唐顯帥，張明珠，鄭 磊，楊 靜

（山東省立第三醫(yī)院，山東 濟南 250031）

2021年7月，國家衛(wèi)生健康委員會組織制定《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版·試行）》[1]提出從安全性、有效性、經濟性等多維度開展科學規(guī)范的藥品臨床綜合評價的管理要求，以更好地服務國家藥物政策決策需求，助力提高藥事服務質量，保障臨床基本用藥的供應與規(guī)范使用，控制不合理藥品費用支出，更高質量滿足人民群眾用藥需求。但是目前對于綜合評價的具體實施方法和標準尚沒有形成統一的共識。抗腫瘤中成藥制劑臨床應用廣泛，經常被用來比較和研究，其中復方苦參注射液（以下簡稱復方苦參）、康艾注射液（以下簡稱康艾）、艾迪注射液（以下簡稱艾迪）、康萊特注射液（以下簡稱康萊特）、鴉膽子油乳注射液（以下簡稱鴉膽子油乳）是臨床常用的抗腫瘤中成藥注射劑。本研究選取上述5種藥品作為研究對象，探討建立藥品快速評價的方法，并對5種藥品進行比較分析，旨在為藥品臨床綜合評價和臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 檢索從建庫起至2021年12月在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed、美康MCDEX合理用藥信息支持系統上涉及“復方苦參注射液、康艾注射液、艾迪注射液、康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液”的相關文獻及資料。

1.2 基本評價原則的制定 參考《中國醫(yī)療機構藥品評價與遴選快速指南》[2]、《江蘇省醫(yī)療衛(wèi)生機構藥品遴選與臨床應用評價指標體系》（試行）[3]，由藥學、臨床醫(yī)學、護理、醫(yī)保、經濟學等方面的專家組成評價工作小組，采取專家會議法，按照循證醫(yī)學方法，綜合采取衛(wèi)生技術評估結合客觀評價分析（SOJA），運用多屬性評分工具，討論制定包含藥品有效性、安全性、經濟性及其他屬性四方面的藥品基本評價原則和方法，評價的維度及權重由專家組通過德爾菲法（Delphi）、SOJA法評價標準，并綜合循證醫(yī)學證據確定最終分值和評價結果。

1.3 藥物有效性評價 檢索“1.1”數據庫中的循證指南和專家共識、基于隨機對照試驗（RCTs）的系統評價/Meta分析、高質量的RCTs（改良的Jadad評分量表≥4分），其中文獻權威性遵循：診療規(guī)范>臨床指南、有隨機對照試驗Meta分析、高質量的RCTs>專家共識。將推薦強度分為“強推薦”和“弱推薦”2個等級，應用GRADE系統將證據分為4個層級：A級證據，嚴謹的Meta分析/系統綜述、大型多中心隨機對照臨床研究；B級證據，一般質量的Meta分析、小型單中心隨機對照臨床研究、病例-對照研究以及隊列研究；C級證據，無對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點；D其他證據。提取對于復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的推薦和相關對比研究結論，并進行描述性評價和分析。

有效性總分為20分，重點考察待遴選藥品的臨床使用效果，考察其在診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等相關權威專業(yè)資料中給出的推薦級別及臨床科室使用的實際治療效果，其評估細則見表1。

表1 藥品有效性評估細則

1.4 藥物安全性評價 檢索“1.1”數據庫，提取關于復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特安全性資料和數據：（1）上市前藥品安全性（藥品說明書內容）包括藥品不良反應（ADR）、禁忌證、注意事項等；（2）上市后藥品安全性（不良事件及ADR），安全性再評價報告；（3）官方通報信息（如美國食品藥品監(jiān)督管理局及國家食品藥品監(jiān)督管理局網站發(fā)布的信息），包括撤市、警告及修改說明書等。

安全性總分為10分，重點考察待遴選藥品在臨床應用的安全屬性，主要評價被評估藥品是否有顯著、特殊、不可逆、不可預防的重大不良反應等，其評估細則見表2。

表2 藥品安全性評估細則

1.5 藥物經濟性評價 經濟性主要評價待遴選藥品的單價，以及全程藥費與同類藥品相比是否具有優(yōu)勢。藥品價格以山東省醫(yī)療機構藥品交易采購平臺掛網最低價計算，根據藥品說明書推薦劑量計算比較每種藥物的日均費用和每療程費用。經濟性的總分為15分，其評估細則見表3。

表3 藥品經濟性評估細則

1.6 其他屬性 根據《國家基本藥物目錄（2018年版）》、《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》（簡稱《國家醫(yī)保目錄》）、山東省/濟南市級（省級/市級）醫(yī)療保險增補目錄，評價藥品入選上述目錄的情況、有無限制條件等，其評估細則見表4。

表4 藥品其他屬性評估細則

2 結果

2.1 藥物有效性評價 未檢索到關于復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的高質量RCTs。其診療規(guī)范/方案、指南、專家共識推薦見表5，循證證據資料見表6。根據文獻檢索結果，共有5篇Meta分析比較了復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特的臨床療效，納入研究的質量均為中級。

表5 復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特診療規(guī)范/方案、指南、專家共識推薦

表6 納入系統評價/Meta 分析的評價情況

2.2 藥物安全性評價 5種抗腫瘤中成藥注射劑說明書“警告”項中均說明“本品可能發(fā)生嚴重過敏反應”，對中藥注射劑或其所含成分過敏或有嚴重不良反應病史者禁用；而且5種抗腫瘤中成藥注射劑大多含苦寒藥物。除康艾外，其他4種均屬孕婦禁用（見表7）。故其安全性評估項得分均為4。

表7 復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特安全性的比較

2.3 藥物經濟性評價 復方苦參說明書示全身用藥總量200 mL為一個療程，康萊特說明書示21 d為1療程，艾迪說明書示單獨使用30 d為1療程，康艾說明書示30 d為1療程，鴉膽子油乳說明書均未說明療程，本研究根據專家討論意見按30 d 1療程計算，其經濟性的評估內容見表8。

表8 復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特經濟學情況

2.4 藥物其他屬性評價 由于5種抗腫瘤中成藥注射劑都不屬于國家基本藥物，均為醫(yī)保乙類支付限制條件，故該項評分均為8。（見表9）

表9 復方苦參、康艾、艾迪、鴉膽子油乳、康萊特其他屬性情況

2.5 總分 按上述4個方面進行評估后，5種抗腫瘤中成藥注射劑總分值見表10。

表10 藥品總分值

3 討論

中醫(yī)認為，惡性腫瘤的病因病機主要是氣、血、痰、瘀、毒、虛，即氣血虛衰、氣滯血瘀、痰凝濕聚、熱毒內蘊、臟腑失調、經絡瘀阻，應分別采用理氣行滯、清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結、扶正固本等方法治療[34]。應根據惡性腫瘤的病因病機，結合腫瘤的發(fā)展時期進行辨證施治：腫瘤發(fā)病早期，患者正氣未虛，腫瘤尚小，宜攻邪抗癌為主，體弱者，適當加扶正補虛中藥；發(fā)展至中期，患者正氣尚可，腫瘤增大，可采用攻補兼施之法；發(fā)展至晚期，患者正氣虛衰，腫瘤進一步增大，宜扶正為主，兼以抗癌[35]。5種抗腫瘤中成藥注射劑說明書功能主治、適應證較為類似，臨床上常常較難選擇，本研究采取循證醫(yī)學方法，對臨床最關注的有效性、安全性、經濟性及其他屬性4個方面進行了比較評價和分析。

按中醫(yī)辨證理論5種藥品大致可分為：祛邪型抗腫瘤藥物，鴉膽子油乳、復方苦參，以攻邪抑瘤為主；扶正型抗腫瘤藥物，康艾，以提高機體免疫力為主；扶正祛邪兼顧型抗腫瘤藥物，艾迪、康萊特，以攻補兼施為主。藥理研究表明：鴉膽子油乳具有廣泛的抗癌作用，能抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制血管生成，抑制腫瘤轉移以及增強化療效果[36-37]；復方苦參抗腫瘤作用機制有抑制惡性腫瘤細胞的增殖和轉移、調節(jié)機體免疫力、減少腫瘤新生血管生成、緩解疼痛等[38]；康艾作用機制包括改善免疫功能、抑制腫瘤血管生成以及抑制腫瘤細胞增殖等[39]；艾迪作用機制可能有直接的細胞毒作用、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生長、降低化療藥物治療的毒副作用及提高骨髓免疫調節(jié)功能[40]；康萊特能有效誘導腫瘤細胞的增殖和凋亡，抑制腫瘤新生血管生成，提高機體免疫功能，減輕放療、化療不良反應，以及改善患者的生存質量[14]。本研究結果顯示，依據目前的循證醫(yī)學證據，在治療胃癌時，復方苦參提高治療有效率最優(yōu)，康萊特改善生活質量最好，康萊特降低不良反應發(fā)生率最顯著。在治療惡性胸腔積液時，康萊特有效率最佳，康艾改善生活質量最優(yōu)，康萊特發(fā)生惡心嘔吐不良反應的概率最低，康萊特改善白細胞減少方面最好。在治療非小細胞肺癌時，康艾提高化療近期療效最佳[26]，艾迪、康萊特較其他中藥注射液提高治療有效率更明顯[27]，鴉膽子油乳提高總有效率效果最優(yōu)[28]；康艾相對其他中藥注射液在改善生活質量方面更有優(yōu)勢[26-27]，而康萊特效果最佳[28]；復方苦參較其他中藥注射劑不良反應發(fā)生率更低[26-27]，艾迪緩解皮膚不良反應效果最顯著[28]?？傮w而言，有效性方面5種抗腫瘤中成藥注射劑各有優(yōu)勢。由于納入的系統評價/Meta分析研究質量偏低，沒有高等級RCTs的支撐，仍需結合中醫(yī)辨證論治，進一步開展更大規(guī)模的前瞻性研究。

從安全性角度來看，復方苦參的不良反應以胃腸道反應、全身性損害為主；康特萊主要不良反應為惡心和靜脈炎；康艾主要表現為皮疹、瘙癢、水腫、寒顫；而艾迪、鴉膽子油乳的不良反應可累及多個系統器官。5種抗腫瘤中成藥注射劑不良反應均包括過敏性休克，主要集中發(fā)生在用藥30～60min，這與其它中成藥注射液的特征相似。作為中成藥注射劑，5種藥物都嚴禁混合配伍，用藥前后應注意沖管，與其他藥物保持一定的時間間隔，避免發(fā)生渾濁沉淀、變色等配伍變化[41]。

從經濟性及其他屬性角度看，5種藥物均不屬于《國家基本藥物目錄》中藥物，均為醫(yī)保乙類支付限制條件，其中復方苦參的經濟性得分最高，單價、日均費用、單療程費用最低，其次為鴉膽子油乳、艾迪、康艾、康萊特。綜合上述4個方面進行評估后，復方苦參賦分最高。

4 結 論

臨床常用的復方苦參、康艾、艾迪、康萊特、鴉膽子油乳在提高抗腫瘤治療有效率、改善生活質量、降低不良反應發(fā)生率等方面各有優(yōu)勢。安全性上5種中成藥注射劑成分復雜，易導致過敏等不良反應，臨床應注意用藥初期和特殊人群的監(jiān)護，根據病情、體征狀況調整劑量、滴速等，從而保證用藥合理性和安全性。復方苦參賦分最高?？鼓[瘤中成藥注射液應遵循中醫(yī)辨證用藥或辨病辨證結合用藥原則，謹慎選用，保證用藥的規(guī)范合理。