王楨楨，李文瑞，張志剛，2，韓欣怡，馬秀娟，張彩云，3

目的 應(yīng)用meta分析評價益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥卒中患者腸道功能的影響。

方法 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中的益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療對卒中患者營養(yǎng)狀況及腸道功能影響的相關(guān)文獻，2名研究者獨立評價文獻質(zhì)量，采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行meta分析。

結(jié)果 最終納入21篇文獻，包括研究對象1838例，其中益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)組（干預(yù)組）920例，常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)組（對照組）918例。meta分析顯示，益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以改善重癥卒中患者的營養(yǎng)狀況，增加白蛋白（SMD 1.01，95%CI 0.75～1.27，P＜0.001）、血紅蛋白（SMD 0.96，95%CI 0.60～1.32，P＜0.001）水平，提高上臂肱三頭肌肌圍（SMD 0.60，95%CI 0.28～0.92，P=0.003），降低二胺氧化酶（SMD -1.22，95%CI -1.50～-0.95，P＜0.001）、D-乳酸（SMD -1.89，95%CI -2.42～-1.36，P＜0.001）水平，減少腹瀉（OR 0.24，95%CI 0.14～0.43，P＜0.001）、腹脹（OR 0.35，95%CI 0.22～0.58，P＜0.001）、便秘（OR 0.37，95%CI 0.15～0.91，P=0.030）等胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。

結(jié)論 益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以改善重癥卒中患者的營養(yǎng)狀況，修復(fù)腸粘膜屏障，減少腹瀉、腹脹、便秘等胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，對改善患者的腸道功能具有一定的積極效果。

卒中具有高發(fā)病率和高死亡率的特點[1]，重癥卒中患者由于意識障礙、吞咽困難和高應(yīng)激反應(yīng)，常存在營養(yǎng)不良[2]。腸內(nèi)營養(yǎng)是治療營養(yǎng)不良的方法之一，可以維持腸道屏障功能，防止腸道通透性增加，并降低感染和多器官功能障礙的風險[3]。重癥卒中患者多存在基礎(chǔ)疾病嚴重、高齡、合并癥多等情況，易發(fā)生胃腸功能障礙，常不耐受腸內(nèi)營養(yǎng)[4]。益生菌包括細菌和酵母等已被證明是對人體健康有益的微生物，可以通過與免疫細胞的直接作用維持胃腸道的免疫平衡[5]。有研究顯示，益生菌可以用于不同疾病引起的營養(yǎng)不良，防止病原菌定植，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和改善腸道屏障的功能，益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、減少胃腸道功能障礙和減少患者重癥監(jiān)護病房住院時間[6-7]。雖然目前已經(jīng)有不少隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）報道了益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)在治療重癥卒中患者腸道功能方面的療效[8-9]，但其應(yīng)用的有效性尚存在爭議。因此，本研究采用循證的方法，對益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥卒中患者胃腸功能的影響進行meta分析，以期為臨床診療提供循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：RCT。②研究對象：符合第4屆全國腦血管病會議制定的重癥卒中的診斷標準（患者存在意識障礙，GCS評分≤9分）[10]；卒中類型包括出血性卒中（蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血）和缺血性卒中，且經(jīng)頭顱CT或MRI確診；因病情危重入住重癥監(jiān)護病房。③治療方案：對照組常規(guī)提供腸內(nèi)營養(yǎng)，干預(yù)組在對照組的基礎(chǔ)上添加益生菌制劑。④結(jié)局指標：營養(yǎng)狀況指標包括血清白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb），上臂肱三頭肌肌圍（midarm muscle circumference，MAMC）；腸黏膜屏障功能指標包括二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸水平；胃腸道并發(fā)癥包括腹脹、腹瀉、便秘。

1.1.2 排除標準 ①研究類型為病例報道或綜述；②數(shù)據(jù)不完整無法納入統(tǒng)計分析；③研究結(jié)果中無相關(guān)結(jié)局指標；④重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science，中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2022年8月26日。檢索式均采用主題詞與自由詞相結(jié)合。英文檢索策略包括：（probiotics OR synbiotics OR lactic acid bacteria OR bifidobacterial）AND（enteral nutrition OR enteral feed）AND（stroke OR brain ischemia OR cerebral infarction OR cerebral thrombosis OR cerebral hemorrhage OR cerebral ischemia）。中文檢索策略包括：（益生菌OR益生元OR優(yōu)益菌OR合生菌OR合生元OR乳酸桿菌OR雙歧桿菌OR芽孢桿菌OR布拉氏酵母菌）AND（腸內(nèi)營養(yǎng)OR腸內(nèi)喂養(yǎng)）AND（中風OR卒中OR腦卒中OR腦出血OR腦梗死OR腦栓塞OR腦梗塞OR腦血栓OR腦缺血）。此外，人工檢索納入與相關(guān)系統(tǒng)評價研究的參考文獻，以補充未檢索到的信息。

1.3 文獻篩選與資料提取 檢出文獻均導(dǎo)入EndNote X9軟件，由2名研究者按照納入與排除標準單獨篩選文獻和提取資料，有分歧時則加入第3位研究者會商確定。提取的資料包括：作者、發(fā)表時間、國家、研究類型、樣本量、益生菌干預(yù)時間、藥物劑量和頻次、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 2名研究者獨立對文獻進行評價，參照干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0版（cochrane handbook for systematic review of interventions version 5.1.0）中的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行評價。該工具包括7個條目，分別為隨機數(shù)字的產(chǎn)生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、參與者盲法（實施偏倚）、結(jié)果測評者盲法（測量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）、其他偏倚。對納入的文獻采用低偏倚風險、高偏倚風險、未知風險進行逐個項目的評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行meta分析。先對研究進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%，認為異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進行分析，若P＜0.1，I2＞50%，認為異質(zhì)性較大，則進行敏感性分析和亞組分析，尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若仍無法消除異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。二分類變量采用OR及95%CI表示，連續(xù)性變量采用SMD及95%CI表示。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共檢索到317篇文獻，Endnote X9去重后剩余127篇文獻，根據(jù)納入與排除標準逐層篩選，最終納入21篇文獻[8-9，11-29]，包括1838例患者，其中英文文獻1篇，中文文獻20篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻特征及方法學質(zhì)量評價 納入的21篇RCT文獻中11篇說明了隨機分配的方式（隨機數(shù)字表、抽簽法）[12-14，17，19-20，22-23，27-29]，21項均未提及是否有分配方案隱藏及盲法的使用。納入RCT的一般情況見表1，納入RCT的偏倚風險見圖2。

圖2 納入研究的文獻質(zhì)量評價

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 血清Alb水平 14篇文獻[14-20，22，24-29]評價了干預(yù)組和對照組的Alb水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=78%，P＜0.001，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計學意義（SMD1.01，95%CI0.75～1.27，P＜0.001）（圖3）。

圖3 益生菌對重癥卒中患者白蛋白影響的meta分析結(jié)果

2.3.2 血清Hb水平 12篇文獻[13，15-18，20-21，25-29]評價了干預(yù)組和對照組的Hb水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=87%，P＜0.001，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（SMD0.96，95%CI0.60～1.32，P＜0.001）（圖4）。

圖4 益生菌對重癥卒中患者血紅蛋白影響的meta分析結(jié)果

2.3.3 MAMC 6篇文獻[9，13，16，20，27-28]評價了干預(yù)組和對照組的MAMC水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=70%，P=0.006，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（SMD0.60，95%CI0.28～0.92，P=0.003）（圖5）。

圖5 益生菌對重癥卒中患者肱三頭肌肌圍影響的meta分析結(jié)果

2.3.4 DAO水平 11篇文獻[11-13，15-16，18，20-21，23，27，29]評價了干預(yù)組和對照組的DAO水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=74%，P＜0.001，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（SMD－1.22，95%CI－1.50～－0.95，P＜0.001）（圖6）。

圖6 益生菌對重癥卒中患者二胺氧化酶影響的meta分析結(jié)果

2.3.5 D-乳酸 11篇文獻[11-13，15-16，18，20-21，23，27，29]評價了干預(yù)組和對照組的D-乳酸水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=91%，P＜0.001，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行分析，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（SMD－1.89，95%CI－2.42～－1.36，P＜0.001）（圖7）。

圖7 益生菌對重癥卒中患者D-乳酸影響的meta分析結(jié)果

2.3.6 腹瀉發(fā)生率 12篇文獻[8，11，13-16，18-22，25]評價了干預(yù)組和對照組腹瀉的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.960，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（OR0.24，95%CI0.14～0.43，P＜0.001）（圖8）。

圖8 益生菌對重癥卒中患者腹瀉發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.3.7 腹脹發(fā)生率 5篇文獻[8，14，19，22，25]評價了干預(yù)組和對照組腹脹的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.750，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（OR0.35，95%CI0.22～0.58，P＜0.001）（圖9）。

圖9 益生菌對重癥卒中患者腹脹發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.3.8 便秘發(fā)生率 7篇文獻[11，13，15-16，18-20]評價了干預(yù)組和對照組便秘的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.840，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學意義（OR0.37，95%CI0.15～0.91，P=0.030）（圖10）。

圖10 益生菌對重癥卒中患者便秘發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.3.9 偏倚風險評估 選用益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥卒中患者血清Alb、Hb、DAO、D-乳酸水平、腹瀉發(fā)生率的指標分別繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，可以認為目前的研究存在發(fā)表偏倚的可能較小（圖11～圖15）。

圖11 益生菌對重癥卒中患者白蛋白影響的偏倚漏斗圖

圖12 益生菌對重癥卒中患者血紅蛋白影響的偏倚漏斗圖

圖13 益生菌對重癥卒中患者二胺氧化酶影響的偏倚漏斗圖

圖14 益生菌對重癥卒中患者D-乳酸影響的偏倚漏斗圖

圖15 益生菌對重癥卒中患者腹瀉發(fā)生率的偏倚漏斗圖

3 討論

重癥卒中患者由于疾病的影響，機體往往處于高分解代謝狀態(tài)，常出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖和低蛋白血癥，如果不能及時糾正，易造成營養(yǎng)不良和抵抗力下降，影響臨床治療效果[30-31]。重癥卒中患者由于年齡普遍較大，基礎(chǔ)疾病較多，易發(fā)生胃腸功能障礙，多數(shù)患者對腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受[4]。使用益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)，可以補充腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌等有益細菌，從而糾正腸道菌群紊亂，加速胃腸蠕動，抑制腸黏膜廢用性萎縮，促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)[32]。周德仲等[33]的研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)中添加益生菌可以提高重癥患者血清Alb、Hb的水平，縮短達到目標營養(yǎng)的時間，改善機體的營養(yǎng)狀態(tài)。張晶晶等[34]的研究比較了腸內(nèi)營養(yǎng)中添加益生菌與單純腸內(nèi)營養(yǎng)治療后重癥患者的營養(yǎng)狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的Alb水平顯著高于單純腸內(nèi)營養(yǎng)組。本研究采用meta分析的方法比較了益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)與單純腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥卒中患者胃腸功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純腸內(nèi)營養(yǎng)相比，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可以提高重癥卒中患者的血清Alb、Hb水平，增加MAMC，在改善患者營養(yǎng)狀態(tài)方面具有顯著優(yōu)勢。

DAO和D-乳酸是評估腸細胞損傷和功能障礙的生物標志物。DAO是一種分解代謝酶，通常存在于腸道粘膜和絨毛中，在缺血、缺氧或感染時被釋放到循環(huán)中，一般認為其血清濃度越低，腸粘膜完整性越好[35]。D-乳酸由細菌產(chǎn)生，其在血清中的水平升高提示腸壁的通透性增加或細菌繁殖增加[36]。本研究結(jié)果顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)用益生菌與單用腸內(nèi)營養(yǎng)相比，可更顯著地降低患者血清中的DAO和D-乳酸水平。分析原因可能為聯(lián)用益生菌后，腸道PH值降低，抑制了有害細菌的增值和外來致病菌的入侵，形成了腸道微生物屏障[36]。

有研究顯示，重癥卒中患者在入院2周內(nèi)易出現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受，表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、便秘等多種胃腸道癥狀，這主要與患者長期臥床導(dǎo)致胃腸動力障礙有關(guān)[4，37]。本研究發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)用益生菌組中腹瀉、腹脹、便秘的發(fā)生率均低于對照組，這與Zhao等[38]的研究結(jié)果一致。添加有益的腸道微生物菌群，如乳酸菌或雙歧桿菌，可以有效地促進胃腸動力的恢復(fù)，改善腸易激綜合征，從而減少腹瀉、腹脹等胃腸道并發(fā)癥[39]。

本研究納入文獻的多個結(jié)局指標合并分析存在較大異質(zhì)性，可能與研究對象年齡不同，單項研究樣本量較少，益生菌的劑量、頻次、干預(yù)時間不同等有關(guān)。本研究只檢索了中英文文獻，可能存在文獻收錄不全的情況。另外，本研究納入的文獻均未報告分配隱藏的方法和盲法的使用情況，可能存在偏倚風險。建議未來開展更多高質(zhì)量的RCT，比較不同種類、不同劑量的益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)對患者腸道功能的改善效果。