周仕海 熊亞群 綜述 陳雅 羅平 審校

（1.貴航貴陽醫(yī)院藥劑科，貴州貴陽 550001；2.中南大學湘雅醫(yī)院藥學部，湖南長沙 410008；3.湘雅常德醫(yī)院藥劑科，湖南常德 415000）

Janus 激酶（Janus kinase，JAK）是細胞內非受體酪氨酸激酶，在許多細胞因子如干擾素（interferons，IFN） -1、白細胞介素 （interleukin，IL）-6、IL-12 和IL-23 等的信號通路中起關鍵作用［1］。多種細胞因子受體通過Janus 激酶和相關的信號轉導及轉錄激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）調控細胞的發(fā)育、分化、增殖、凋亡，在機體的免疫調節(jié)和炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用，其失調與多種免疫介導的疾病有關，包括類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、斑禿、皮肌炎等［2］。因此，JAK抑制劑如托法替尼、魯索替尼等正在成為一類新的風濕性疾病治療藥物。托法替尼已用于成人類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎癥相關疾病的治療，在兒童中的應用相對較少，現(xiàn)就托法替尼在幼年特發(fā)性關節(jié)炎、難治性炎癥性腸病、斑禿、銀屑病及皮肌炎等兒童風濕性疾病中的應用進展作一綜述。

1 JAK-STAT信號通路與風濕病

JAK-STAT 作為最重要的信號通路之一，直接調節(jié)跨膜受體與細胞核的信號通路。首先，細胞因子如IL-2～IL-7、IFN及腫瘤壞死因子等與相應受體結合并誘導其二聚化，激活JAK 激酶，使受體發(fā)生磷酸化，從而激活并磷酸化其主要底物STAT。然后，磷酸化的STAT 與STAT 家族其他具有保守SH2結構域的成員形成二聚體，從細胞質轉移到細胞核中，并與特定DNA 元件結合來調控細胞因子反應基因的轉錄與表達［3］。

JAK-STAT 信號通路的持續(xù)激活與許多風濕性疾病密切相關。在皮肌炎的發(fā)病過程中，Ⅰ型IFNs（IFNa/b）通過激活JAK-STAT 通路，引起多種分子的轉錄和翻譯。其中，趨化因子CXC 配體9、10等誘導Naive T 細胞分化為1型輔助性T 細胞（helper T cell 1，Th1），進而導致自身免疫攻擊角質形成細胞，通過招募多種炎性細胞導致皮膚受損［4］。炎癥性腸病 （inflammatory bowel disease，IBD）的免疫反應以Th1和Th17為主，在IL-1、IL-4 等細胞因子的驅動下，通過JAK-STAT 發(fā)出信號驅動抗原遞呈細胞和Th1活化，使致病性細胞因子表達水平異常升高，進而促進腸上皮細胞纖維化和凋亡，導致腸道上皮糜爛和黏膜炎癥［5］。在類風濕性關節(jié)炎中，IL-6、粒細胞單核細胞集落刺激因子及IFN-γ 等細胞因子通過過度激活JAK-STAT信號通路，導致纖維細胞樣滑膜細胞和軟骨細胞異常增殖，促進其分泌基質金屬蛋白酶的水平異常升高，進而導致關節(jié)細胞外基質及關節(jié)軟骨的降解增加［6］。同時JAK-STAT 的過度激活也可促進免疫細胞過度活化和浸潤，導致膜細胞增殖、炎性細胞浸潤、關節(jié)軟骨破壞，最終引起關節(jié)功能障礙，甚至畸形［7］。此外，JAK-STAT通路與斑禿、銀屑病及其他免疫介導的炎癥性疾病的發(fā)病機制有關［8］。

2 托法替尼的藥物特點

托法替尼是一種選擇性JAK 抑制劑，可選擇性抑制JAK1和/或JAK3信號傳導，同時對JAK2也有一定的抑制作用。托法替尼對JAKs 的抑制是通過阻斷多種細胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受體共同γ 鏈的信號傳導，而這些細胞因子是免疫細胞活化、增殖和功能不可或缺的一部分［9］。通過抑制JAKs，托法替尼可阻斷JAKs 介導的一系列細胞因子信號通路，從而抑制異常免疫信號的傳導。

托法替尼在體內具有快速吸收和消除、生物利用度較高、半衰期短的特點。在兒童中，托法替尼達峰濃度的時間約為1 h，每天2 次給藥后，可在24 h 內達到穩(wěn)態(tài)濃度，絕對口服生物利用度為74%、清除半衰期約為3 h，蛋白結合率約為40%，主要與白蛋白結合，在紅細胞和血漿之間呈均勻分布［10］。托法替尼約70%經(jīng)肝臟代謝，30%的原型藥物經(jīng)腎臟排泄，在肝臟的代謝主要（53%）經(jīng)細胞色素P450 3A4（CYP3A4）介導，CYP2C19 也在一定程度參與（17%）。目前文獻報道的托法替尼兒童劑量為每日0.2～0.4 mg/kg（不超過10 mg），根據(jù)病情從小劑量開始，逐漸增加至可耐受的最大劑量，體重40 kg 以上按成人劑量5 mg 每日 2 次給藥［11］。輕度肝、腎功能損傷患者無需調整劑量；中度肝功能損傷患者，或者中度至重度腎功能不全患者，托法替尼的劑量應減半；重度肝功能損傷患者不建議使用；在藥物相互作用方面，與CYP3A4 抑制劑如酮康唑等，或CYP2C19 抑制劑如氟康唑合并用藥時，給藥頻次應減半；與強效CYP3A4誘導劑如利福平等合并用藥可能導致療效喪失或下降［12-13］。

3 托法替尼在兒童風濕病中的臨床應用

3.1 幼年特發(fā)性關節(jié)炎

幼年特發(fā)性關節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童和青少年的一種慢性風濕性疾病，患病率為70/10 萬。過去JIA 治療主要是非甾體抗炎藥、糖皮質激素和/或傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs），但治療后仍有部分患者疾病處于活動期，且較多出現(xiàn)糖皮質激素治療不良反應。雖然靶向IL-1 和IL-6的生物制劑有效，但長期頻繁的皮下注射或靜脈注射對于兒童患者無疑是一種巨大的挑戰(zhàn)。大量研究已表明，JAK抑制劑在成人類風濕性關節(jié)炎患者中顯示了良好的療效和安全性［14-15］，在兒童患者中也有報道。

Huang 等［16］報告了1例全身性JIA患者，該患者既往接受甲潑尼龍、萘普生和甲氨蝶呤治療，8個月后病情惡化且出現(xiàn)激素相關性椎體壓縮性骨折，使用口服托法替尼（2.5 mg 每日2 次，2 周后改為5 mg 每日2 次）聯(lián)合甲潑尼龍（4 mg 每日1次）治療，3 個月后患者臨床癥狀得到完全緩解，幼年關節(jié)炎疾病活動評分從開始治療時的43 分降至0分，紅細胞沉降率、C反應蛋白及血清鐵蛋白等也降至正常范圍內。6個月后減停甲潑尼龍，且未發(fā)現(xiàn)疾病活動及托法替尼相關不良反應。該病例表明，托法替尼治療對常規(guī)治療無效的難治性JIA可能是一種有效的選擇，同時為建立臨床試驗以評估托法替尼在JIA中的有效性和安全性提供了支持。托法替尼已完成2～18歲JIA患兒的隨機、雙盲、安慰劑對照的3 期試驗（NCT02592434），該試驗共入組225例兒童關節(jié)炎患者，根據(jù)體重給予托法替尼劑量：＜40 kg的患者2～4 mg每日2次口服溶液；≥40 kg 患者5 mg 每日2 次口服片劑或溶液。在第18 周時達到JIA 美國風濕病學會的30 相應標準（juvenile idiopathic arthritis American College of Rheumatology 30，JIA ACR30，定義為 JIA ACR 核心集6個變量中至少3個改善≥30%，至少1個核心變量惡化）的患者按1∶1 隨機分為托法替尼組或安慰劑組，44 周后比較兩組的療效、安全性和耐受性。結果顯示，至第18 周時76.9%的患兒實現(xiàn)JIA ACR30改善，到第44周時，在多關節(jié)型特發(fā)性關節(jié)炎患者中，相較于安慰劑組，托法替尼組疾病耀斑（發(fā)病期間疾病活動增加稱為耀斑）的發(fā)生率顯著降低（29.2% vs 52.9%），而發(fā)生疾病耀斑的時間也較安慰劑組顯著推遲。此外，無論是JIA ACR50/30/70 改善率還是兒童健康評估問卷殘疾指數(shù)（-0.09 vs+0.03），托法替尼治療組均明顯優(yōu)于安慰劑組。安全性方面，托法替尼治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，分別為77.3%和74.1%，其中，嚴重不良事件發(fā)生率分別為1.1%和2.4%，最常見的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、發(fā)熱［17］。該研究表明，托法替尼不僅顯著減少JIA疾病發(fā)作、縮短發(fā)作時間、改善疾病體征和癥狀及身體機能，同時具有耐受性好、不良反應少、持續(xù)改善疾病活動度等優(yōu)點?；谠撆R床試驗結果，托法替尼于2020 年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于JIA。

3.2 兒童斑禿

斑禿是一種自身免疫性疾病，其病理特征是自身反應性CD8+T 細胞和自然殺傷細胞攻擊毛囊，導致毛囊過早衰老和突然脫發(fā)［18］。盡管無軀體不適，但因美學影響許多患兒常受到同齡人欺凌或排斥［19］。目前仍然缺少可靠的治療兒童斑禿的方法，可選擇的治療方案十分有限。斑禿的發(fā)病過程中發(fā)現(xiàn)多種細胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-2Ra、IL-21 和 IL-15 等通過激活 JAK-STAT 信號通路，誘導Naive T細胞分化成CD4+輔助T細胞（Th1和Th2）和自然殺傷細胞等多種自身反應性T 細胞，進而攻擊毛囊，導致毛囊過早衰老和頭皮或身體突然脫發(fā)［20］。因此JAK 抑制劑托法替尼通過抑制JAK-STAT信號通路的激活被認為是治療斑禿的可選藥物。

Putterman 等［21］報道了 1 項局部外用 2% 托法替尼脂質體制劑治療11 例兒童斑禿患者的臨床有效性和安全性觀察研究，結果表明，治療后脫發(fā)嚴重程度（severity of alopecia tool，SALT）評分平均下降了32.3%。11 例患者中有8 例患者的SALT評分顯示脫發(fā)得到明顯改善，其中，3例患者有達到美容效果的頭發(fā)再生。所有患者均可耐受治療且無明顯不良反應，僅有1 例出現(xiàn)局部刺激癥狀。該研究表明，對不愿接受系統(tǒng)性治療的兒童斑禿患者，局部應用托法替尼可能是1種合理的輔助或二線治療。Craiglow等［22］報道了1項托法替尼治療13 例斑禿患兒的研究，所有患兒既往采用其他治療方案無效后，調整為口服托法替尼（5 mg，每日2 次，平均持續(xù)用藥時間為6.5 個月）治療。經(jīng)治療后，10名患兒實現(xiàn)了頭發(fā)再生（但后期1名患兒出現(xiàn)了新生頭發(fā)再次脫落），所有患者SALT 評分的中位百分比下降93%。在9 名治療有效者中，SALT 評分的中位百分比下降100%。在安全性方面 ， 出 現(xiàn) 頭 痛 （23.10%）、 上 呼 吸 道 感 染（30.77%）及肝功能輕度異常（30.77%）的不良反應，但均可耐受。綜上，托法替尼對于兒童斑禿具有顯著的療效，耐受性良好，雖然該研究樣本量較小，但結果表明托法替尼是兒童斑禿的一種有前景的治療選擇。Dai等［23］回顧分析了3例既往接受常規(guī)治療失敗后調整為托法替尼治療的斑禿兒童患者，給予托法替尼每周4 d 劑量為2.5 mg 每日1次，其余3 d劑量為5 mg每日1次的方案治療；1 名患兒12 個月后獲得了超過90%的頭發(fā)再生，1名患兒在治療6 個月后頭發(fā)再生率大于50%，另1名患兒治療21 個月后實現(xiàn)50%的頭發(fā)再生，且眉毛和睫毛實現(xiàn)完全再生；3 名患兒的SALT 評分平均下降了 67.67%。Jerjen 等［24］回顧分析了 14 例斑禿患兒口服托法替尼治療的過程，結果顯示：根據(jù)SALT評分，9名患者的臨床癥狀得到顯著改善，3名患者達到完全緩解，7名患者SALT評分較基線改善了50%以上。出現(xiàn)的不良事件大多數(shù)是輕微的、短暫的，包括肝功能異常、嗜酸性粒細胞增多、高膽固醇血癥、尿素升高、高鉀血癥、低蛋白血癥、TG 升高、持續(xù)的無癥狀的高膽紅素血癥和輕度上呼吸道感染。以上研究結果表明，托法替尼在兒童斑禿中療效顯著，耐受性良好，可作為兒童斑禿的一種治療方案。

3.3 兒童皮肌炎

兒童皮肌炎是一種由抗體介導的自身免疫性疾病，不同程度影響皮膚和肌肉。越來越多的證據(jù)證明IFN在皮肌炎的發(fā)展中起關鍵作用，皮肌炎患者的血液和肌肉樣本檢測到IFN基因表達水平異常升高［25-26］，而 JAK-STAT 是介導 IFN 信號傳導的關鍵通路。IFN 與IFN 受體結合時通過JAK-STAT激活細胞內信號轉導。JAKs在激活時發(fā)生磷酸化，隨后STATs 磷酸化、二聚化，再轉移到細胞核與DNA 結合并誘導細胞因子特異性基因轉錄，最終激活CD8+T細胞，導致角質形成細胞的自身免疫攻擊［27］。因此，托法替尼和其他JAK 抑制劑通過抑制皮肌炎患者中的IFN 對JAK-STAT 信號傳導的激活，成為皮肌炎的一種治療選擇。

托法替尼首次用于治療兒童難治性皮肌炎見于 2019 年 Sabbagh 等［28］發(fā)表的 1 篇個案報道。該報道中的2名患兒伴有關節(jié)炎癥狀、肌無力、皮疹及間質性肺病，同時MDA5抗體陽性、血液IFN應答基因特征異常升高，該類患兒預后往往較差，在使用多種治療方案無效后，給予潑尼松聯(lián)合托法替尼（5 mg 每日2 次）治療。6 個月后2 名患者肌肉活動耐力、皮疹和其他靶器官的疾病活動度均達到ACR/EULAR應答標準的中等改善。高分辨CT 顯示間質性肺病明顯改善，平均IFN 評分較治療前降低了89.1%，達到正常水平范圍內。此外，2名患兒均實現(xiàn)糖皮質激素逐漸減量至停用。該報道中的2名患兒經(jīng)應用托法替尼后，臨床癥狀得到顯著改善，這表明JAK抑制托法替尼對于MDA5抗體陽性的皮肌炎并發(fā)間質性肺病患兒具有潛在的治療作用。Yu等［29］報道3例既往接受常規(guī)治療無效的難治性皮肌炎兒童患者，均在潑尼松的基礎上聯(lián)合托法替尼（5 mg 每日2 次）治療6 個月后，兒童肌炎評定量表、手動肌肉測試、疼痛視覺模擬評分、疾病活動度評分、兒童健康評估問卷等評價指標均較治療前顯著改善，皮肌炎癥狀、肌力、炎癥性關節(jié)癥狀均得到明顯改善，皮肌炎皮膚癥狀幾乎完全消退，同時也成功將潑尼松從相對高劑量減至較低劑量，用藥期間所有患者中僅1名出現(xiàn)輕度上呼吸道感染，未見其他不良反應。該報道表明，糖皮質激素聯(lián)合托法替尼治療難治性皮肌炎患者時，不僅能顯著改善皮肌炎患兒的臨床癥狀，同時也有助于加速潑尼松的逐漸減量，降低因大劑量糖皮質激素所導致的嚴重不良反應的發(fā)生率。因此，常規(guī)藥物治療反應不足時可考慮換用或聯(lián)用JAK 抑制劑治療，在無糖皮質激素治療情況下持續(xù)臨床緩解1 年以上可考慮緩慢減停。

3.4 鈣質沉著癥

鈣質沉著癥（calcinosis cutis，CC）是不溶性鈣鹽在皮膚、皮下組織、筋膜、肌腱和肌肉的細胞內沉積，為皮肌炎最嚴重的并發(fā)癥之一，也是導致長期發(fā)病的重要因素。其不僅與心臟受累顯著相關，還可繼發(fā)神經(jīng)卡壓、肌肉萎縮、關節(jié)攣縮，反復局部炎癥易致皮膚潰爛并發(fā)感染、膿腫形成，甚至死亡，顯著降低皮肌炎患者的生活質量并導致長期殘疾［30-31］。但迄今為止，仍沒有任何治療方案被公認為是預防或減輕本病的有效方案。S?zeri等［32］首次報告了2例皮肌炎伴頑固性進行性CC患兒，既往接受多種治療方案，包括生物制劑、免疫抑制劑等均無法獲得滿意的臨床反應，調整為托法替尼（5 mg每日2次）口服治療3個月后，1名患兒的臨床癥狀達到完全緩解，兒童肌炎評定量表評分升高至52 分，肌酸激酶降至正常范圍，X光片顯示給藥前大量鈣沉積的關節(jié)、肌肉及皮膚等組織在治療3個月后均未發(fā)現(xiàn)有鈣沉積；另1位患者實現(xiàn)中等程度的緩解，肌酸激酶降低到正常范圍，兒童肌炎評定量表評分為50 分，X 光片顯示治療后鈣沉積部位的改善程度大于50%。該報告首次成功將托法替尼用于皮肌炎伴頑固性CC的治療，提示托法替尼治療可能是頑固性CC的一種有效且安全的新方案。

3.5 銀屑病

既往研究表明包括Ⅰ/Ⅱ型IFNs、IL-12、IL-22和IL-23 在內的多種炎性細胞因子在銀屑病的發(fā)病機制中起著重要作用［33］，而這些對銀屑病發(fā)病至關重要的炎性細胞因子主要通過JAK-STAT途徑傳遞信號，通過抑制JAK-STAT信號轉導，可減少其下游Th17細胞、Th1細胞等分化，進而抑制IL-17、IL-23等關鍵細胞因子的產生［34］，當前托法替尼已成功應用于成人銀屑病，但在兒童患者中卻很少被報道。

2020 年 5 月，AlMutairi 等［35］開展一項評估托法替尼治療兒童銀屑病安全性和有效性的開放標簽試驗，納入47 例中度至重度慢性斑塊狀銀屑病患兒，予口服托法替尼（5 mg 每日2 次）治療36周。結果顯示，在治療12 周后，55.32%的患者達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)改善70%（psoriasis area and severity index，PASI 70） 以上的標準，29.79%的患者到達PASI 90 標準，至36 周時達到PASI 75和PASI 90標準的患者比例分別進一步提高至70.21%及42.55%；59.57%具有皮膚癥狀的患兒在接受治療后的第12 周達到醫(yī)生整體評估（physician's global assessment，PGA）評分為0（代表皮膚癥狀完全清除）或1（皮膚癥狀幾乎完全清除）的標準，至36周治療結束時，達到PGA 0/1標準的患兒進一步提升至65.96%，這意味著托法替尼使用的時間延長與療效成正比。除了PASI 及PGA 0/1 外，兒童皮膚病生活質量指數(shù)顯著改善。安全性方面，在前12周內57.45%的患者出現(xiàn)了不良反應，常見不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛和胃腸道反應（主要為惡心、腹痛和腹瀉），此外，在第28周報告了1例膿皰病形式的淺表細菌性皮膚感染，但以上不良反應均是輕微的，無嚴重不良反應發(fā)生。該研究表明，托法替尼不僅明顯改善了中度至重度慢性斑塊狀銀屑病患兒的臨床癥狀，安全性良好，對其后續(xù)身體功能及生活質量也有著較為持久的改善。

3.6 難治性炎癥性腸病

隨著對IBD的深入研究，以細胞因子為靶點的治療方案在IBD的治療中已取得了較大成功，但當前僅針對單個細胞因子，仍有部分患者對這些治療沒有反應或產生耐藥。大量的研究已表明對免疫和腸道間質細胞穩(wěn)態(tài)至關重要的細胞因子，如IL-6、IL-10、IL-2 或IL-22，以及在潰瘍性結腸炎和/或克羅恩病的病理反應中具有突出作用的介質（如 IFN-γ、IL-12、IL-23 或 IL-9 等），都依賴于JAK-STAT介導的信號轉導以發(fā)揮其生物學功能［5］?？梢?，與應用抗體阻斷單一細胞因子（例如腫瘤壞死因子、IL-12 和IL-23）的傳統(tǒng)方法相比，JAK抑制劑可廣泛影響IBD病理學中涉及的多種細胞因子依賴的免疫發(fā)病機制。

首次將托法替尼用于治療兒童難治性IBD見于2019 年 Dolinger 等［36］發(fā)表的 1 篇報道。12 名既往接受英夫利昔單抗治療失敗的難治性IBD 兒童患者，在使用其他治療方法無效的情況下，口服托法替尼10 mg 每日2 次，治療9 周后，66.67%的患兒有明顯的臨床反應，5 名患兒達到臨床緩解狀態(tài)，其中3名患兒在最后一次隨訪時實現(xiàn)無激素臨床緩解，最后一次隨訪時平均C反應蛋白較基線下降了74.31%。整個治療期間無嚴重不良反應發(fā)生。該研究表明托法替尼用于難治性IBD患兒是安全有效的。隨后開展了托法替尼用于治療21 例難治性IBD 患兒的一項為期52 周的單中心回顧性研究。結果顯示，42.9%的患兒在12 周的誘導期結束時，33.3%的患兒達到無激素臨床緩解狀態(tài)，在52周時無激素臨床緩解率為41.2%［37］。該結果對托法替尼治療中、重度兒童IBD的有效性和安全性提供了令人鼓舞的臨床證據(jù)。

隨著IBD發(fā)生機制的深入研究，越來越多的生物制劑逐漸成為治療IBD的主要藥物，然而仍有部分患兒治療失敗，基于JAK-STAT 通路失調與IBD發(fā)病機制的相關性及JAK抑制在成人IBD中的成功應用，Dolinger 等［38］認為對于既往生物制劑治療無效的IBD 患者，一種生物制劑聯(lián)合JAK 抑制劑，可能是一種新的治療選擇。隨后進行了一項單中心觀察性隊列研究，將托法替尼聯(lián)合一種生物制劑（聯(lián)合維多珠單抗9 例，聯(lián)合優(yōu)特克單抗3 例）治療既往使用過2種及以上生物制劑治療失敗、疾病持續(xù)3年期間未能達到無激素緩解的難治性IBD患者。結果顯示，治療6個月后，聯(lián)合治療的無激素緩解率為75%（其中維多珠單抗聯(lián)合托法替尼組為77.78%，優(yōu)特克單抗聯(lián)合托法替尼組為66.67%）。此外，紅細胞沉降率和C 反應蛋白較基線時顯著降低，白蛋白顯著增加。這項研究的數(shù)據(jù)表明，對于生物治療無效的IBD患兒，生物制劑與托法替尼的雙重聯(lián)合治療可能是一種全新的治療方案。

4 結語

近年來多項研究表明托法替尼對多種兒童自身免疫疾病有著較好的療效，能顯著改善患兒癥狀、減少糖皮質激素劑量，且有耐受性好、不良反應少、可預測的藥代動力學和不易引起免疫原性等優(yōu)點，因此，托法替尼為多種兒童風濕性疾病提供了新的治療選擇。小分子靶向藥JAK 抑制劑托法替尼目前被認為是與甲氨蝶呤相當?shù)娘L濕性疾病潛在的一線用藥［39］，因此對于2 歲以上甲氨蝶呤等傳統(tǒng)合成DMARDs 反應不足或不耐受的兒童患者可考慮換用或聯(lián)合托法替尼進行治療。國外學者推薦對于體重10～40 kg 患兒，建議口服托法替尼口服溶液每日2次，其中體重10～20 kg患兒每次予3.2 mg，20～40 kg患兒每次予4 mg，對于體重≥40 kg 患兒可予片劑或口服溶液5 mg 每日2次［40］。結合托法替尼Ⅰ期藥物安全性臨床試驗用藥劑量［11］及我國目前實際情況建議托法替尼的兒童劑量為每日0.2～0.4 mg/kg（不超過10 mg），體重40 kg 以上則按成人劑量使用，并根據(jù)患兒病情從小劑量開始逐漸增加至可耐受的最大劑量。2018年中國類風濕關節(jié)炎診療指南中提出經(jīng)治療達標后生物制劑DMARDs 減量的復發(fā)率低于直接停藥者，與不減量者的復發(fā)率相當［41］，因此建議風濕性疾病患兒經(jīng)托法替尼治療達標后可考慮開始緩慢減量，如果患兒處于持續(xù)臨床緩解狀態(tài)1 年以上，臨床醫(yī)師可根據(jù)患兒病情、用藥情況，以及其經(jīng)濟狀況等，與患者及家屬討論是否停藥。

在安全性方面，托法替尼不良反應發(fā)生率一般較低，主要為嚴重感染、粒細胞減少、肝功能異常等。此外，由于IFN在抗病毒過程中發(fā)揮重要作用，而托法替尼可抑制IFN的表達，導致帶狀皰疹等病毒感染風險增加，最近美國食品藥品監(jiān)督管理局對托法替尼提出了血栓栓塞事件和惡性腫瘤的黑框警告。因此，在應用托法替尼之前需評估患者是否合并慢性感染性疾病及長期應用后增加感染、血栓栓塞事件和惡性腫瘤的風險。

盡管托法替尼在兒童風濕性疾病中的應用已逐漸廣泛，但當前報道的托法替尼用于兒童臨床成功案例和臨床研究的療效和安全性都是短期觀察，其遠期療效和安全性尚需更多大樣本、多中心的隨機雙盲對照臨床試驗驗證。此外，目前托法替尼大多與生物制劑和/或傳統(tǒng)DMARDs 聯(lián)合用藥，但其最佳的給藥順序、給藥時機及何時停藥尚不明確，仍還有待進一步研究。同時關于托法替尼在兒童風濕性疾病中的臨床用藥指征、給藥劑量及不良反應的監(jiān)測等尚需進一步規(guī)范。