張 艷，尚春光，張亞楠，劉西建

（山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

“失眠第一方”半夏秫米湯由半夏。秫米組成。半夏辛溫，燥濕化痰安神，是臨床治療失眠常用藥[1]。秫米，張錫純?cè)啤帮准刺J稷之米（俗名高粱）”，臨床亦有不少醫(yī)家認(rèn)為是高粱[2]?！吨腥A本草》曰：“高粱，甘澀溫，健脾止瀉，化痰安神?！痹街卸幱昧勘壤秊?∶2，現(xiàn)代臨床常用此方加味治療各型失眠，效果良好。前期實(shí)驗(yàn)研究[3]證實(shí)了該方的鎮(zhèn)靜、催眠作用。原方所用半夏實(shí)為生半夏[4]，臨床不少醫(yī)家認(rèn)為不會(huì)引起不良反應(yīng)[5]，但礙于生半夏之毒，臨床亦有許多醫(yī)家改用法半夏[6-7]。鑒于半夏不同炮制品的半夏秫米湯毒性研究尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究就生半夏與法半夏組成的半夏秫米湯的急性毒性進(jìn)行探討，以期為臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 2個(gè)月齡SPF級(jí)健康昆明小鼠120只，體質(zhì)量（20±2）g，雌雄各半，購(gòu)于濟(jì)南市朋悅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證編號(hào)：N0.37009200014164。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（魯）2017-0022，動(dòng)物飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房，溫度為20～25 ℃，相對(duì)濕度40%～60%，12 h明暗周期，自由攝食、飲水。本研究方案符合國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理的相關(guān)指導(dǎo)原則[8]，通過(guò)山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：SDUTCM20201216001。

1.2 藥物與試劑 生半夏、法半夏飲片均購(gòu)自鄭州瑞龍制藥股份有限公司，高粱購(gòu)自山東鶴來(lái)香食品有限公司，經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定室的劉紅燕教授鑒定，生半夏、法半夏均為天南星科植物半夏Pinellia ternata（Thunb.）Breit.干燥的塊莖，高粱乃禾本科植物高粱Sorghum vulgare Pers種仁。

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）試劑盒（批號(hào)：200706KE4）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）試劑盒（批號(hào)：200706KE3）、肌酐（creatinine，CrE）試劑盒（批號(hào)：200706KE6）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）試劑盒（批號(hào)：200706KE5）均購(gòu)自江蘇晶美生物科技有限公司；石蠟（批號(hào)：YA0013）、伊紅（批號(hào)：E8090）、蘇木素（批號(hào)：G1140）均購(gòu)自solarbio公司；無(wú)水乙醇（批號(hào)：10009218）、碳酸鋰（批號(hào)：20022818）、冰醋酸（批號(hào)：10000218）均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.3 主要儀器 WT11001R型電子天平（江蘇省常州市萬(wàn)得天平儀器廠）；GNP-908型隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；352型酶標(biāo)分析儀（芬蘭Labsystems Multiskan MS）；BC-2800vet型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；TKD-TSF型自動(dòng)組織脫水機(jī)、TKD-TK型攤片烤片機(jī)（湖北康強(qiáng)醫(yī)療器械有限公司）；TB-718L型生物組織包埋機(jī)（泰維科技實(shí)業(yè)股份有限公司）；RM2235型石蠟切片機(jī)、DM1000型白光顯微鏡（徠卡顯微系統(tǒng)有限公司）。

1.4 半夏秫米湯的制備 生半夏秫米湯與法半夏秫米湯方中的半夏與高粱用量均按1∶2稱(chēng)取，加8倍體積冷水浸泡1 h，加熱煮沸后煎煮1 h，減壓低溫50 ℃濃縮，濃縮至生藥濃度為3 g/mL水煎液，置于4 ℃冰箱避光保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5 動(dòng)物分組 將120只小鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為生半夏秫米湯組、法半夏秫米湯組、空白組，每組40只，均雌雄各半。

1.6 實(shí)驗(yàn)給藥 根據(jù)《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（編號(hào)：[Z]GPT2-1），采用最大給藥量試驗(yàn)，24 h內(nèi)3次灌胃給藥。給藥前12 h及給藥期間禁食不禁水，以藥物最大生藥濃度3 g/mL水煎液，小鼠最大給藥體積為0.4 mL/10 g灌胃給藥，24 h內(nèi)給藥3次，每次間隔3 h。空白組小鼠灌胃給予等量生理鹽水。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般情況 第1天密切觀察小鼠每次給藥后1 h情況，觀察動(dòng)物皮毛、飲食、進(jìn)水、運(yùn)動(dòng)、眼瞼指征、呼吸、分泌物和排泄物等，之后每天觀察1次，連續(xù)14 d。記錄動(dòng)物出現(xiàn)中毒反應(yīng)的開(kāi)始時(shí)間、中毒癥狀、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間等。

1.7.2 體質(zhì)量 每組小鼠給藥前稱(chēng)體質(zhì)量，給藥后第14天對(duì)剩余20只小鼠稱(chēng)體質(zhì)量。

1.7.3 死亡情況 觀察并記錄各組小鼠死亡情況，記錄死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)。對(duì)出現(xiàn)瀕死及死亡的小鼠，立即進(jìn)行大體解剖，肉眼觀察腦、肺臟、心臟、胃、肝臟、脾臟、腎臟等主要臟器的體積、顏色、質(zhì)地的變化。

1.7.4 ELISA法檢測(cè)血清ALT、AST、CrE、BUN含量 實(shí)驗(yàn)第2天，各組隨機(jī)抽取20只小鼠（雌雄各半），摘眼球取血，ELISA法檢測(cè)血清ALT、AST、CrE、BUN含量。第14天，將剩余的各組全部小鼠按上述方法檢測(cè)。

1.7.5 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī) 按照“1.7.4”方法取血后，分別于實(shí)驗(yàn)第2天、第14天檢測(cè)血漿中白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（Lymph）、淋巴細(xì)胞百分比（Lymph%）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（Mon）、單核細(xì)胞百分比（Mon%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Neu）、中性粒細(xì)胞百分比（Neu%）、血紅蛋白含量（HGB）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板壓積（PCT）、平均血小板體積（MPV），共計(jì)18個(gè)項(xiàng)目。

1.7.6 臟器觀察及組織病理學(xué)檢測(cè) 實(shí)驗(yàn)第2天，將取血后的小鼠脫頸椎處死，先進(jìn)行大體解剖，肉眼觀察胸腔、腹腔是否存在積液、是否光滑；觀察主要臟器及腺體體積、色澤、質(zhì)地的變化；然后取出腦、肺臟、心臟、胸腺、脾臟、肝臟、腎臟、胃，用4%多聚甲醛固定、沖洗后，進(jìn)行脫水石蠟包埋，切片、展片、烤片、HE染色；顯微鏡下觀察上述器官組織實(shí)質(zhì)細(xì)胞有無(wú)變性、壞死，間質(zhì)有無(wú)水腫、充血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，有無(wú)纖維組織增生等。14 d觀察期結(jié)束后，將每組剩余小鼠按照上述同樣方法進(jìn)行觀察與檢測(cè)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，多組間的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般觀察 給藥后1 h及給藥后14 d期間，空白組、生半夏秫米湯組、法半夏秫米湯組小鼠的精神狀態(tài)、行為、皮毛、眼瞼指征、呼吸、分泌物、排泄物等均未發(fā)現(xiàn)異常變化。

2.2 死亡情況 實(shí)驗(yàn)期間無(wú)小鼠死亡。

2.3 各組小鼠體質(zhì)量比較 給藥前，空白組、生半夏秫米湯組、法半夏秫米湯組小鼠體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；實(shí)驗(yàn)第14天，3組小鼠體質(zhì)量均較給藥前有所增長(zhǎng)，但3組小鼠間體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)圖1）

圖1 各組小鼠體質(zhì)量比較（）

2.4 各組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN含量比較 實(shí)驗(yàn)第2天，與空白組比較，生半夏秫米湯組、法半夏秫米湯組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN含量均明顯升高（P＜0.01）；與生半夏秫米湯組比較，法半夏秫米湯組小鼠血清AST含量明顯升高（P＜0.01），ALT含量明顯降低（P＜0.01）；法半夏秫米湯組小鼠血清CrE、BUN含量與生半夏秫米湯組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)圖2）

圖2 實(shí)驗(yàn)第2 天各組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN 含量比較（，n=20）

實(shí)驗(yàn)第14天，與空白組比較，生半夏秫米湯組、法半夏秫米湯組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN含量均明顯升高（P＜0.01或P＜0.05）；與生半夏秫米湯組比較，法半夏秫米湯組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN含量均明顯升高（P＜0.01）。（見(jiàn)圖3）

圖3 實(shí)驗(yàn)第14 天各組小鼠血清ALT、AST、CrE、BUN 含量比較（，n=20）

2.5 各組小鼠血常規(guī)比較 實(shí)驗(yàn)第2天，與空白組比較，生半夏秫米湯組小鼠HCT明顯升高（P＜0.05），3組小鼠間其余17項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)圖4）

圖4 實(shí)驗(yàn)第2 天各組小鼠血常規(guī)比較（，n=20）

實(shí)驗(yàn)第14天，與空白組比較，法半夏秫米湯組小鼠RDW明顯升高（P＜0.05），3組小鼠間其余17項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)圖5）

圖5 實(shí)驗(yàn)第14 天各組小鼠血常規(guī)比較（，n=20）

2.6 臟器觀察及組織病理學(xué)檢查 實(shí)驗(yàn)第2天及第14天各組小鼠胸腔、腹腔漿膜光滑、無(wú)積液，各重要臟器體積、色澤、質(zhì)地均未見(jiàn)異常。

病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，各組小鼠胸腺均未見(jiàn)異常變化，皮質(zhì)、髓質(zhì)的比例正常，皮質(zhì)區(qū)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞均勻分布，髓質(zhì)區(qū)未見(jiàn)異常變化；脾臟的組織結(jié)構(gòu)正常，被膜無(wú)增厚而完整，脾竇未見(jiàn)擴(kuò)張，脾小體未見(jiàn)異常改變，紅白髓比例正常；心臟組織結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常變化，可見(jiàn)排列整齊的心肌纖維，卵圓形核居中，間質(zhì)內(nèi)血管未見(jiàn)擴(kuò)張或狹窄的異常變化，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；肺臟組織結(jié)構(gòu)未見(jiàn)與藥物有關(guān)的異常變化，各級(jí)支氣管結(jié)構(gòu)無(wú)異常，肺泡腔未見(jiàn)擴(kuò)張或縮小的異常改變，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)血管未見(jiàn)擴(kuò)張或狹窄；腦組織學(xué)檢查無(wú)異常，未見(jiàn)異常形態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞，未見(jiàn)到小膠質(zhì)細(xì)胞的增生及血管擴(kuò)張，間質(zhì)均勻；胃組織檢查未見(jiàn)異常變化，胃黏膜無(wú)明顯變化，胃黏膜腺管排列整齊，呈單柱狀，壁細(xì)胞、主細(xì)胞界限清楚，固有層內(nèi)胃腺體排列緊密整齊，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞，黏膜下層無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)第2天，生半夏秫米湯組與法半夏秫米湯組小鼠均可見(jiàn)匯管區(qū)周?chē)母渭?xì)胞細(xì)胞核圓而居中，無(wú)明顯腫脹；中央靜脈周?chē)渭?xì)胞體積增大，染色變淺，疏松腫脹，肝細(xì)胞索排列紊亂；法半夏秫米湯組小鼠除上述變化外，還可見(jiàn)點(diǎn)狀壞死灶。實(shí)驗(yàn)第14天，生半夏秫米湯組與法半夏秫米湯組小鼠均可見(jiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)不清，肝血竇擴(kuò)張充血，大部分肝細(xì)胞疏松腫脹，呈現(xiàn)明顯的細(xì)胞水腫；生半夏秫米湯組小鼠部分肝細(xì)胞核溶解消失，出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死灶，可見(jiàn)體積較大、染色深、雙核、再生的肝細(xì)胞；法半夏秫米湯組小鼠則多數(shù)肝細(xì)胞核溶解消失。（見(jiàn)圖6）

圖6 實(shí)驗(yàn)第2 天及第14 天的肝臟病理學(xué)變化圖（HE，×100）

實(shí)驗(yàn)第2天，生半夏秫米湯組小鼠可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張充血明顯，腎小管上皮細(xì)胞腫脹、部分出現(xiàn)細(xì)胞溶解；法半夏秫米湯組小鼠可見(jiàn)腎小管變形，局部高度擴(kuò)張，腎小管上皮細(xì)胞體積增大，染色變淺，出現(xiàn)明顯的細(xì)胞水腫，部分腎小管上皮細(xì)胞核溶解消失，可見(jiàn)蛋白管型，腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，部分腎小球萎縮。實(shí)驗(yàn)第14天，生半夏秫米湯組小鼠可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞水腫，細(xì)胞胞質(zhì)疏松，部分細(xì)胞核溶解，細(xì)胞脫落，同時(shí)管腔變窄消失，管形不規(guī)則；腎小管管腔內(nèi)可見(jiàn)蛋白管型；腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張充血明顯，出現(xiàn)腎小球集中現(xiàn)象。法半夏秫米湯組小鼠腎小管上皮細(xì)胞也呈現(xiàn)水腫、壞死，部分細(xì)胞胞質(zhì)出現(xiàn)疏松溶解而脫落，管腔狹窄甚至消失，僅保留腎小管輪廓，管形不規(guī)則。腎小管管腔內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞或者蛋白管型。腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張充血明顯，出現(xiàn)腎小球集中現(xiàn)象。（見(jiàn)圖7）

圖7 實(shí)驗(yàn)第2 天及第14 天的腎臟病理學(xué)變化圖（HE，×100）

3 討論

半夏秫米湯始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·邪客》云：“目不瞑者，飲以半夏湯一劑，覆杯則臥?！泵鳌埦霸乐^：“治久病不寐者神效?！北狙芯客ㄟ^(guò)研究不同半夏炮制品（生半夏、法半夏）組成的半夏秫米湯的急性毒性，以期為今后的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

肝、腎是藥物代謝和排泄的器官，同時(shí)也是藥物安全性評(píng)價(jià)的重要器官。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)證實(shí)，藥源性肝損傷引起的死亡率居全世界疾病死亡率的第五位，而中藥則是導(dǎo)致肝損害的主要藥物之一，位居第三[9]。因此肝損害是中藥安全性研究的重點(diǎn)之一。而血清ALT和AST是肝損傷程度的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[10]。肝細(xì)胞膜受損后，細(xì)胞內(nèi)的ALT、AST進(jìn)入血液，則會(huì)引起血液中ALT、AST的升高[11]。本研究中生半夏秫米湯呈現(xiàn)一定程度肝損害，實(shí)驗(yàn)第2天生半夏秫米湯組小鼠血清ALT、AST升高，肝組織病理顯示肝細(xì)胞受損，與張麗美等[12]的報(bào)道相似。實(shí)驗(yàn)第14天，ALT值雖仍處于高水平狀態(tài)，但比第2天含量有所降低，表明肝功能有一定程度恢復(fù)，同時(shí)肝組織病理學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)了再生的肝細(xì)胞。由于本研究周期較短，未能觀察到肝功能是否完全恢復(fù)，今后可適當(dāng)延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)周期進(jìn)行相關(guān)觀察。法半夏為生半夏用生石灰和甘草炮制后制得，本為減毒，但目前法半夏毒性成分存在去除不徹底和炮制過(guò)度的現(xiàn)象，直接影響了法半夏用藥安全[13]，這與本研究認(rèn)為法半夏秫米湯有肝損害較一致。本研究還認(rèn)為法半夏秫米湯的損害程度重于生半夏秫米湯，表現(xiàn)為法半夏秫米湯組實(shí)驗(yàn)第2、14天兩次AST值、實(shí)驗(yàn)第14天ALT值明顯高于生半夏秫米湯組；雖然實(shí)驗(yàn)第2天法半夏秫米湯組ALT水平低于生半夏秫米湯組，但肝組織病理形態(tài)學(xué)卻顯示點(diǎn)狀壞死灶，而這在生半夏秫米湯組卻未見(jiàn)到，而且實(shí)驗(yàn)第14天的病理表現(xiàn)也重于生半夏秫米湯組。因此，本研究認(rèn)為兩種半夏秫米湯均通過(guò)損害肝細(xì)胞導(dǎo)致ALT、AST升高，以法半夏秫米湯損害較重。

腎臟對(duì)于體內(nèi)電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞外環(huán)境的調(diào)節(jié)有重要作用。腎近端小管上皮細(xì)胞富含各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體，可活化外源性化合物的代謝酶，是外源性毒物誘發(fā)腎損傷的重要靶點(diǎn)[14]。BUN和CrE分別是體內(nèi)蛋白質(zhì)和肌肉代謝的主要產(chǎn)物，主要通過(guò)腎臟排泄。血清BUN、CrE含量高低是腎實(shí)質(zhì)受損的重要標(biāo)志，能夠反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，是腎臟生理功能的重要反映指標(biāo)，在評(píng)價(jià)腎功能方面具有重要意義[15-16]。當(dāng)腎功能下降時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，排泄減少，血清BUN及CrE含量則會(huì)明顯升高。本研究顯示生半夏秫米湯及法半夏秫米湯均有腎損害。實(shí)驗(yàn)第2、14天，兩組小鼠血清BUN、CrE升高，與嚴(yán)曉鶯等[12]報(bào)道生半夏造成腎損害相符。但本研究結(jié)果顯示法半夏秫米湯造成的腎損害較重，實(shí)驗(yàn)第14天法半夏秫米湯組小鼠血清BUN、CrE明顯高于生半夏秫米湯組；病理學(xué)顯示法半夏秫米湯組的腎小球、腎小管損害程度較重。這表明兩種半夏秫米湯均通過(guò)損害腎小球及腎小管，引起排泄功能下降，從而導(dǎo)致BUN和CrE升高。

王潮奎等[17]研究表明加熱雖能一定程度降低半夏刺激性，但毒性成分草酸鈣針晶、生物堿即使100 ℃加熱3 h，也不能被破壞[18]。本研究中生半夏秫米湯與法半夏秫米湯水煎液之所以表現(xiàn)出一定肝腎毒性，除了半夏加熱后毒性并未完全消除，主要原因還是在于半夏劑量超大，與靳曉琪[19]提出的大劑量半夏會(huì)出現(xiàn)肝損害一致，而半夏正?；虻蛣┝繘](méi)有明顯肝腎毒性。如岳蘋(píng)等[20]證實(shí)小劑量生半夏水煎液2.275 g/kg（相當(dāng)于成人15 g/d）灌胃小鼠給藥，1次/d，連續(xù)14 d，無(wú)毒性反應(yīng)。嚴(yán)曉鶯等[21]研究也表明小劑量（1 g/kg）生半夏水煎液灌胃小鼠后，病理學(xué)檢查腎臟無(wú)明顯變化。而本研究中半夏秫米湯的小鼠每日最大給藥劑量為360 g/kg，其中生半夏每日給藥劑量為120 g/kg，根據(jù)人鼠劑量換算，約相當(dāng)于70 kg體質(zhì)量成人933.1 g/d的劑量，是《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定成人最大用量（9 g/d）的103.7倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)臨床實(shí)際用量，因而呈現(xiàn)肝腎毒性。但是，本研究認(rèn)為生半夏秫米湯和法半夏秫米湯毒性較小，較為安全，表現(xiàn)為各組小鼠在給藥后無(wú)死亡現(xiàn)象，肉眼未見(jiàn)小鼠主要器官異常改變，小鼠體質(zhì)量均較給藥前增加，且與空白組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病理學(xué)檢查顯示，脾、心、腦及胸腺無(wú)異常變化；肺、胃未見(jiàn)藥物相關(guān)異常變化。雖然實(shí)驗(yàn)第2天的血常規(guī)中生半夏秫米湯組小鼠HCT升高，實(shí)驗(yàn)第14天法半夏秫米湯組小鼠RDW升高，但是無(wú)其他相關(guān)指標(biāo)變化，因而可能與用藥無(wú)關(guān)。

本研究認(rèn)為生半夏秫米湯和法半夏秫米湯大劑量用藥能夠損害肝細(xì)胞、腎小球、腎小管從而引起肝腎功能下降，具有一定肝腎毒性，以法半夏秫米湯造成的損害較重，但毒性較低。生半夏秫米湯造成的肝損害是否能夠恢復(fù)，尚需進(jìn)行相關(guān)研究。為降低毒性，保證安全，臨床使用上述兩方時(shí)，不宜使用超大劑量，并需開(kāi)展臨床實(shí)際用量的毒性研究；另外，還需規(guī)范半夏炮制品的加工制作以提高炮制品質(zhì)量；或去除有毒成分，運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)提取無(wú)毒的安全有效成分制成現(xiàn)代制劑使用。但鑒于目前對(duì)半夏毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、安全的用量界限并不明確[9]，因此，函需就半夏及其炮制品開(kāi)展深入系統(tǒng)的相關(guān)研究。