段愷睿 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院 150001

隨著眼科的發(fā)展，大部分眼科疾病的診療越來越依賴影像學(xué)檢查，同時產(chǎn)生了大量的眼科檢查圖像。人工智能(artificial intelligence，AI)在圖像識別方面具有極大優(yōu)勢，因此，將AI應(yīng)用于眼科圖像的識別以進(jìn)一步提高眼科疾病的診療效率，近年來逐漸成為眼科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)將AI應(yīng)用于光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)圖像的識別、判讀，進(jìn)而診斷眼科疾病，具有較高的特異性和準(zhǔn)確性。因此，將AI應(yīng)用于眼科OCT和OCTA圖像中的研究具有重要的臨床意義。本文對目前AI結(jié)合OCT和OCTA圖像在眼前節(jié)疾病、眼底疾病等眼部疾病中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的基礎(chǔ)

AI是計算機(jī)科學(xué)的一個分支，其可以模仿人類或類人類大腦的功能來完成任務(wù)，包括識別語音、識別圖像和解決問題[1-2]。大量醫(yī)療數(shù)據(jù)的產(chǎn)生以及醫(yī)療設(shè)備和數(shù)字記錄系統(tǒng)的日益增多，驅(qū)動了AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)作為AI的一個分支，其概念在2006年首次由Hinton等[3]提出，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，DL在許多領(lǐng)域，包括自然語言處理、計算機(jī)視覺和語音識別，都顯示出更高的準(zhǔn)確性[4]，因此也使AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有更好的應(yīng)用前景。

目前，醫(yī)療領(lǐng)域已被認(rèn)為是AI應(yīng)用的最佳領(lǐng)域之一，借助其高效、準(zhǔn)確的特點(diǎn)，AI有望解決醫(yī)療資源不足、醫(yī)生培養(yǎng)周期長、醫(yī)療質(zhì)量層次不齊等醫(yī)療行業(yè)的問題[5]。醫(yī)療數(shù)據(jù)爆炸式的增長、計算機(jī)能力的不斷提升以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的革新驅(qū)動了AI在各行各業(yè)的應(yīng)用[6]。Lewis-Kraus[7]強(qiáng)調(diào)AI取得的巨大進(jìn)步，并提出了使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的計算機(jī)將很快取代影像科醫(yī)生的前景。2016年，Hinton表示5年后DL的成果會比影像科醫(yī)生做得更好[8]。除此之外，機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)領(lǐng)域的專家已經(jīng)取得了顯著的成就，比如在斯坦福ImageNet挑戰(zhàn)賽中，在識別日常生活圖片中物體上，計算機(jī)視覺的性能令人印象深刻[9]，以及2016年谷歌的AlphaGo AI機(jī)器人擊敗人類圍棋冠軍[10]?；谝陨铣删?，無監(jiān)督學(xué)習(xí)的ML將快速并廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像的識別和診斷[11]。雖然類似的自我強(qiáng)化學(xué)習(xí)在圍棋、象棋等規(guī)則簡單的游戲中是可行的，但其在醫(yī)學(xué)影像學(xué)中卻不容易實現(xiàn)，因為缺乏一套簡單的“影像學(xué)游戲”規(guī)則來進(jìn)行這種自我強(qiáng)化學(xué)習(xí)。除非有重大技術(shù)突破，否則人類的標(biāo)注和指導(dǎo)很可能在醫(yī)學(xué)影像ML發(fā)展的每個階段都是必需的[12]。所以影像科醫(yī)生在AI計算機(jī)輔助下對圖像進(jìn)行識別與診斷是未來研究的發(fā)展方向。

2 OCT檢查的特點(diǎn)

OCT最早出現(xiàn)于1991年，主要用于對眼后節(jié)進(jìn)行成像，在識別與新生血管性或干性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)相關(guān)的視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜下病變方面高度敏感[13-15]。非接觸和非侵入性的眼前節(jié)OCT(anterior segment OCT，AS-OCT)成像技術(shù)于1994年首次被提出，其可獲得高分辨率眼前節(jié)橫斷面圖像，并可實現(xiàn)眼前節(jié)結(jié)構(gòu)評估以及不同眼前節(jié)疾病的診斷和鑒別[16]。2012年，Jia等[17]引入了OCTA技術(shù)，以增強(qiáng)OCT圖像中視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的可視化。OCTA可將視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管三維可視化，無需注射任何造影劑，完全以非侵入性方式進(jìn)行檢測，且與形態(tài)學(xué)檢測數(shù)據(jù)匹配良好。因此，OCTA能夠同時評估視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)和功能特征，可用于檢測AMD中脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neo vascularization，CNV)，并確定其相對于視網(wǎng)膜色素上皮和Bruch膜的位置，可顯示出比熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)更明顯的脈絡(luò)膜新生血管特征[18]。由于OCT和OCTA檢查無創(chuàng)的特點(diǎn)，有效降低了患者檢查的風(fēng)險，并且可以達(dá)到與傳統(tǒng)FFA相近的檢查效果，未來可能成為眼科重要的檢查手段，所以將AI與OCT和OCTA圖像結(jié)合在眼部疾病診斷中的應(yīng)用具有重要的臨床意義。

3 AI結(jié)合OCT圖像在眼部疾病中的臨床應(yīng)用

3.1 眼前節(jié)疾病

后彈力層角膜內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet membrane endothelial keratoplasty，DMEK)術(shù)后早期容易發(fā)生內(nèi)皮植片貼附不良，從而影響患者術(shù)后視力恢復(fù)。Treder等[19]運(yùn)用基于DL的自動分類器對已行DMEK患者的AS-OCT圖像進(jìn)行檢測以判斷植片是否完全附著，結(jié)果顯示該自動分類器判斷植片情況的靈敏度和準(zhǔn)確性均達(dá)到95%以上。Hayashi等[20]嘗試運(yùn)用DL結(jié)合AS-OCT圖像判斷DMEK術(shù)后是否需要重新進(jìn)行前房注氣以改善植片貼附，發(fā)現(xiàn)VGG19模型在所有模型中的受試者工作特征曲線下面積(area of the ROC curve，AUC)最大，并且靈敏度、特異性均高于90%，結(jié)果表明該自動化分類系統(tǒng)可以在一定程度上輔助眼科醫(yī)師對內(nèi)皮植片情況進(jìn)行綜合分析，決定患者是否需要重新進(jìn)行前房注氣，為手術(shù)醫(yī)師觀察DMEK術(shù)后患者的恢復(fù)情況提供了幫助。

青光眼是一種進(jìn)行性的多因素疾病，其特征為視神經(jīng)損傷和進(jìn)行性視力喪失，如不及時治療，可致盲，因此其早期診斷尤為重要。Naithani等[21]在該領(lǐng)域進(jìn)行探索并設(shè)計了一種OCT自動分類系統(tǒng)，用于區(qū)分青光眼與健康眼；該研究將此系統(tǒng)與內(nèi)嵌于海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描儀(Heidelberg retina tomograph，HRT)中的檢測青光眼損害的自動分類系統(tǒng)進(jìn)行了比較，基于OCT自動分類系統(tǒng)的線性判斷分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和分類回歸樹產(chǎn)生的AUC高于HRT中摩爾場回歸分析、RB和FSM函數(shù)產(chǎn)生的AUC，因此OCT自動分類系統(tǒng)的性能優(yōu)于HRT分類系統(tǒng)。Shigueoka等[22]比較了OCT和有標(biāo)準(zhǔn)自動視野檢查參數(shù)的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器(machine learning classifier，MLC)區(qū)分健康眼和青光眼的能力，并將MLC與聯(lián)合結(jié)構(gòu)-功能指數(shù)(combined structure-function index，CSFI)、普通眼科醫(yī)生和青光眼專家的診斷能力進(jìn)行比較，結(jié)果表明在無青光眼專家參與的情況下，MLC和CSFI可有效地輔助普通眼科醫(yī)生對青光眼的診斷。閉角型青光眼主要由過度的晶狀體膨脹、瞳孔阻滯、周邊虹膜增厚及高原虹膜4種機(jī)制引起，不同致病機(jī)制需采用不同的治療方案，因此明確發(fā)病機(jī)制對患者治療來說尤為重要。Niwas等[23]設(shè)計了一種基于AS-OCT圖像對不同閉角型青光眼發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類的全自動方法，通過留一交叉驗證法和十折交叉驗證法對該方法進(jìn)行了驗證后，該方法的總體準(zhǔn)確率分別為89.2%和85.12%，將AI與AS-OCT相結(jié)合可以對眼前節(jié)結(jié)構(gòu)的變化做出較為準(zhǔn)確的判斷，輔助醫(yī)師對患者的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行判斷，并采取相應(yīng)的治療方法，改善青光眼患者預(yù)后。

3.2 眼底疾病

3.2.1AMD OCT是一種分辨率高、成像快的、非侵入性和非接觸性檢查，并且對與AMD相關(guān)的視網(wǎng)膜病變高度敏感，近年來已成為診斷AMD的重要檢查之一，因此，將AI與OCT檢查結(jié)合后用于診斷AMD可以進(jìn)一步提高篩查的效率，具有重要的臨床意義。Kermany等[24]構(gòu)建了擁有108 312張黃斑OCT圖像的多中心數(shù)據(jù)庫，讓模型運(yùn)用遷移學(xué)習(xí)算法自動學(xué)習(xí)OCT圖像，該模型在篩查糖尿病黃斑水腫和AMD的敏感性和特異性、準(zhǔn)確率均在95%以上。表明AI通過遷移學(xué)習(xí)能夠有效輔助醫(yī)生對眼底疾病的診斷，尤其是對AMD進(jìn)行診斷，并且進(jìn)一步提高了模型學(xué)習(xí)的效率，開啟了AI在眼科OCT圖像中應(yīng)用的新思路。De Fauw等[25]提出了一個分析臨床三維OCT掃描圖像的新型框架，通過對圖像的分割及轉(zhuǎn)化，將OCT原始圖像轉(zhuǎn)化為組織分割圖，再對DL網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)對包括AMD在內(nèi)的視網(wǎng)膜疾病的診斷與臨床專家水準(zhǔn)相當(dāng)。盡管該研究僅專注于眼科三維OCT圖像，但在未來可以將該研究中的框架應(yīng)用到更廣泛的眼科圖像中，為AI在眼科圖像中的進(jìn)一步應(yīng)用開啟新的研究方向。

新生血管性AMD表現(xiàn)為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管在黃斑部突破Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮層下或視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下形成CNV，易發(fā)生滲漏或出血，損害患者視力，甚至致盲。龔雁等[26]運(yùn)用基于弱監(jiān)督的DL(僅依賴整張圖像的標(biāo)簽結(jié)果進(jìn)行訓(xùn)練)，應(yīng)用微調(diào)后的ResNeT-101深度模型對眼科OCT圖像的濕性AMD病灶區(qū)域進(jìn)行檢測，診斷準(zhǔn)確率為94.9%，優(yōu)于經(jīng)典CNN AlexNet的85.3%、VGG的88.7%和Google-Net的89.2%。并且ResNeT-101深度模型可以生成和分析病灶熱力圖，會對判定的患病圖像自動根據(jù)病灶區(qū)域生成一個包含病灶熱力圖的邊框，進(jìn)一步協(xié)助醫(yī)生快速定位病灶相應(yīng)位置?？梢娔壳癆I在OCT圖像的應(yīng)用不僅能夠進(jìn)行疾病診斷，還能夠檢測出病灶區(qū)域，提供相應(yīng)的診斷依據(jù)，這可能是未來AI在OCT圖像中應(yīng)用的整體發(fā)展趨勢。

Schmidt-Erfurth等[27]根據(jù)中期AMD患眼每個月的標(biāo)準(zhǔn)OCT圖像來診斷CNV或地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)，通過SD-OCT圖像獲得了黃斑區(qū)各部分自動體積分割的圖像，開發(fā)并驗證了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測模型，該模型通過學(xué)習(xí)AMD是否進(jìn)展的關(guān)鍵定量特征以及CNV和GA典型預(yù)測標(biāo)志，評估中期AMD轉(zhuǎn)化為晚期AMD的風(fēng)險，其在CNV和GA診斷上的AUC分別為0.68和0.80。通過對圖像標(biāo)志物進(jìn)行自動分析，AI系統(tǒng)可實現(xiàn)對AMD的進(jìn)展進(jìn)行個體化預(yù)測，證實了AI在AMD診療中的巨大潛力。

Hwang等[28]設(shè)計出一種基于AI和云的遠(yuǎn)程醫(yī)療交互工具，用于AMD的診斷和治療建議的提出，通過遷移學(xué)習(xí)和DL，該AI系統(tǒng)對圖像的檢測準(zhǔn)確率普遍高于90.00%，達(dá)到與所在醫(yī)院2位視網(wǎng)膜?？漆t(yī)師的準(zhǔn)確率(92.73%和91.90%，P=0.99)，顯著優(yōu)于2位醫(yī)學(xué)生的準(zhǔn)確率(69.40%和68.90%，P<0.001)。由此可見，AI輔助診斷系統(tǒng)有望實現(xiàn)AMD疾病篩查工作，而眼科醫(yī)師將更多地充當(dāng)監(jiān)督者的角色，共同完成對圖像的診斷。

3.2.2黃斑水腫 臨床上黃斑水腫的主要類型有漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)、彌漫性視網(wǎng)膜增厚(diffuse retinal thickening，DRT)和黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)。準(zhǔn)確識別和描述黃斑水腫特征有助于診斷、確定疾病的嚴(yán)重程度，從而能夠?qū)颊哌M(jìn)行精確診斷和合理治療。Jemshi等[29]用來自杜克大學(xué)眼科的標(biāo)準(zhǔn)OCT圖像，使用支持向量機(jī)分類器自動區(qū)分正常眼底圖像與黃斑水腫圖像，準(zhǔn)確率為99.4 975%，靈敏度為100%，特異度為99%。Samagaio等[30]提出了一種結(jié)合OCT圖像對3種類型的黃斑水腫進(jìn)行鑒別的新型全自動識別系統(tǒng)，該研究采用多層圖像閾值方法鑒別SRD和CME，并采用一種利用強(qiáng)度、紋理和基于臨床的信息來識別DRT的復(fù)雜區(qū)域外觀，結(jié)果顯示該系統(tǒng)對OCT圖像中3種不同類型黃斑水腫實現(xiàn)了準(zhǔn)確識別，即使3種黃斑水腫類型同時存在也能夠正確識別，進(jìn)一步體現(xiàn)了AI區(qū)分復(fù)雜OCT圖像的能力。

近年來高分辨率的黃斑區(qū)OCT圖像提供了視網(wǎng)膜的詳細(xì)解剖數(shù)據(jù)，被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)生判斷抗VEGF治療適應(yīng)證和抗VEGF治療的隨訪，Prahs等[31]收集了183 402張視網(wǎng)膜OCT B型掃描圖像，參考OCT圖像與醫(yī)院玻璃體內(nèi)藥物注射記錄，將進(jìn)行OCT掃描后21 d內(nèi)行玻璃體內(nèi)注射患者的OCT圖像分配至注射組，將相同數(shù)量的無玻璃體內(nèi)注射患者的OCT圖像分配至未注射組，對圖像進(jìn)行預(yù)處理，并對google integation深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolutional neural network，DCNN)進(jìn)行訓(xùn)練。經(jīng)過訓(xùn)練的DCNN對驗證數(shù)據(jù)集中的圖像識別的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到了95.5%。對于驗證數(shù)據(jù)集中的單個視網(wǎng)膜OCT B型掃描圖像，DCNN的靈敏度和特異性分別達(dá)到了90.1%和96.2%。經(jīng)過訓(xùn)練的DCNN可以在臨床決策中為醫(yī)生提供幫助，但也要注意的是，不能將DCNN的識別結(jié)果直接當(dāng)作治療建議，應(yīng)確保由醫(yī)師進(jìn)行最終的全面評估。

3.2.3糖尿病視網(wǎng)膜病變 Sandhu等[32]對80例接受常規(guī)篩查和定期隨訪的2型糖尿病患者進(jìn)行了單中心橫斷面研究，使用OCT圖像來確定計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)診斷和分級的可行性和準(zhǔn)確性；結(jié)果顯示，在對40例獨(dú)立測試集患者進(jìn)行測試時，系統(tǒng)區(qū)分正常和NPDR受試者的準(zhǔn)確率為92.5%，區(qū)分亞臨床和輕度/中度NPDR受試者的準(zhǔn)確率為95.0%，表明結(jié)合OCT、OCTA、臨床和人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行NPDR自動診斷可行且準(zhǔn)確度高。將容易收集的臨床數(shù)據(jù)與影像學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，增強(qiáng)了計算機(jī)輔助診斷的能力，可被視為現(xiàn)有ML和DL系統(tǒng)的補(bǔ)充。隨著OCT檢查的普及，未來這些方法有可能應(yīng)用于DR的篩查。

以上研究表明，AI結(jié)合OCT圖像已在眼底疾病的診斷、分型以及治療預(yù)后中得到廣泛應(yīng)用，未來的研究潛力巨大。

4 AI結(jié)合OCTA圖像在眼底疾病中的臨床應(yīng)用

AI結(jié)合眼科OCTA圖像，可用于眼底血管類疾病的智能診斷。Nagasato等[33]使用DL方法自動檢測OCTA圖像中由視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起的非灌注區(qū)；研究納入322張OCTA圖像，包括正常及RVO(包括分支RVO和中央RVO)圖像，訓(xùn)練使用DCNN算法構(gòu)建DL模型，結(jié)果顯示該模型對OCTA圖像中非灌注區(qū)的檢測具有較高的準(zhǔn)確性，在臨床實踐和視網(wǎng)膜疾病篩查中有一定的意義。此外，Guo等[34]還將MEDnet神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于自動檢測OCTA圖像中的無血管區(qū)域，在不同階段DR受試者以及健康受試者的黃斑中央凹中均有效檢測到無血管區(qū)域。

Lauermann等[35]使用DL算法對OCTA圖像質(zhì)量進(jìn)行自動評估，由1位經(jīng)驗豐富的OCTA閱片員對200張隨機(jī)選擇的中央3 mm×3 mm淺血管叢層面的黃斑OCT圖像進(jìn)行了回顧性評價，并根據(jù)運(yùn)動偽影評分和分割精度評分將200張圖像分為圖像質(zhì)量合格組(100張)和圖像質(zhì)量不足組(100張)，每組使用其中80張，共160張對模型進(jìn)行訓(xùn)練，并用余下40張圖像進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)該模型對90%的圖像進(jìn)行了準(zhǔn)確的分類，敏感度為90.0%，特異度為90.0%，準(zhǔn)確率為90.0%，圖像質(zhì)量不足組和圖像質(zhì)量合格組變異系數(shù)分別為(0.96±1.9)%和(1.14±1.6)%。Guo等[36]進(jìn)一步開發(fā)了一個用于區(qū)分OCTA中的非灌注區(qū)和信號減少偽影的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)在不同嚴(yán)重程度DR患者中和掃描質(zhì)量范圍內(nèi)實現(xiàn)了對非灌注區(qū)高特異性和敏感性的檢測。由此可見，AI不僅能夠判讀圖像，還能評價和有效提高圖像質(zhì)量，從而進(jìn)一步提高OCTA的應(yīng)用價值。Told等[37]應(yīng)用新型DL輔助模型對24眼初治型新生血管性AMD的OCTA、FFA和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)圖像中血管進(jìn)行分割，使用血管注釋和連接來估計縮放、平移和旋轉(zhuǎn)的方式訓(xùn)練基于U-Net和R-CNN的模型，發(fā)現(xiàn)采用DL輔助方法進(jìn)行圖像配準(zhǔn)后，OCTA與FFA和ICGA的面積測量值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在不久的將來，OCTA有可能與FFA和ICGA一樣，作為新生血管性AMD的一線診斷工具。

OCTA圖像黃斑中心凹微血管系統(tǒng)一直是手動分割的。Prenta?ic等[38]使用DL網(wǎng)絡(luò)對6名健康志愿者的12眼80張OCTA圖像黃斑中心凹微血管系統(tǒng)進(jìn)行自動分割，并與手動分割結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示自動分割的最大平均準(zhǔn)確度為0.83，與眼科醫(yī)師的水平相當(dāng)。手動分割微血管是一項繁瑣的工作，因此擁有可靠的血管自動分割系統(tǒng)后，眼科醫(yī)師可以將更多的精力和時間投入到關(guān)鍵的臨床工作當(dāng)中。

5 小結(jié)

近年來，AI技術(shù)逐漸多樣化地應(yīng)用于眼科OCT領(lǐng)域，并取得了許多新的研究進(jìn)展，包括基礎(chǔ)算法的革新和更廣泛的應(yīng)用場景，但大多數(shù)的研究進(jìn)展來自于國外團(tuán)隊，如何以我國龐大眼科患病人群和豐富的眼病檢查圖像資源為基礎(chǔ)，運(yùn)用前沿的AI技術(shù)，在眼科OCT領(lǐng)域作出更多應(yīng)用的探索，是我國眼科AI研究團(tuán)隊所面臨的挑戰(zhàn)。如何能讓已有的眼科AI研究成果成功應(yīng)用于臨床，而非僅局限于研究層面，真正通過AI為擁有OCT檢查設(shè)備的下級醫(yī)院賦能，輔助基層眼科醫(yī)生進(jìn)行準(zhǔn)確和快速診斷，并提高醫(yī)生的診療水平，從而提高眼病的篩查效率，在一定程度上解決我國眼科醫(yī)療資源不足和分配不平衡的問題，是我們面臨的另一個挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突