xì)胞的異常增殖和凋亡障礙，使其向惡性轉(zhuǎn)化，增加CNS 惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險[30]。 miR-106b 可通過對STAT-3 表達(dá)的影響來調(diào)控JAK/STAT 信號通路活性，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，參與CNS 惡性腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展[31]。 動物實驗表明，靜脈應(yīng)用白血病抑制因子激活糖蛋白130 后，血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)表達(dá)大幅升高，且血管數(shù)目增加[32-33]，提示上游刺激對VEGFA 的調(diào)節(jié)是通過STAT3 參與的信號傳導(dǎo)通路完成的。然而，在內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)miR-106b 后，VEGFA 無論在mRNA 還是蛋白水平，均無明顯變化，提示VEGFA雖然是血管新生的重要調(diào)節(jié)因子，但miR-106b 抑制血管新生的作用與STAT-3 有關(guān)，與VEGFA 并無直接關(guān)聯(lián)，說明miR-106b 在CNS 惡性腫瘤中對內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的血管新生抑制作用，且這一作用可能與對STAT-3、JAK、SOCS3 表達(dá)的影響有關(guān)，但與VEGFA 無直接關(guān)聯(lián)，推測STAT-3 在內(nèi)皮細(xì)胞中對血管新生的抑制作用可能是通過非VEGFA 依賴的其他途徑實現(xiàn)的。 但miR-106b 究竟是直接作用于STAT-3、JAK1、SOCS3，還是通過其他靶點(diǎn)間接調(diào)控，仍不明確，有待后續(xù)研究。

2.3 EGFR 信號通路 EGFR 信號通路是目前公認(rèn)的激活上皮性惡性腫瘤生長的經(jīng)典信號通路，約50%的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在EGFR 擴(kuò)增或突變。 國外研究發(fā)現(xiàn)，活化的EGFR 可通過兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將信息轉(zhuǎn)至細(xì)胞核，一條是PI3K/AKT途徑，可誘發(fā)核因子κB 從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移位；另一條是Ras/Raf/MAPK 途徑，信號經(jīng)膠原同源插頭蛋白、生長因子受體結(jié)合蛋白2 傳遞，最后經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子c-jun、c-fos 傳至核內(nèi)[34]。 當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腫瘤時，會激活EGFR 信號通路，并使信號經(jīng)PI3K/AKT 與Ras/Raf/MAPK 途徑傳導(dǎo)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)下引發(fā)核內(nèi)效應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期推進(jìn)、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤侵襲。 抑制miR-106b 表達(dá)可減少p-AKT 表達(dá)，降低PI3K/AKT 的傳導(dǎo)活性，從而對腫瘤的細(xì)胞周期與凋亡造成影響[35]。

3 小結(jié)

miR-106b 在CNS 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但仍停留在理論方面，未來可作為CNS 惡性腫瘤的敏感標(biāo)記物對惡性腫瘤進(jìn)行診斷與評估，而miR-106b 在CNS 惡性腫瘤中的作用機(jī)制也有望成為早期診治的關(guān)鍵之一。 另外，隨著國內(nèi)外對miR-106b 與CNS 惡性腫瘤關(guān)系研究的不斷深入，miR-106b 的靶基因也不斷發(fā)現(xiàn)，基于miR-106b 的療法有望成為未來CNS 惡性腫瘤靶向治療的重要方向。