祁子添，郝禎，陶泊羽，張鵬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 普外科中心減重與代謝外科，北京 100050）

肥胖已成為危害人類健康的疾病，其發(fā)病率逐年上升。1993—2015年，中國(guó)超重的患病率從26.6% 上升至41.3% （+14.7%），肥胖的患病率從4.2%上升至15.7%（+11.5%）[1]。同時(shí)肥胖也是一種復(fù)雜的全身性疾病，其與糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。對(duì)于中重度肥胖癥和病理性肥胖癥，減重與代謝手術(shù)是有效的治療手段，尤其對(duì)于合并2 型糖尿病的重度肥胖，減重手術(shù)更是可以在短期內(nèi)取得確切的效果[2]。但減重手術(shù)有著嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，部分未達(dá)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的超重及肥胖患者也需要一種可行且有效的減重方式，且超級(jí)肥胖患者直接進(jìn)行減重手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，此類患者進(jìn)行術(shù)前預(yù)減重對(duì)降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)具有積極作用。由于超級(jí)肥胖患者運(yùn)動(dòng)能力受限，所以術(shù)前預(yù)減重的主要方式為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，包括控制熱量攝入，改變飲食習(xí)慣等，但往往效果不佳且難以堅(jiān)持[3]。所以一直以來，各界都在尋找一種易接受，有效果的飲食減重方法。

現(xiàn)已知生物的各種行為和生理代謝遵循晝夜節(jié)律，24 h 為1 周期。研究[4]表明，進(jìn)餐時(shí)間與晝夜節(jié)律相互作用，即1 天中攝入食物的時(shí)間會(huì)影響體質(zhì)量、電解質(zhì)平衡、機(jī)體的葡萄糖調(diào)節(jié)、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、腸道微生物群、心臟功能、炎癥因子和整體健康，與肥胖密切相關(guān)的代謝穩(wěn)態(tài)同樣受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。因而，限時(shí)飲食干預(yù)（time restricted eating，TRE）概念應(yīng)運(yùn)而生，成為了時(shí)下備受關(guān)注的治療肥胖和代謝疾病的一種創(chuàng)新策略。TRE是一種基于晝夜節(jié)律的間歇性禁食，將每天的進(jìn)食時(shí)間固定于特定的時(shí)間段，即在進(jìn)食窗口不限制熱量攝入，其余時(shí)間則嚴(yán)格限制飲食。然而當(dāng)前缺乏TRE 對(duì)體質(zhì)量及機(jī)體代謝的影響以及獲益的全面評(píng)估，已發(fā)表的Meta 分析未收錄對(duì)近年新發(fā)表文章，部分研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，收錄有較為特殊的宗教飲食，而該種飲食方法并不屬于嚴(yán)格的時(shí)間限制飲食，分析結(jié)果易出現(xiàn)偏倚。因此，本研究通過Meta 分析通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)、比較TRE 方案與不限制熱量攝入與進(jìn)食時(shí)間的常規(guī)飲食（對(duì)照組）對(duì)體質(zhì)量、身體成分及代謝指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索日期截止至2020年4月1日，以中文檢索關(guān)鍵詞包括：限時(shí)飲食、時(shí)間限制飲食、限制時(shí)間飲食；英文檢索關(guān)鍵詞包括：Time-Restricted Feeding、Time-Restricted Eating、Time-Restricted Die、Plasma Glucose、 Weight、 Blood Pressure、 Obesity。在PubMed、Web of Science、EMBASE、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索收集TRE 干預(yù)后體質(zhì)量、血糖、血壓及血脂變化相關(guān)的以中、英文發(fā)表的研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ TRE 與不限制熱量攝入與進(jìn)食時(shí)間的常規(guī)飲食對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照研究；⑵ 研究對(duì)象為18 歲以上的人群，國(guó)籍、性別及人種不限，為健康志愿者或僅患糖耐量異常、高血壓及高脂血癥等不影響正常飲食及研究結(jié)果的慢性病患者；⑶ 干預(yù)組采用TRE，且每日禁食期≥15 h 且＜24 h；對(duì)照組采取不限制熱量攝入與進(jìn)食時(shí)間的正常飲食，干預(yù)時(shí)間≥2 周；⑷ 主要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量，以及采取TRE 后參與者的脂肪重量、非脂肪重量、空腹血糖、血壓、血脂。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究無對(duì)照組；⑵干預(yù)組未采取嚴(yán)格的TRE，如采取了間歇性或周期性限制飲食；⑶ 對(duì)照組采用了熱量限制飲食；⑷ 不以體質(zhì)量變化作為研究結(jié)局的研究，或未明確報(bào)道結(jié)局體質(zhì)量；⑸ 研究對(duì)象為患有嚴(yán)重影響進(jìn)食及體質(zhì)量的合并癥的患者，如癌癥、自身免疫病、慢性胃潰瘍、甲亢、糖尿病、慢性胰腺炎、手術(shù)后的患者；⑹ 納入研究對(duì)象未排除患精神和行為能力障礙疾病，如抑郁癥，厭食癥，精神分裂癥等；⑺ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑻ 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用EndNote 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，由2 名研究員閱讀題目及摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，并根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，再進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇分歧則交由第三方協(xié)助裁定，最后提取文獻(xiàn)的一般資料及結(jié)局指標(biāo)。應(yīng)用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估，即隨機(jī)序列生成方法、分配隱藏、盲法使用、結(jié)局報(bào)告完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚，各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)按低偏倚、不清楚和高偏倚進(jìn)行評(píng)判[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本Meta 分析選用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD） 及其95% 可信區(qū)間（confidence intervals，CI）作為連續(xù)型變量的效應(yīng)量。通過計(jì)算I2值檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，并采用亞組分析或敏感度分析等方法進(jìn)行處理，探討異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若I2＜50%且P＞0.1，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析。發(fā)表偏倚通過Begg 和Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行識(shí)別，并構(gòu)建增強(qiáng)預(yù)測(cè)型漏斗圖檢驗(yàn)結(jié)論穩(wěn)定性。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用Stata 17.0 軟件，P＜0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)810 篇，排除非隨機(jī)對(duì)照研究308 篇、重復(fù)文獻(xiàn)203 篇，閱讀題目摘要排除不符合條件201 篇，閱讀全文后排除84 篇，最終納入符合要求的14 篇英文文獻(xiàn)[6-19]進(jìn)行Meta 分析。14 篇文獻(xiàn)共納入587 例受試者，其中采取TRE飲食的320 例（TRE 組），采用常規(guī)飲食的267 例（對(duì)照組）。文獻(xiàn)的篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程Figure 1 Literature search and screen process

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)所納入的14 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，12 項(xiàng)研究[7-8,10-19]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，Tinsley 等[9]和Stote等[6]的研究隨機(jī)化過程闡述不明確，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Methodological quality evaluation of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TRE 對(duì)體質(zhì)量的影響 16 項(xiàng)研究[6-19]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)體質(zhì)量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.963），因而采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：相較于對(duì)照組，TRE 組體質(zhì)量明顯減輕（WMD=-2.40，95%CI=-3.52～-1.29，P＜0.001），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。TRE 對(duì)體質(zhì)量影響相關(guān)研究的漏斗圖基本對(duì)稱（圖4），同時(shí)未檢測(cè)到發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.928，Egger檢驗(yàn)：P=0.833）。進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，可見未檢出及未來發(fā)表文章大概率不會(huì)改變現(xiàn)有的Meta合并效應(yīng)量，現(xiàn)合并結(jié)果是穩(wěn)健的（圖5）。

圖3 TRE對(duì)體質(zhì)量影響的森林圖Figure 3 Forest plots summarizing the effect of TRE on weight

圖4 TRE對(duì)體質(zhì)量影響的研究的發(fā)表偏倚分析Figure 4 The publication bias analysis of included studies

圖5 TRE對(duì)體質(zhì)量影響研究的增強(qiáng)預(yù)測(cè)型漏斗圖Figure 5 Enhanced funnel plot predicting the effect of TRE on weight of the studies

2.3.2 TRE 對(duì)脂肪重量的影響 10 項(xiàng)研究[9-17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)脂肪重量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.993），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：相對(duì)于對(duì)照組，TRE 組脂肪重量明顯減輕（WMD=-1.48，95%CI=-2.26～-0.69，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6）。未檢測(cè)到發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.171，Egger 檢驗(yàn)：P=0.816）。進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。

圖6 TRE對(duì)脂肪重量影響的森林圖Figure 6 Forest plots summarizing the effect of TRE on fat mass

2.3.3 TRE 對(duì)非脂肪重量的影響 13 項(xiàng)研究[6,8-12,14-18]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)非脂肪重量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=52.2%，P=0.014），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在非脂肪重量方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.51，95%CI=-0.98～1.99，P=0.504）（圖7）。敏感度分析未對(duì)現(xiàn)有結(jié)果造成明顯改變，未檢測(cè)到發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.171；Egger 檢驗(yàn)：P=0.81）（圖8）。進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。

圖7 TRE對(duì)非脂肪重量影響的森林圖Figure 7 Forest plots summarizing the effect of TRE on fatfree mass

圖8 TRE對(duì)非脂肪重量影響研究的敏感度分析Figure 8 Sensitivity analysis of the study on the effect of TRE on fat-free mass

2.3.4 TRE 對(duì)空腹血糖的影響 6 項(xiàng)研究[7-8,12,15-17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)空腹血糖的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.467），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在血糖方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.03，95%CI=-0.17～0.12，P=0.739）（圖9）。未檢測(cè)到發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.174，Egger 檢驗(yàn)：P=0.203）。根據(jù)預(yù)測(cè)增強(qiáng)型漏斗圖結(jié)果分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。

圖9 TRE對(duì)空腹血糖影響的森林圖Figure 9 Forest plots summarizing the effect of TRE on fasting glucose

2.3.5 TRE 對(duì)血壓的影響 4 項(xiàng)研究[14-15,17,19]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)收縮壓的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.635）（圖10），因而采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在收縮壓方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.49，95%CI=-3.76～0.79，P=0.201），未檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.174，Egger 檢驗(yàn)：P=0.203）。舒張壓經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.655）（圖11），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在舒張壓方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=1.09，95%CI=-0.49～2.68，P=1.75）。未檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=0.497，Egger 檢驗(yàn)：P=0.633）。

圖10 TRE對(duì)收縮壓的影響的森林圖Figure 10 Forest plots summarizing the effect of TRE on systolic pressure

圖11 TRE對(duì)舒張壓影響的森林圖Figure 11 Forest plots summarizing the effect of TRE on diastolic pressure

對(duì)舒張壓及收縮壓進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。

2.3.6 TRE 對(duì)脂代謝的影響 5 項(xiàng)研究[6,8,12,14,17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)總膽固醇的影響，各研究間存在異質(zhì)性（I2=88.4%，P=0）（圖12），進(jìn)行敏感度分析，在逐一剔除文獻(xiàn)后，仍無法消除異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在總膽固醇水平方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=5.61，95%CI=-10.53～21.74，P=0.496）。未檢測(cè)到明顯發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=1，Egger 檢驗(yàn)：P=0.054），進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。5 項(xiàng)研究[6,8,12,15,17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)甘油三酯的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.409）（圖13），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果提示：與對(duì)照組相比，TRE 組甘油三酯水平明顯下降（WMD=-8.42，95%CI=-13.69～-3.15，P=0.002），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未檢測(cè)到發(fā)表偏倚（Begg 檢驗(yàn)：P=1，Egger 檢驗(yàn)：P=0.858）。進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。4 項(xiàng)研究[6,12,15,17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)低密度脂蛋白的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=86%，P=0）（圖14），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：TRE 組與對(duì)照組在低密度脂蛋白水平上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=8.77，95%CI=-4.90～22.43，P=0.209）。進(jìn)行敏感度分析，發(fā)現(xiàn)剔除Stote 等[6]后整體結(jié)果發(fā)生了方向性變化（圖15）。Meta 分析結(jié)果顯示：剔除Stote 等[6]后，TRE 組與對(duì)照組在低密度脂蛋白水平方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-4.46，95%CI=-3.079～12.003，P=0.204）。4 項(xiàng)研究[6,14-15,17]評(píng)價(jià)了TRE 對(duì)高密度脂蛋白的影響，各研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=85.4%，P=0）（圖16）。進(jìn)行敏感度分析，在逐一剔除文獻(xiàn)后，仍無法消除異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，TRE 組在高密度脂蛋白方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.73，95%CI=-4.64～6.10，P=0.79）。進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)未見明顯發(fā)表偏倚（Begg檢驗(yàn)：P=0.734；Egger 檢驗(yàn)：P=0.232），進(jìn)行預(yù)測(cè)性漏斗圖分析，現(xiàn)有的合并結(jié)果是穩(wěn)健的。

圖12 TRE對(duì)總膽固醇影響的森林圖Figure 12 Forest plots summarizing the effect of TRE on total cholesterol

圖13 TRE對(duì)甘油三酯的影響的森林圖Figure 13 Forest plots summarizing the effect of TRE on triglyceride

圖14 TRE對(duì)低密度脂蛋白的影響Figure 14 Forest plots summarizing the effect of TRE on low-density lipoprotein

圖15 TRE對(duì)低密度脂蛋白研究的敏感度分析Figure 15 Sensitivity analysis of the effect of TRE on lowdensity lipoprotein of the studies

圖16 TRE對(duì)高密度脂蛋白的影響Figure 16 Forest plots summarizing the effect of TRE on high-density lipoprotein

2.4 亞組分析

Meta 分析結(jié)果顯示非脂肪質(zhì)量、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白這4 項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性較高，對(duì)總膽固醇、非脂肪質(zhì)量按照是否超重肥胖及年齡是否≥45 歲進(jìn)行亞組分析。低密度脂蛋白、高密度脂蛋白由于納入研究數(shù)量不足，未進(jìn)行亞組分析。因體質(zhì)量是本研究的主要觀察指標(biāo)，所以體質(zhì)量雖無明顯異質(zhì)性，本研究也對(duì)其進(jìn)行亞組分析，以探討各因素對(duì)TRE 減重效果的影響。根據(jù)受試者是否超重肥胖進(jìn)行亞組分析，正常組（BMI＜24 kg/m2）與超重肥胖組（BMI≥24 kg/m2）組間未見明顯的異質(zhì)性（P=0.234），超重肥胖組體質(zhì)量減輕效果略優(yōu)于正常組；年齡≥45 歲患者體質(zhì)量減輕效果略優(yōu)于年齡＜45 歲患者。

非脂肪重量的亞組分析結(jié)果表明BMI≥24 kg/m2是異質(zhì)性的主要來源，而年齡不是其異質(zhì)性高的主要原因。非脂肪重量在肥胖及超重組與正常組間存在明顯異質(zhì)性。與對(duì)照組相比，采用TRE后肥胖及超重組非脂肪重量命名縣增加（WMD=1.93，95%CI=0.09～3.78，P=0.04），正常組非脂肪重量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.91，95%CI=-2.25～0.42，P=0.18）。

總膽固醇的亞組分析表明，超重及肥胖組與正常組之間存在明顯異質(zhì)性。按體質(zhì)量進(jìn)行分組后，超重及肥胖組內(nèi)異質(zhì)性明顯降低。與對(duì)照組相比，TRE 在一定程度上降低超重及肥胖患者的總膽固醇水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-7.79，95%CI=-20.57～4.98，P=0.232）。亞組分析結(jié)果顯示，是否超重肥胖及年齡是否≥45 歲不是總膽固醇異質(zhì)性高的原因（表2）。未能找出總膽固醇的異質(zhì)性來源，考慮以下原因：⑴ 納入的研究數(shù)量較少；⑵ 未對(duì)入選患者進(jìn)行全面評(píng)估，部分患者可能患有高脂血癥等代謝疾病，因代謝疾病發(fā)病的隱匿性，患者本人往往不知情，而研究者也未能將其詳細(xì)記錄；⑶ 部分患者可能有降脂藥物的服藥史。

表2 亞組分析Table 2 Subgroup analysis

3 討 論

本Meta 分析結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，TRE可顯著降低參與者的體質(zhì)量及甘油三酯水平，對(duì)于參與者的血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白水平則無明顯降低作用。為了避免受試者本身帶來的異質(zhì)性，本研究對(duì)受試者體質(zhì)量變化進(jìn)行了亞組分析，體質(zhì)量正常與超重及肥胖患者之間未見明顯的異質(zhì)性，這也意味著不同體質(zhì)量的參與者實(shí)行TRE 后均有獲益，根據(jù)亞組分析結(jié)果，肥胖及老年人群采用TRE 后可能減重效果更為明顯。

在分子水平上，晝夜節(jié)律是由細(xì)胞自主轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的，轉(zhuǎn)錄因子BMAL1、CLOCK、NPAS2 和ROR 蛋白作為轉(zhuǎn)錄激活劑，PER、CRY 和REV-ERB作為抑制劑構(gòu)成了一套負(fù)反饋回路，產(chǎn)生了約24 h的轉(zhuǎn)錄節(jié)律[20]。而肥胖和高脂飲食會(huì)造成節(jié)律的紊亂，節(jié)律的紊亂也會(huì)加重肥胖和相關(guān)代謝疾病，在采用TRE 后可恢復(fù)細(xì)胞的節(jié)律[21]。常規(guī)的熱量限制飲食，會(huì)導(dǎo)致非脂肪重量減輕。因此有研究[22]建議，采取熱量限制飲食的患者適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)，以彌補(bǔ)非脂肪重量的損失。本Meta 分析結(jié)果顯示，TRE 組相較于對(duì)照組脂肪重量減少1.47 kg，而非脂肪重量前后無明顯差異。Chaix等[23]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，采用TRE 的小鼠脂肪重量相較于對(duì)照組明顯減少，而肌肉等非脂肪重量無明顯變化。此結(jié)論于其他人類研究中也得到了證實(shí)[24]。這意味著TRE 可明確降低脂肪重量而不會(huì)減少肌肉等非脂肪重量，證明了TRE 較常規(guī)熱量限制飲食的優(yōu)勢(shì)。

衰老與非脂肪物質(zhì)的逐漸減少和多余脂肪的增加有關(guān)，也稱為肌肉減少性肥胖[25]。本Meta 分析亞組研究顯示，TRE 能夠增加肥胖患者非脂肪重量，同時(shí)不會(huì)損失健康人群的非脂肪重量。通過抑制非脂肪重量減少與脂肪的增加這一過程，TRE 為治療老年肥胖患者提供了一種新治療思路。TRE 能夠減少全身脂肪含量，抑制脂肪沉積，抑制高脂飲食所導(dǎo)致的體質(zhì)量增加，并改善肌肉功能，這在多項(xiàng)嚙齒類動(dòng)物的研究中已得到證實(shí)[26-29]。導(dǎo)致肌肉功能障礙的脂肪細(xì)胞毒性作用是通過非脂肪組織中異位脂肪的積累來介導(dǎo)的[30]，肥胖患者自身代謝功能紊亂，損害肌肉生理并導(dǎo)致功能障礙。Villanueva 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，采用TRE 可修復(fù)這些肥胖患者的肌肉生理損傷，改善了與肌肉功能障礙、肌節(jié)紊亂、線粒體異常、肌纖維及肌肉因子損失相關(guān)的表型。這表明TRE 可以減少肥胖的不良代謝影響，從而減輕肌肉功能障礙。

血脂異常是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，主要表現(xiàn)為高甘油三脂血癥、高低密度脂蛋白血癥和低高密度脂蛋白血癥。本研究發(fā)現(xiàn)采用TRE 后甘油三酯濃度降低，這說明了TRE 的潛在的益處，即降低心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物模型中，TRE 可使甘油三酯濃度顯著降低，預(yù)防肝臟的脂肪變性[23,31-32]。Chaix 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)飲食的小鼠，采用TRE 的小鼠，肝臟切片中脂滴明顯較少，甘油三酯含量顯著降低。這凸顯了TRE 降低甘油三酯含量，預(yù)防脂肪肝的潛力。但也有研究[33]指出采用TRE 后早期甘油三酯濃度上升，這可能是由于禁食短期內(nèi)脂肪分解造成的甘油三酯濃度上升，而并不是由TRE 長(zhǎng)期作用所引起。總體而言，目前多數(shù)臨床研究[34-37]與本研究觀點(diǎn)一致，認(rèn)為TRE 可以降低甘油三酯含量。

本Meta 分析結(jié)果顯示，TRE 組與對(duì)照組在高密度脂蛋白及低密度脂蛋白方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前關(guān)于TRE 對(duì)低密度脂蛋白影響存在爭(zhēng)議，但多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)TRE 對(duì)低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的顯著影響[10,15,38-39]。當(dāng)前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，體質(zhì)量減輕5%，可明顯降低低密度脂蛋白含量[40-41]。這可能是許多研究未觀測(cè)到低密度脂蛋白含量變化的原因，即部分研究的參與者體質(zhì)量減輕未達(dá)到5%及以上，所以無法觀測(cè)到這一脂代謝指標(biāo)的變化。

本研究未發(fā)現(xiàn)TRE 與常規(guī)飲食在總膽固醇水平方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與已發(fā)表的Meta 分析結(jié)果一致[42]?？偰懝檀际侵秆褐兴兄鞍姿懝檀贾?，包括低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇?，F(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為，在肥胖及超重人群中體質(zhì)量減輕的過程中，低密度脂蛋白水平降低往往伴隨著總膽固醇水平降低[43]。本研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TRE 在一定程度上降低了超重及肥胖患者的總膽固醇水平。這可能是部分研究中超重及肥胖患者采用TRE 后減輕了降低低密度脂蛋白含量所需的體質(zhì)量，低密度脂蛋白水平顯著降低造成總膽固醇水平降低，而部分研究中患者體質(zhì)量降低幅度較小，故低密度脂蛋白及總膽固醇下降不明顯。Wilkinson 等[44]在其研究中提出的觀點(diǎn)同樣值得關(guān)注，即部分肥胖人群有降脂藥物的服用史，可能對(duì)觀測(cè)造成干擾。本文所納入關(guān)于總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白研究數(shù)目有限，所以關(guān)于TRE 對(duì)脂代謝的影響，應(yīng)持更為審慎的態(tài)度，開展更多高質(zhì)量的研究。

本研究未發(fā)現(xiàn)TRE 對(duì)血壓的影響，這與目前多數(shù)研究結(jié)論相同[10,15,45-46]。Wilkinson 等[44]研究發(fā)現(xiàn)TRE 可導(dǎo)致收縮壓明顯下降，但該研究沒有設(shè)置對(duì)照組，樣本量較小，且觀測(cè)時(shí)間較短，血壓下降可能是短期禁食脫水所致?，F(xiàn)有的TRE 隨機(jī)對(duì)照研究觀測(cè)時(shí)間普遍較短，因此TRE 對(duì)血壓的影響仍需進(jìn)一步深入研究。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[47-49]報(bào)道，采用TRE 的小鼠相較于正常飲食的小鼠，血糖明顯下降，胰島素抵抗降低。然而在人類臨床研究中，卻產(chǎn)生了較大爭(zhēng)議。本研究分析結(jié)果顯示TRE 組與對(duì)照組在血糖方面無明顯差異（P＞0.05），多項(xiàng)研究[10,15,50]同樣未發(fā)現(xiàn)TRE 對(duì)于人體血糖的控制作用，而部分研究[7,45,51]則認(rèn)為TRE 可明顯降低空腹血糖。在另一項(xiàng)有關(guān)TRE 的Meta 分析[42]中，認(rèn)為TRE 可顯著降低空腹血糖，但該研究也提及，所納入的研究證據(jù)等級(jí)較低，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)有研究[51-52]發(fā)現(xiàn)，由于短期禁食所造成的糖異生作用增強(qiáng)，患者的血糖在TRE 后上升。且經(jīng)過一段時(shí)間的TRE 后，參與者的晝夜節(jié)律可能發(fā)生改變，皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素水平也可能發(fā)生了變化，造成血糖的升高。因此皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素濃度，可能是未來研究TRE 對(duì)人體影響的重要觀測(cè)指標(biāo)。嚙齒類動(dòng)物與人類研究的差異，可能與兩者晝夜節(jié)律差異有關(guān)，嚙齒類動(dòng)物通常在夜晚胰島素敏感度優(yōu)于日間，空腹血糖高于日間[53-54]，這也符合小鼠的活動(dòng)規(guī)律。且在人類臨床研究中，沒有研究明確監(jiān)測(cè)睡眠時(shí)間，這也可能是造成差異的原因之一。值得關(guān)注的是，在Nematy 等[55]研究中未發(fā)現(xiàn)TRE 對(duì)參與者血糖的影響，但卻發(fā)現(xiàn)了試驗(yàn)期間睡眠模式的改變會(huì)對(duì)血糖產(chǎn)生影響。本Meta 分析認(rèn)為TRE 對(duì)受試者糖代謝無明顯影響，但納入研究數(shù)量較少，證據(jù)等級(jí)不高，目前無法明確TRE 對(duì)于人體血糖的影響，需要更大規(guī)模、更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來確定TRE 對(duì)血糖的影響。

總體而言，TRE 能明顯減輕參與者的體質(zhì)量與脂肪重量，而不會(huì)影響非脂肪重量，且能明顯降低甘油三酯水平，是一種新興有潛力的治療肥胖及相關(guān)代謝并發(fā)癥的方法，可作為減重手術(shù)的有力補(bǔ)充。受納入文章質(zhì)量的限制，仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的研究來明確該方法對(duì)人體代謝的影響，并系統(tǒng)全面地評(píng)估該方法的獲益。本研究的局限性：納入的研究數(shù)量較少，具體到血壓、血糖、血脂等各項(xiàng)的研究數(shù)則更為有限，這是導(dǎo)致本研究偏倚及異質(zhì)性的主要原因。部分研究如低密度脂蛋白，高密度脂蛋白等提供的數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行亞組分析，經(jīng)敏感度分析仍未尋找到異質(zhì)性來源，原因可能為：⑴納入文獻(xiàn)數(shù)量較少；⑵各研究患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn)存在差異；⑶與患者一般狀況有關(guān)，大部分TRE 研究過于關(guān)注患者的體質(zhì)量，忽略了對(duì)入選患者健康狀況的考察，肥胖患者往往伴有糖耐量異常、高脂血癥、高血壓等疾病，而目前的研究缺乏對(duì)受試者的全面評(píng)估。本研究試圖對(duì)高脂血癥、糖耐量異常、高血壓患者進(jìn)行亞組分析，但納入研究缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)，不足以進(jìn)行以上研究，有待未來的高質(zhì)量文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。