楊爍 李新婷 楊蘭 孫曉風

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科·肝病中心，烏魯木齊 830011

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上多種因素導(dǎo)致的肝功能急劇惡化，常伴有多個器官功能衰竭的一組復(fù)雜臨床綜合征。ACLF的定義和診斷標準在東西方存在很大差異，歐洲肝病學會(EASL)將ACLF定義為肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能急性惡化，常伴有明確誘因和多器官衰竭。亞太肝病學會(APASL)將ACLF定義為肝硬化或慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝損害，出現(xiàn)凝血功能障礙[國際標準化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活動度（PTA）<40%]和黃疸(血清膽紅素≥5 mg/dL或85μmol/L)，并在4周內(nèi)合并肝性腦病和(或)腹水。乙型肝炎相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）是一種以嚴重炎癥、免疫功能障礙和肝損傷為特征的終末期肝病，死亡率可達60%~75%，亞太地區(qū)每年約12萬人死于HBV-ALCF。早期準確評估臨床轉(zhuǎn)歸、采取有效的干預(yù)措施，有助于延長患者生存時間。目前應(yīng)用于HBV-ACLF預(yù)后的模型包括終末期肝病模型（MELD）及其衍生評分，序貫器官衰竭評分（SOFA）及其衍生評分，APASL慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟（AARC）評分，中國重型乙型肝炎研究組（COSSH）評分以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）模型等，一些模型在相關(guān)指南中被推薦使用，但對于HBV-ACLF特定人群，尚無達成共識的推薦預(yù)后模型。本文旨在綜述目前應(yīng)用于HBV-ACLF患者的預(yù)后模型，為臨床評估患者病情提供參考。

一、常見的HBV-ACLF預(yù)后評分模型

1.MELD系列評分

（1）MELD評分

MELD評分最初于2000年由Malinchoc等提出，為了方便臨床應(yīng)用，Kamath等于2001年對該模型進行了改良，即建立了現(xiàn)今的MELD評分,計算公式：MELD=11.2×ln(INR)＋9.6×ln[Cr(mg/dL)]＋3.8×ln[TBil(mg/dL)]＋6.4×病因(酒精性或膽汁淤積為0,其余為1)。研究表明，MELD評分預(yù)測HBVACLF患者90 d死亡率的AUC為0.709、優(yōu)于Child-Pugh評分，當MELD評分>30分時，短期死亡率顯著升高。該模型目前被推薦用于終末期肝病的預(yù)后評估，但未考慮腹水、門靜脈高壓和肝性腦病等并發(fā)癥對預(yù)后的影響，可能低估了疾病的嚴重性和死亡率。

（2）MELD-Na評分

Biggins等對多中心753例等候肝移植的患者資料進行分析，發(fā)現(xiàn)MELD評分聯(lián)合Na對終末期肝病短期死亡率具有較高的預(yù)測價值，隨著Na濃度在120~135 mmol/L范圍內(nèi)下降而死亡風險呈線性上升，由此建立了MELD-Na評分，計算公式：MELD-Na=MELD+1.59[135－Na(mmol/L)],Na取值范圍120~135 mmol/L。薈萃分析表明，MELD-Na評分預(yù)測HBV-ACLF短期預(yù)后的AUC為0.75、診斷比值比為7.32,與MELD價值相當。該模型主要適用于低鈉血癥患者，且血鈉水平易受血容量及利尿劑等諸多因素的影響。

（3）ΔMELD評分

Merion等發(fā)現(xiàn)動態(tài)變化的MELD評分是肝移植患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素，30 d內(nèi)MELD評分增加>5分的患者死亡風險擴大3倍，由此提出ΔMELD評分。研究表明，ΔMELD評分預(yù)測HBV-ACLF患者短期死亡率的價值優(yōu)于MELD評分。Zheng等發(fā)現(xiàn)，第4周時的ΔMELD值對HBV-ACLF預(yù)測價值最佳，但田小利等研究表明第1周時預(yù)測價值最佳。盡管動態(tài)變化的MELD評分在疾病發(fā)展中有較好的表現(xiàn)，但對于具體多長時間的ΔMELD對預(yù)后評價更有意義，目前仍未達成共識。

（4）iMELD評分

2007年Luca等將年齡和Na引入MELD評分而建立iMELD評分，計算公式：iMELD=MELD＋(0.3×年齡)－[0.7×Na(mmol/L)]＋100。將iMELD評分在451例等待肝移植的肝硬化患者中進行驗證，發(fā)現(xiàn)該模型在預(yù)測3個月、6個月和12個月死亡率方面優(yōu)于MELD，但對HBV-ACLF患者的許多研究表明，iMELD評分價值略優(yōu)于MELD、MELD-Na，可能是未考慮全身炎癥在病情進展中的重要地位。

（5）MESO指數(shù)

Huo等提出了MESO指數(shù)，其公式為MESO=10[MELD/Na(mmol/L)]。當MESO指數(shù)>1.6時，預(yù)測90 d生存率的特異度高達97%，并且能夠篩選出6個月和12個月內(nèi)較高死亡率的患者，對于代償期或中度失代償期肝硬化患者，該模型預(yù)測價值顯著優(yōu)于MELD評分，但劉歡等研究表明MESO指數(shù)在預(yù)測HBV-ACLF患者死亡率方面略優(yōu)于MELD評分，而明顯遜色于iMELD評分和MELD-Na評分。

2.序貫器官衰竭系列評分

（1）慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估（CLIF-SOFA）評分

歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會于1994年提出了SOFA評分。雖然臨床應(yīng)用中體現(xiàn)出較高價值，但因其采用血小板評價以凝血因子減少為主的肝衰竭有明顯缺陷，且格拉斯哥量表評價神經(jīng)系統(tǒng)易受主觀性和藥物的影響，因此2013年歐洲肝衰竭研究協(xié)會調(diào)整SOFA評分中凝血功能指標為INR、格拉斯格量表為肝性腦病分級，建立了CLIF-SOFA?；贑LIFSOFA研究表明我國HBV-ACLF人群以肝衰竭為主，且≥2個器官衰竭的90 d死亡率高達70%，其對HBV-ACLF短期病死率的預(yù)測價值高于MELD-Na評分，但是該評分指標較多、計算繁瑣，很難滿足臨床的應(yīng)用。

（2）CLIF-CACLF評分

2014年Jalan等在CLIF-SOFA基礎(chǔ)上提出簡化版的慢加急性肝衰竭診斷標準（CLIF-C OF），其方便實用且預(yù)測病死率方面有與CLIF-SOFA類似地位。2017年Hernaez等在CLIF-C OF的基礎(chǔ)上引入年齡和WBC，建立了CLIF-C ACLF，計算公式：CLIF-CACLF=10×[0.04×年齡＋0.33×CLIF-C OF＋0.63×ln(WBC)－2]。研究表明其預(yù)測HBV-ACLF患者短期預(yù)后的AUC為0.906，明顯優(yōu)于MELD、CLIF-SOFA和CLIFC OF，當截斷值為8.5時，靈敏度為67%、特異性為90%，體現(xiàn)較高的預(yù)測價值。該模型以酒精性及HCV感染為主的肝硬化患者創(chuàng)建，是否適用于HBV-ACLF人群仍需進一步驗證。

3.AARC評分

APASL于2014年根據(jù)TBil、INR、肝性腦病分級、血肌酐和乳酸5個相關(guān)變量構(gòu)建了AARC評分，該評分得分區(qū)間為5~15分，其中5～7分為Ⅰ級、8～10分為Ⅱ級、11～15分為Ⅲ級，該研究表明28 d內(nèi)ACLF患者AARC評分Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級的病死率分別為12.7%、44.5%和85.9%，預(yù)測短期死亡率的AUC為0.80、靈敏度為72%、特異度為78%，顯著優(yōu)于SOFA、CLIF-SOFA和MELD。張文佳等研究表明，AARC評分預(yù)測HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的AUC為0.816、約登指數(shù)為0.497，明顯低于MELD評分。該評分亮點在于引入了能夠反映組織灌注、機體代謝及血流動力學的標志物—乳酸，且觀察指標易得、計算簡便，但對HBV-ACLF患者的預(yù)測價值尚待進一步研究。

4.COSSH評分

2018年，COSSH分析發(fā)現(xiàn)INR、CLIF-SOFA、年齡及TBil組合在短期預(yù)后中表現(xiàn)最佳，由此提出HBV-SOFA評分（即不包含INR和TBil的簡化CLIF-SOFA），該研究進一步在HBV-SOFA評分基礎(chǔ)上構(gòu)建了COSSH評分，計算公式：COSSH=0.026×年 齡＋0.741×INR+0.003×TBil＋0.523×HBVSOFA，其預(yù)測HBV-ACLF患者28 d死亡率AUC為0.829、90 d為0.828，相比CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIFCACLF5種預(yù)后評分有更高的預(yù)后價值。田小利等和張文佳等亦發(fā)現(xiàn)COSSH評分預(yù)測HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的價 值 優(yōu) 于MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIF-C ACLF和AARC評分。該模型基于多中心、大樣本乙型肝炎患者建立，有望成為評估HBV-ACLF患者預(yù)后的理想模型，但其操作繁瑣，不利于臨床廣泛開展。

二、新近建立的HBV-ACLF預(yù)后評分模型

1.LRM模型

2011年Zheng等提出了新的LRM模型，計算公式：LRM=-1.343+2.279×HRS+0.772×肝性腦病分級+1.026×HBeAg+0.85×LC-2.117×PTA/年齡，其研究表明新建的LRM模型預(yù)測3個月死亡率方面優(yōu)于MELD和Sun等建立的LRM模型。Zhen等提出LRM模型在預(yù)測HBV-ACLF患者短期和長期預(yù)后明顯優(yōu)于MELD及其衍生模型，但該模型尚無與COSSH評分、AARC評分、SOFA系列評分的比較，臨床價值還有待進一步驗證。

2.HAM評分

2016年Luo等通過分析300例HBV-ACLF患者資料，提出HAM模型，計算公式：HAM=0.174×MELD＋1.106×肝性腦病分級－(0.003×AFP)＋(0.237×WBC)＋(0.103×年齡)－11.388，該研究表明其預(yù)測HBV-ACLF患者90 d預(yù)后AUC為0.894，明顯優(yōu)于MELD評分、MELD-Na評分、MESO指數(shù)、iMELD評分、LRM模型，當截斷值為-1.191時，其靈敏度和特異性最佳。HAM評分充分考慮了炎癥、肝臟再生、肝性腦病在預(yù)后中價值，但還需在多中心、前瞻性研究中進一步驗證。

3.HINAT評分

2017年Gao等通過分析符合APASL診斷標準的381例HBV-ACLF患者資料，提出了HINAT評分，計算公式：HINAT=1.318×(HE分級Ⅲ-Ⅳ，是為1、否為0)＋(HEⅠ-Ⅱ，是為1、否為0)+0.692×INR＋0.078×NLR＋0.040×年齡＋TBil(μmol/L)，其預(yù)測HBV-ACLF患者30 d和90 d病死率顯著優(yōu)于CLIF-C ACLF、CLIF-C OF、CLIF-SOFA、SOFA、MELD、MELD-Na和CTP，并且該模型將ACLF診斷后28 d和90 d的相應(yīng)預(yù)測錯誤率降低了16.4%~54.5%。由于該研究納入了代償期肝硬化患者，與SOFA及其衍生評分相比在人群選擇上具有異質(zhì)性，這些結(jié)果還需進一步證實。

4.HINT評分

2018年Wu等通過分析我國635例HBV-ACLF患者臨床資料，提出了HINT評分，計算公式：HINT評分=1.48×肝性腦病分級＋3.92×ln(INR)＋0.73×ln(中性粒細胞)－0.46×ln(TSH)－5.78(肝性腦病分級：0級肝性腦病為0；1～2級肝性腦病為1；3～4級肝性腦病為2)，其預(yù)測30 d死亡率的能力顯著優(yōu)于Child-Pugh、MELD、CLIF-SOFA、CLIF-CACLF或至少與COSSH-ACLF相當。該模型首次將TSH納入HBV-ACLF預(yù)后模型，但僅在一個小的前瞻性隊列中觀察到TSH縱向變化與HBV-ACLF患者預(yù)后的聯(lián)系，其價值尚待驗證。

5.MACLF 評分

2019年王嘉鑫等通過分析270例HBV-ACLF患者臨床資料，提出了MACLF模型,計算公式：MACLF=2.181×INR＋0.007×[TBil(μmol/L)]－0.014×[PLT(×10/L)]－2.762×[FT3(pg/mL)]＋1.797×[肝腎綜合征(有為1；無為0)]＋1.339×[肺部感染(有為1；無為0)]－2.291。該研究表明，其預(yù)測HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的AUC為0.934、靈敏度0.879、特異性0.895，明顯優(yōu)于CTP、MELD和MELD-Na。

6.LR(p)模型

2020年Fan等建立了LR(p)模型，計算公式：LR(p)=1/(1+e-Z)，其中Z=10.012 7＋0.368 7×Neut(%)－0.008 2×PLT＋1.815 7×肝性腦病分級。研究表明LR(p)模型預(yù)測短期死亡率的AUC為0.89，其特異度為80.83%、靈敏度為81%，預(yù)測價值優(yōu)于MELD、MELD-Na和ALBI評分，由于該模型未考慮到INR和TBil在HBV-ACLF中的重要地位，預(yù)測價值尚待進一步評估。

7.RNTIC模型

Qiang等于2020年提出了RNTIC模型,計算公式：RNTIC=0.053×RDW＋0.027×NLR＋0.003×TBil＋0.317×INR＋0.003×Cr。研究表明其預(yù)測HBV-ACLF患者90 d死亡率優(yōu)于MELD、MELD-Na和CTP評分。該模型首次將NLR、RDW與HBV-ACLF患者預(yù)后相聯(lián)系，但沒有觀察到RDW和NLR值的縱向變化與預(yù)后的關(guān)系。

8.ANN模型

ANN是一種利用計算機建模和預(yù)測的復(fù)雜工具，與多元回歸模型相比,ANN在管理非線性復(fù)雜生物系統(tǒng)方面具有明顯優(yōu)勢，目前已被用于預(yù)測肝癌術(shù)后的存活率及終末期肝病的短期病死率。2012年Zheng等采用ANN模型預(yù)測280例HBV-ACLF患者的90 d死亡率，其AUC為0.89，優(yōu)于MELD及其衍生模型。Hou等于2020年建立的ANN模型能較準確地預(yù)測患者短期死亡率(28 d AUC為0.948；90 d AUC為0.913)，其預(yù)測價值明顯高于MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評分。

三、結(jié)語

HBV-ACLF發(fā)病機制復(fù)雜,病死率高，準確評估患者預(yù)后至關(guān)重要。目前應(yīng)用于HBV-ACLF預(yù)后模型較多，其中一些模型基于小樣本、資料不全的回顧性研究而難以得到公認，另外一些模型因計算復(fù)雜不易被臨床采用。隨著互聯(lián)網(wǎng)的高速發(fā)展,醫(yī)療機構(gòu)間HBV-ACLF臨床資料得以共享，大數(shù)據(jù)將會促進計算機建模系統(tǒng)成為新興的預(yù)后評價手段，但這些評價模型仍有待在多中心、大樣本的人群中進一步驗證。

利益沖突