張志浩， 劉 鋒

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是來源于左右肝管匯合部以上膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肝細胞癌，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5%～20%[1-2]，發(fā)病率在全世界范圍內呈明顯上升趨勢[3]。根治性手術切除是目前可能治愈ICC的唯一方式。但ICC發(fā)病隱匿，惡性程度高，侵襲性極強，僅約有1/3患者有機會接受手術治療。即使行根治性手術，術后5年的復發(fā)率仍高達70%，總體生存率僅為20%～35%[4]。對于罹患ICC的患者，有許多局部治療手段可以選擇。但是消融、血管介入等治療手段效果欠佳，手術切除仍是治療ICC的首選方法，也是唯一有可能治愈ICC的手段。本文擬對ICC外科治療進展進行綜述。

1 腫瘤可切除性的評估

腫瘤能否切除主要取決于兩個方面：腫瘤的位置數(shù)目和預留肝臟的體積[5-6]。對于體積較小或者位于肝周的腫瘤，手術切除相對容易。但是ICC侵襲性強，多數(shù)具有沿膽管浸潤生長的特點，為達到根治性切除常需要行大范圍肝切除。文獻提示，50%～70%的手術患者為了實現(xiàn)根治目的不得不接受半肝或者更大范圍肝切除[7]。一項多中心研究結果顯示，128例接受下腔靜脈或門靜脈切除重建的患者，其圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率與959例傳統(tǒng)手術的患者相當，提示在大的醫(yī)學中心為了實現(xiàn)根治性切除的目的，可以選擇適合患者實施聯(lián)合大血管切除和重建的肝臟切除術[8]。大范圍肝切除的實施增加了術后肝衰的風險，因此需要術者綜合考慮預留肝臟功能和體積。對于無基礎肝病者，>20%預留功能性肝體積通常可以維持術后的肝功能；對于有脂肪肝和肝硬化背景的患者，預留功能性肝體積應分別>30%和>40%[9-12]。除了預留肝體積，吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)實驗和99m锝-甲溴苯寧(99mTc-mebrofenin)肝膽顯像也是評估肝臟儲備功能的重要手段。對于預留肝臟體積不足或臨界狀態(tài)的患者，可以通過患側門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)誘導預留側肝臟的代償性增生從而獲得手術切除的機會[13]。聯(lián)合肝臟分割與門靜脈支結扎的分步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)在ICC中的應用尚十分有限，需要在嚴格權衡手術風險與獲益后慎重決定[14]。

2 腹腔鏡探查

ICC惡性程度高，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經，發(fā)生淋巴結和肝外轉移，失去根治性手術的機會。文獻報道27%～38%的患者因為腹膜轉移、肝內多發(fā)轉移放棄根治性手術[15]。因此對于需要做大范圍肝切除、可疑淋巴結轉移或血管侵犯、腫瘤多發(fā)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)水平較高等高危因素擬行手術治療的患者推薦先行腹腔鏡探查。術中聯(lián)合應用腔鏡超聲，以明確是否有腫瘤腹膜種植轉移、遠隔淋巴結轉移、腫瘤肝內播散轉移等手術禁忌證[7]。

3 R0切除

R0切除是影響ICC預后的重要因素，肝切除治療ICC的重要目的是實現(xiàn)R0切除?！陡蝺饶懝馨┩饪浦委熤袊鴮＜夜沧R(2020版)》[14]明確了R0切除定義：完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結節(jié)，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據(jù)。R0切除受術者技術水平、腫瘤TNM分期、肝臟儲備功能等因素影響，各個醫(yī)療中心報道的R0切除率從76%～92%不等。除了R0切除，切緣距離同樣是影響預后的重要因素之一，對于無淋巴結轉移R0切除患者，>10 mm寬切緣可延長患者生存期，減少術后復發(fā)的風險[16]。為了達到R0切除目的，必要時需要聯(lián)合血管切除。Ali等[17]研究提示，需要聯(lián)合血管切除患者和無需聯(lián)合血管切除的R0切除患者的長期預后相當。一項納入1 087例ICC的多中心研究顯示，128例聯(lián)合血管切除與僅需行肝切除的ICC患者相比，二者并發(fā)癥發(fā)生率和長期生存并無顯著差異[7]?；趪鴥韧釯CC研究獲得的循證醫(yī)學證據(jù)，中國專家共識推薦，在保證R0切除和手術安全性的基礎上，切緣距離應>10 mm，侵犯大血管的ICC在保證患者安全的前提下可以考慮行聯(lián)合血管切除重建的肝臟切除術[13]。Farges等[18]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，一旦淋巴結轉移(N1期)，R0或者R1切除預后相似，表明ICC一旦發(fā)生淋巴結轉移，區(qū)域淋巴結轉移對ICC肝切除術預后具有更加顯著影響。但必須指出，對于N0期患者，R1切除是導致預后較差的獨立危險因素。

4 淋巴結清掃

ICC術中是否行淋巴結清掃仍存在爭議。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結清掃組無病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)均顯著長于未清掃組，提示淋巴結清掃可以改善ICC患者的預后。術前影像學檢查，陽性淋巴結檢出率較低，而且即使對于術中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結正常而未進行清掃的患者，術后仍有13%的患者可能出現(xiàn)淋巴結轉移[20]。加之術中行淋巴結清掃有助于判定淋巴結陽性情況以及淋巴結陽性數(shù)目，有助于精準判定淋巴結N分期和減少局部復發(fā)[21]。45%的患者存在淋巴結轉移，而淋巴結是否轉移是ICC肝切除術后最重要的預后因素之一，因此推薦淋巴結清掃作為ICC肝切除的標準術式[22-23]。理想的淋巴結清掃應該包括所有區(qū)域的淋巴結。臨床和病理數(shù)據(jù)均提示，肝十二指腸韌帶和肝動脈周圍的淋巴結是ICC淋巴結轉移過程中首先累及的淋巴結群，所有患者應清掃該群淋巴結[23]。對于起源于右半肝的ICC，胰腺后方淋巴結建議常規(guī)清掃；對于起源于左半肝的ICC，胃賁門部和小彎側有較高的淋巴結轉移概率，建議充分清掃[14]。淋巴結清掃數(shù)目因患者年齡、解剖因素、清掃的徹底性和病理學檢查方法的不同而異[21]。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和國際肝臟癌癥協(xié)會(International Liver Cancer Association,ILCA)指南推薦至少清掃6枚以上淋巴結[24]。更合理的淋巴結清掃數(shù)目仍需更多前瞻性的臨床研究。需要指出的是，對ICC診斷困難者建議術中予快速冷凍切片組織病理學檢查以降低區(qū)域淋巴結不能評估的概率。

5 微創(chuàng)肝切除

腹腔鏡手術與開腹手術相比由于減小了創(chuàng)傷、縮短了住院時間而被越來越多地應用于肝臟切除術。一方面，ICC患者腹腔鏡結合熒光顯像實時導航技術可以確保足夠的手術切緣；另一方面，腹腔鏡手術能減少手術創(chuàng)傷，減輕粘連，有利于ICC患者復發(fā)后的再次手術。但是，多數(shù)ICC患者在診斷時就處于疾病的進展期，需要做大范圍或聯(lián)合血管切除重建的肝切除，需要行淋巴結清掃，因此不到5% ICC患者實施了腹腔鏡根治性手術[24-25]。一項傾向性評分匹配對比腹腔鏡和開腹肝切除的研究發(fā)現(xiàn)，兩組圍手術期并發(fā)癥、死亡率差異無統(tǒng)計學意義，腹腔鏡肝切除組DFS和OS分別為33個月和51個月，開腹肝切除組DFS和OS分別為36個月和63個月，二者差異無統(tǒng)計學意義，而腹腔鏡肝切除組創(chuàng)傷更小，恢復更快[26]。國內一項研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡肝切除組無肝衰竭、死亡、術后出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。由于納入患者僅包括T分期在T1、T2期，其中大部分腫瘤直徑<5 cm，因此1年、3年總體生存率偏高，分別為89.6%和52.5%。雖然研究者對手術患者進行了嚴格選擇，但仍出現(xiàn)2例(2/62)R1切除[27]。需要指出的是，微創(chuàng)手術治療ICC更多應用于體積較小的腫瘤(直徑≤5 cm)，淋巴結清掃程度(≥6枚)也低于開腹手術。因此，將來需要納入更多的病例開展多中心、前瞻性的研究評價微創(chuàng)治療的安全性和有效性，更多研究聚焦淋巴結清掃和腹腔鏡大范圍肝切除的水平。機器人手術治療ICC的安全性和有效性尚缺乏進一步評估。

6 新輔助治療

ICC術前新輔助放化療具有較大的爭議。新輔助治療的優(yōu)點包括縮瘤、選擇合適的手術患者和潛在地預防ICC術后早期復發(fā)[28]。Kato等[29]報道39例局部進展期不能手術的ICC患者，經吉西他濱聯(lián)合順鉑治療后，18例患者腫瘤出現(xiàn)縮小，其中10例(25.6%)患者轉化成功后接受手術治療，為局部晚期不能手術的ICC患者提供了長期生存的可能。Le Roy等[30]報道了74例局部進展期不能手術的ICC患者，經過6個周期化療[51例(68.9%)患者接受吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物]，39例(53%)患者達到降期目標，并進行了根治性切除，其中位總生存期(median overall survival,mOS)為18個月，與起始可手術切除mOS相當(P=0.203)，提示起始不可切除患者行新輔助化療是可能獲得根治性手術切除的有效措施。目前尚缺乏新輔助治療對ICC預后有益的前瞻性研究證據(jù)，令人期待的是，目前一項吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇針對ICC的新輔助治療的研究正在進行中[31]。肝動脈灌注化療聯(lián)合系統(tǒng)性化療也可能達到降期效果。一項單中心的研究結果顯示，無法行手術根治性ICC，經肝動脈灌注氟尿苷聯(lián)合全身化療，其中8例(7.7%，8/104)獲得腫瘤降期并接受R0切除，mOS為37個月[32]。近年來靶向治療和免疫治療備受關注，同新輔助化療一樣，靶向治療和免疫治療在ICC降期或轉化治療中的作用尚需更多臨床研究證據(jù)驗證。

7 術后輔助治療

ICC惡性程度高，術后容易復發(fā)和轉移，術后系統(tǒng)治療仍是不可或缺的手段[28]。PRODIGE 12-ACCORD 18是一項Ⅲ期臨床隨機對照多中心研究，該研究納入196例接受R0或者R1切除患者，患者隨機分為吉西他濱+奧沙利鉑化療組(GEMOX)和對照組，遺憾的是，吉西他濱+奧沙利鉑化療組與對照組相比，DFS和OS無明顯改善[33]。BILCAP研究也是一項多中心Ⅲ期臨床隨機對照研究，該研究納入84例ICC患者，隨機分為卡培他濱治療組和對照組，卡培他濱治療組和對照組mOS分別為51.1個月和36.4個月，相較于對照組，卡培他濱組提高了OS 14.7個月[34]?；谠撗芯拷Y果，2019年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推薦膽管癌患者術后接受卡培他濱作為輔助性治療。靶向治療和免疫治療在ICC術后的作用尚需更多臨床研究證據(jù)驗證。

8 結語

根治性肝切除是目前ICC患者獲得長期生存的唯一治愈性的手段。但是ICC惡性程度高，發(fā)病隱匿，即使能手術切除，絕大多數(shù)患者也已處于疾病的進展期。因此，通過全身或者局部治療達到腫瘤降期，以及通過促進預留肝臟的再生和聯(lián)合血管切除重建、規(guī)范的淋巴結清掃等外科手段提高ICC根治率顯得迫切和重要。根據(jù)ICC的異質性進行分子分型，將有利于選擇個體化的治療手段，利于提高預后判斷的精準性，這將是未來臨床研究的方向。