劉承靈 賀 贊 任 丹 王婧宇 杜治民 孫玉發(fā) 趙 華

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100089；2中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京，100017

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性皮膚病，可見于任何年齡段人群，常反復(fù)發(fā)作，發(fā)病率約占全球人口的2%～3%[1]。近年來，不同研究者對銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性進(jìn)行研究，得出的結(jié)果有一定差異性。研究發(fā)現(xiàn)[2-14]銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病概率升高，但也有研究[15-17]認(rèn)為銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎之間無明顯相關(guān)性。因此有必要對銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。本文采用Meta分析方法對已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)中關(guān)于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與非銀屑病、非銀屑病關(guān)節(jié)炎人群罹患潰瘍性結(jié)腸炎的比值比或相對危險(xiǎn)度比值進(jìn)行差異的觀察性研究，綜合分析得出樣本量大、可信度高的數(shù)據(jù)，以明確銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系，為醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和臨床干預(yù)提供數(shù)據(jù)參考,現(xiàn)將情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

我們對銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析(包括病例對照、橫斷面和隊(duì)列研究)。本研究是根據(jù)系統(tǒng)回顧和Meta分析(PRISMA)[18]和流行病學(xué)觀察研究Meta分析(MOOSE)[19]指南的首選報(bào)告項(xiàng)目進(jìn)行的。

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)考察銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的觀察性研究，包括橫斷面、病例對照或隊(duì)列研究并提供原始數(shù)據(jù)；(2)研究參與者是人類，文獻(xiàn)語種限定為中文與英文；(3)病例組由銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者組成，對照組由非銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎健康人群組成；(4)結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)為OR、RR值。

1.1.2 納入研究對象標(biāo)準(zhǔn) 病例組均符合銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(包括病史、病理檢查、典型皮損、X線)；對照組為非銀屑病、非銀屑病關(guān)節(jié)炎與病例組人群各項(xiàng)特征匹配的健康人群。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)會(huì)議摘要、述評、Meta分析、Letter等；(2)發(fā)表語言為非中文非英語的文獻(xiàn)；(3) 同一個(gè)機(jī)構(gòu)的2個(gè)及以上的研究報(bào)道了相同的目標(biāo)結(jié)果或涵蓋了相同的研究對象時(shí)，納入信息更全面的研究；(4)所需數(shù)據(jù)無法獲取的文獻(xiàn)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性指標(biāo)如OR、RR以及其95%可信區(qū)間值。

1.2 檢索資料 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EM base、Cochrane Library、CMB，萬方數(shù)據(jù)庫。所有數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間為1980年1月至2019年12月。英文檢索詞主題詞為 “psoriasis”、“Arthritis, Psoriatic”、“Colitis, Ulcerative”， 對應(yīng)的自由詞為“Psoriases、Pustulosis of、Palms and Soles、Pustulosis Palmariset Plantaris、Palmoplantaris Pustulosis、Pustular Psoriasis、of Palms and Soles”、“Psoriasis, Arthritic、Arthritic Psoriasis、Psoriatic Arthritis、Psoriasis Arthropathica、Psoriatic Arthropathy、Arthropathies, Psoriatic、Arthropathy, Psoriatic、Psoriatic Arthropathies”、“Idiopathic Proctocolitis、Ulcerative Colitis、Colitis Gravis、Inflammatory Bowel Disease, Ulcerative Colitis Type”中文檢索詞為 “銀屑病”、“銀屑病性關(guān)節(jié)炎” 、“關(guān)節(jié)病型銀屑病”、“潰瘍性結(jié)腸炎”。

PubMed具體檢索策略：((cross-sectional study[Title/Abstract] OR case-control study[Title/Abstract]) OR cohort study[Title/Abstract]) AND (((“Inflammatory Bowel Diseases”[Mesh] AND ((((Idiopathic Proctocolitis[Title/Abstract] OR Ulcerative Colitis[Title/Abstract]) OR Colitis Gravis[Title/Abstract]) OR ((“inflammatory bowel diseases”[MeSH Terms] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “inflammatory bowel diseases”[All Fields] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “disease”[All Fields]) OR “inflammatory bowel disease”[All Fields]) AND Ulcerative Colitis Type[Title/Abstract])) OR “Colitis, Ulcerative”[Mesh])) AND (“Arthritis, Psoriatic”[Mesh] OR ((((((((Psoriasis,[All Fields] AND Arthritic[Title/Abstract]) OR Arthritic Psoriasis[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthritis[Title/Abstract]) OR Psoriasis Arthropathica[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthropathy[Title/Abstract]) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathies”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathy”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR Psoriatic Arthropathies[Title/Abstract]))) AND (((((Psoriases[Title/Abstract] OR ((Pustulosis[All Fields] AND of Palms[Title/Abstract]) AND Soles[Title/Abstract])) OR Pustulosis Palmaris et Plantaris[Title/Abstract]) OR Palmoplantaris Pustulosis[Title/Abstract]) OR ((Pustular[All Fields] AND (“psoriasis”[MeSH Terms] OR “psoriasis”[All Fields]) AND Palms[Transliterated Title]) AND Soles[Transliterated Title])) OR “Psoriasis”[Mesh])).

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如遇分歧由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究方式、患者例數(shù)、OR或RR值95%有效區(qū)間等。質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the newcastle-ottawa quality assessment scale, NOS)標(biāo)準(zhǔn)對病例對照及隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共包括選擇、可比性、結(jié)局或暴露三部分,NOS標(biāo)準(zhǔn)以分?jǐn)?shù)表示。對于病例對照和隊(duì)列研究，選擇項(xiàng)得分共計(jì)0～4分，三個(gè)研究在可比性和結(jié)局或暴露項(xiàng)共計(jì)得分分別為 0～2分及0～3分。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)得分低于4分認(rèn)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分認(rèn)為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，高于6分認(rèn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。橫斷面研究采用AHRQ(ageney for heattheare researchand qaliy)所推薦的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，分別用“是”(1分)“否”(0分)及“不清楚” (0分)作答，總分小于3分視為低質(zhì)量研究,4～7分視為中等質(zhì)量研究8～11分視為高質(zhì)量研究。如有分歧，則參考第3名研究者意見并協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對二分類變量，主要采用比值比(odds ratio, OR )相對危險(xiǎn)度(relative rate, RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。當(dāng)I2>50%，P<0.05時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2≤50%，P>0.05時(shí)采用固定效應(yīng)模型。若納入研究數(shù)大于9，則需要采用漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究基本特征 初檢到相關(guān)文獻(xiàn)146篇，其中計(jì)算機(jī)檢索得到Pubmed 65篇，Embase 35篇，Cochrane 13篇，知網(wǎng)21篇，維普12篇；手工檢索參考補(bǔ)充文獻(xiàn)1篇。經(jīng)閱讀題目、摘要及全文，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)133篇，納入13篇文獻(xiàn)[2-11，15-17](圖1)。各納入的基本信息見表1～3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的特征 納入文獻(xiàn)包含橫斷面研究3篇、病例對照研究2篇、隊(duì)列研究8篇共13篇 ，來源于美國、英國、以色列、丹麥等國家。其中研究銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎7篇，研究銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎3篇，同時(shí)研究銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎3篇，包含銀屑病組723 402例，銀屑病關(guān)節(jié)炎組37 059例，非銀屑病非銀屑病關(guān)節(jié)炎組58 360 133例，銀屑病組、銀屑病關(guān)節(jié)炎組、非銀屑病非銀屑病關(guān)節(jié)炎組人群基本特征、來源及構(gòu)成類似，具有可比性。納入文獻(xiàn)特征見表1～3。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 如表1～3所示，2篇文獻(xiàn)屬于中質(zhì)量文獻(xiàn)，11篇文獻(xiàn)屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，并給予納入研究。中等質(zhì)量的文獻(xiàn)主要由于對病例診斷以及暴露史上的欠清晰準(zhǔn)確。病例診斷方面不準(zhǔn)確的主要原因是大多數(shù)研究使用相應(yīng)的國際疾病分類診斷編碼來定義病例組，可重復(fù)驗(yàn)證性弱。此外，在確定暴露或病例組時(shí)存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究使用電子病歷診斷數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)作為確定暴露的唯一參考。我們對Paller[5]的文獻(xiàn)判定為中等質(zhì)量，因?yàn)槠淙狈υ\斷標(biāo)準(zhǔn)以及暴露情況的詳細(xì)說明，而Li[15]的研究將研究對象群體局限于女性護(hù)士群體。

表1 銀屑病組納入的隊(duì)列研究基本資料及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

表2 銀屑病組納入的病例對照與橫斷面研究基本資料及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

表3 銀屑病關(guān)節(jié)炎組納入的隊(duì)列研究基本資料及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

表4 銀屑病關(guān)節(jié)炎組納入的病例對照研究及橫斷面研究基本資料及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果 除了Li[15]等的研究外，其它5篇隊(duì)列研究都顯示了銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對這6篇隊(duì)列研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=46%，χ2=9.22，P=0.10)，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量后RR=1.65(95%CI1.55～1.76)(圖2)。其它3項(xiàng)橫斷面研究以及1項(xiàng)病例對照研究顯示銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這4篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示組間有異質(zhì)性(I2=85%，χ2=19.84，P<0.01)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量后OR=1.76(95%CI1.43～2.17)。表明銀屑病患者并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎與銀屑病存在著一定的相關(guān)性(圖3)。

圖2 銀屑病組與非銀屑病組隊(duì)列研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

圖3 銀屑病組與非銀屑病組病例對照研究和橫斷面研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

在對銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性研究中，除了Charlton[16]及Manos[17]的研究外，其余4篇研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對其中4篇隊(duì)列研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=0%，χ2=3.00，P=0.39)，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量后RR=2.14(95%CI1.72～2.66)。其他1項(xiàng)橫斷面研究以及1項(xiàng)病例對照研究顯示銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎具有相關(guān)性。這2篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示組間異質(zhì)性較小(I2=0%，χ2=0.02，P=0.88)，選用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量后OR=2.05(95%CI1.50～2.80)。綜上表明銀屑病關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎與銀屑病關(guān)節(jié)炎存在著一定的相關(guān)性(圖4、5)。

圖4 銀屑病關(guān)節(jié)炎組與非銀屑病關(guān)節(jié)炎組隊(duì)列研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

圖5 銀屑病關(guān)節(jié)炎組與非銀屑病關(guān)節(jié)炎組病例對照研究及橫斷面研究患潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

2.5 敏感性分析結(jié)果以及發(fā)表偏移評估 敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果較可信，可用于Meta分析。納入銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性分析10篇文獻(xiàn)用于漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形對稱(圖6)。而銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)分析不足10篇，默認(rèn)其可能存在發(fā)表偏移。

圖6 10篇銀屑病組與非銀屑病組研究文獻(xiàn)發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

本文用Meta分析的方法證明銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎患者更容易罹患潰瘍性結(jié)腸炎。病例對照研究的數(shù)據(jù)表明，與對照組相比，銀屑病患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎的概率是正常人的1.76倍；隊(duì)列研究顯示，與非暴露組相比，銀屑病患者罹患潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的1.65倍。銀屑病關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎的概率，在病例對照研究中是正常人的2.05倍，在隊(duì)列研究中是正常人的2.14倍。提示銀屑病關(guān)節(jié)炎患潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)略高于銀屑病患者，這可能與各自疾病的發(fā)病機(jī)理及疾病進(jìn)展程度有關(guān)[8]。除此之外Egeberg[7]等發(fā)現(xiàn)銀屑病患者罹患潰瘍性結(jié)腸炎的概率隨銀屑病病情的嚴(yán)重程度升高而上升。Cohen[9]等通過多因素風(fēng)險(xiǎn)分析得出，伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎罹患率還與患者年齡、性別、吸煙與否、經(jīng)濟(jì)條件密切相關(guān)。

銀屑病與T細(xì)胞免疫關(guān)系密切，檢測皮損及血清可發(fā)現(xiàn)IL-17A、TNF-α等細(xì)胞因子顯著升高, 其中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用，而IL-23和Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)生和維持中起到關(guān)鍵作用[20]。銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎都發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的過度分化，TNF-α、IL-17A、IL-23等細(xì)胞因子在血清中過度表達(dá)[21]。而IL-23是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化進(jìn)而分泌IL17A影響角質(zhì)形成細(xì)胞的關(guān)鍵因子，在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清也同樣發(fā)現(xiàn)IL17過度分泌并作用、影響腸道上皮細(xì)胞[22]。

目前的研究認(rèn)為銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性還涉及共致病遺傳基因位點(diǎn)異常和腸道菌群紊亂[23]。

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎的易感基因位點(diǎn)均出現(xiàn)在6p2.1位點(diǎn)[24], 該區(qū)域包括與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的IBD3基因和與銀屑病相關(guān)的PSORS1基因。且銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎有共同易感基因SLC22A5基因(5q3.1)，該基因參與腸道吸收功能的調(diào)控[25]。而其他包括IL23R和IL-12B等基因都發(fā)現(xiàn)通過影響IL23/Th17軸紊亂免疫系統(tǒng)參與了銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過程[26]。近年來對腸道菌群的探究發(fā)現(xiàn)銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎可表現(xiàn)為特定腸道菌屬構(gòu)成異常，包括厚壁菌門和擬桿菌門的比值的顯著增加[27,28]。深入的機(jī)制研究顯示，腸道菌群失衡可導(dǎo)致菌群代謝物短鏈脂肪酸生成障礙影響腸道通透性及促進(jìn)炎癥因子分泌以及中性粒細(xì)胞的聚集[23]。某些特定菌群如分節(jié)絲狀菌可通過腸道上皮細(xì)胞誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，造成免疫系統(tǒng)的紊亂[29]。

本Meta分析證實(shí)兩者之間存在著相關(guān)性，但也存在一些局限性，例如所有納入的研究會(huì)受到論文提供數(shù)據(jù)質(zhì)量的限制；大部分病例診斷基于編碼的醫(yī)療注冊表，一些缺乏詳細(xì)的客觀指標(biāo)；研究人群主要集中于北美洲、歐洲，缺乏亞洲、非洲人群數(shù)據(jù)以及對混雜因素缺乏控制等。這些研究設(shè)計(jì)要素應(yīng)該在將來的研究中予以充分考慮。

綜上所述，銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎與潰瘍性結(jié)腸具有一定關(guān)系，臨床上銀屑病患者伴有腸道癥狀時(shí)因注意篩查是否患有潰瘍性結(jié)腸炎，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，盡可能改善銀屑病患者生活質(zhì)量。本文僅進(jìn)行銀屑病與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的學(xué)術(shù)研究，與其他任何個(gè)人或團(tuán)體無任何利益關(guān)系。