孫 林，徐凌峰，常 昕，徐 花，施 丹，郭 震

腦損傷是成人心臟外科心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［1］。 成人心臟術(shù)后隱性卒中發(fā)病率為25%～50%，1 年和5 年死亡率分別高達(dá)至33%和53%［2-4］。 CPB 中合適的灌注壓是維持腦血流穩(wěn)定，避免奢灌和缺血的主要因素。 近來關(guān)于CPB 中最佳灌注壓的相關(guān)研究并沒有得到明確的結(jié)果［5-6］。

CPB 中維持腦血流自主調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）功能的完整，是維持腦血流穩(wěn)定的核心。研究證實(shí)，CPB 期間灌注壓低于CA 下限或高于上限與中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥密切相關(guān)［7］。 CPB 中維持CA 功能完整的個(gè)性化血壓管理策略的腦保護(hù)作用逐漸被臨床認(rèn)識［8］。 搏動血流模式作為一種生理的灌注模式，通過機(jī)械-生物學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在調(diào)節(jié)臟器灌注和內(nèi)皮細(xì)胞功能中起重要作用［9-10］。 有研究顯示，搏動血流具有調(diào)節(jié)外周血管阻力和微循環(huán)的作用，并能起到穩(wěn)定腦血流和腦保護(hù)的作用［11-12］。 本研究假設(shè)CPB 中采用搏動血流對CA 功能具有保護(hù)作用，通過自身對照在臨床CPB 中比較了搏動和平流血流模式對CA 功能血壓下限的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性自身前后對照研究，于2018 年4 月通過本院倫理委員會批準(zhǔn)（KS1824）進(jìn)行。 納入了本院2019 年6 月至2019年12 月單純二尖瓣病變行瓣膜置換或成形手術(shù)的成人患者20 例（年齡18 ～60 歲）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：微創(chuàng)或外周插管的心臟直視手術(shù)；術(shù)前射血分?jǐn)?shù)＜40%；年齡大于70 歲；同期合并冠心病、房顫；二次手術(shù)；術(shù)前有腦血管意外和高血壓病史；明確的頸動脈狹窄＞60%者；除升主動脈外有其它部位的動脈插管患者。

1.2 麻醉誘導(dǎo)和CPB 的建立 患者進(jìn)入手術(shù)室后行常規(guī)心臟手術(shù)麻醉監(jiān)測，通過外周靜脈給予丙泊酚（血漿靶濃度1～2 μg／ml）、咪達(dá)唑侖（0.05 mg／kg）、舒芬太尼（1 μg／kg）、維庫溴銨（0.1 ～0.2 mg／kg）進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；術(shù)中右美托咪定（0.5 μg／（kg·h）、丙泊酚（血漿靶濃度1 ～2 μg／ml）、舒芬太尼（40 ～50 μg／h）、維庫溴銨（4～6 mg／h）進(jìn)行麻醉維持。

正中開胸，通過升主動脈和上下腔靜脈分別插管建立CPB，使用del Nido 心臟停搏液進(jìn)行心肌保護(hù)，CPB 中維持鼻咽溫35℃。 選用Stockert S5 型人工心肺機(jī)（Sorin Group， Munich， Germany），AFFINITY 膜式氧合器（Medtronic Inc.，Minneapolis，USA），動靜脈插管和管道包及動脈微栓濾器均來自國產(chǎn)（寧波菲拉爾公司）。

1.3 搏動和平流灌注的設(shè)置 心臟完全停搏后先后進(jìn)行平流和搏動灌注，流量為2.4 L／（m2·min）。平流和搏動灌注通過人工心肺機(jī)滾壓泵的勻速和變速運(yùn)動來實(shí)現(xiàn)。 搏動灌注通過滾壓泵周期性的變速運(yùn)動產(chǎn)生搏動血流。 搏動參數(shù)設(shè)置如下：搏動頻率75 次／min，基礎(chǔ)流量30%；搏動起始點(diǎn)30%，結(jié)束點(diǎn)70%（參數(shù)設(shè)置詳見前期研究［13］）。

1.4 腦氧和CA 功能監(jiān)測 通過近紅外光譜（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）腦氧監(jiān)測儀監(jiān)測大腦額葉組織的腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation， rScO2），監(jiān)測前用75%酒精棉球擦拭額部進(jìn)行脫脂，然后將兩個(gè)NIRS 探頭左右各一枚粘帖于前額正中旁開1 cm、眉弓上1 ～2 cm 皮膚，確保粘貼緊密，防止氣體、復(fù)雜光線照射等因素影響監(jiān)測數(shù)據(jù)。將有創(chuàng)橈動脈血壓信號和NIRS 腦氧檢測儀上的rScO2信號經(jīng)過模擬-數(shù)字信號轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號，同時(shí)輸入PowerLab ML870 數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)。然后根據(jù)預(yù)先輸入的Pesrson 相關(guān)性計(jì)算法則在labchart 軟件中進(jìn)一步計(jì)算平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）與rScO2之間的相關(guān)系數(shù)，生成CA指數(shù)——rScO2指數(shù)。 當(dāng)CA 功能完好時(shí)，rScO2指數(shù)趨向0，說明腦血流與MAP 無相關(guān)性。 當(dāng)CA 失調(diào)時(shí)，rScO2指數(shù)趨向1，腦血流與MAP 相關(guān)。 本研究采用rScO2指數(shù)＝0.38 作為判定標(biāo)準(zhǔn)［14］。 當(dāng)rScO2指數(shù)從小于0.38 逐漸增大超過該標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即認(rèn)定CA 出現(xiàn)失調(diào)，其所對應(yīng)的MAP 即為CA 自主調(diào)節(jié)下限（lower limit of cerebral autoregulation， LLA）。當(dāng)rScO2指數(shù)不能明確的越過0.38 時(shí)，自動調(diào)節(jié)的下限取rScO2指數(shù)最低時(shí)的血壓。

主動脈阻斷后10 min，待血流動力學(xué)趨于平穩(wěn)后，開始采集和計(jì)算平流模式的數(shù)據(jù)。 每隔10 s 計(jì)算一次MAP 和rScO2的平均值，然后以2 min 為時(shí)間窗，對每個(gè)時(shí)間窗內(nèi)配對的rScO2和MAP 平均值進(jìn)行連續(xù)的Pearson 相關(guān)性分析（即得到2 min／10 s＝12 對配對數(shù)據(jù)），得出MAP 和rScO2之間相關(guān)性系數(shù)的平均值——即rScO2指數(shù)。 這個(gè)rScO2指數(shù)值即代表了當(dāng)前5 min 內(nèi)MAP 和rScO2的相關(guān)性，rScO2指數(shù)每2 min 更新一次。 由于CA 具有瞬時(shí)變化的特性，本研究采用的相關(guān)分析法所得的rScO2指數(shù)是一個(gè)連續(xù)的、隨時(shí)間變化的參數(shù)，此監(jiān)測方法體現(xiàn)了CA 的實(shí)時(shí)性，并保證了穩(wěn)定性。

從血流動力學(xué)趨于平穩(wěn)實(shí)時(shí)監(jiān)測rScO2指數(shù)系數(shù)開始，如果CA 功能正常，則采用“滴定法”每隔5 min 給予硝酸甘油（100 μg／次）降低MAP 約5 mm-Hg，并逐級監(jiān)測rScO2指數(shù)，直至CA 功能消失，這時(shí)對應(yīng)的血壓即為CA 功能的LLA。 這時(shí)改為搏動灌注模式，待循環(huán)血壓穩(wěn)定后，再次判斷CA 功能狀態(tài)，繼續(xù)下調(diào)或通過去氧腎上腺素（50 μg／次），每5 min 調(diào)節(jié)一次血壓，直至再次找到LLA。 CA 功能和LLA 的監(jiān)測流程見圖1。

圖1 腦血流自動調(diào)節(jié)功能監(jiān)測流程圖

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0（IBM StatistiCS，Armonk，NY）統(tǒng)計(jì)分析軟件。 在CPB 主動脈阻斷期間基于NIRS 的rScO2和基于有創(chuàng)橈動脈的MAP 按照實(shí)驗(yàn)方法中選定的單位時(shí)間內(nèi)平均值的形式表示，采用Pearson 相關(guān)分析對rScO2指數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)相關(guān)性分析。 在LLA 的滴定中，rScO2指數(shù)與血壓以柱形圖的形式表現(xiàn)，每隔5 mmHg 的MAP 作為橫坐標(biāo)，rScO2指數(shù)用柱形表示。

2 結(jié) 果

在研究期間，20 例患者連續(xù)入選，所有患者流行病學(xué)特征見表1，進(jìn)入手術(shù)室后左右側(cè)基礎(chǔ)rScO2分別為66.3%和67.7%，CPB 全流量后分別為62.4%和63.1%。 主動脈阻斷10 min 待血流動力學(xué)穩(wěn)定后，患者基礎(chǔ)MAP 為（55.6±10.8）mmHg。

表1 患者基本資料（n＝20）

經(jīng)過rScO2指數(shù)判斷，在平流狀態(tài)下，20 例患者中12 例（60%）rScO2指數(shù)＜0.38，MAP 與rScO2無相關(guān)性，CA 功能健全，8 例患者rScO2指數(shù)＞0.38，rScO2隨MAP 的變化而變化，CA 功能喪失；12 例患者以每5 mmHg 的梯度降低血壓值，直到CA 功能喪失，并獲得的平流灌注CA 功能完整的血壓最低值（NPLLA）。 8 例CA 功能喪失的患者通過單次50 μg去氧腎上腺素彈丸式給藥，滴定直至CA 功能恢復(fù)的MAP 值代表其NPLLA。 結(jié)果顯示，20 例患者平均NPLLA為（55.05±12.3）mmHg（NPLLA的例數(shù)分布圖見圖2）。 20 例患者在達(dá)到NPLLA狀態(tài)采集數(shù)據(jù)后即刻改為搏動灌注，血壓穩(wěn)定后再次判斷CA 的狀態(tài)。結(jié)果顯示19 例患者CA 功能全部恢復(fù)，此19 例患者再次以每5 mmHg 的梯度降低血壓滴定搏動灌注下CA 功能完整的血壓最低值（PPLLA）。 在自身前后對照比較中，PPLLA明顯低于NPLLA［（48.05±11.64）mmHg vs. （55.05±12.31）mmHg）］。 僅有1例患者在轉(zhuǎn)換為搏動血流后，PPLLA高于NPLLA（19號病例：49 mmHg vs. 45 mmHg）。 本組20 例患者主動脈阻斷后的MAP、CA、NPLLA閾值和PPLLA閾值和搏動灌注時(shí)CA 功能完整的最低收縮壓（PPLLAS）閾值顯示于表2。

表2 腦血流自動調(diào)節(jié)功能實(shí)時(shí)監(jiān)測參數(shù)

圖2 腦血流自主調(diào)節(jié)功能完整的最低血壓閾值分布

3 討 論

在常規(guī)CPB 中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥仍高居不下，而嚴(yán)重的腦損傷更是影響臨床預(yù)后，占用大量社會資源［15］。 腦血流量恒定是維持正常腦功能的基礎(chǔ)，而CA 功能是維持腦血流量恒定最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。 若機(jī)體CA 功能受到損害，血壓的波動極易導(dǎo)致腦缺血或過度灌注。 目前雖然已經(jīng)有腦灌注壓對術(shù)后腦損傷的研究，但CPB 中最適血壓或可接受的最低血壓一直存在爭論，尤其在術(shù)前即發(fā)生血流動力學(xué)紊亂、重度紫紺、重度主動脈瓣疾病的患者術(shù)中，CPB 期間頑固性低血壓尤為常見［5］。 以血壓為灌注目標(biāo)目前并不是理想的灌注指標(biāo)，而使用術(shù)中CA 的監(jiān)測來個(gè)體化血壓管理和優(yōu)化腦灌注可能是減少心臟手術(shù)后中樞神經(jīng)并發(fā)癥的有效策略［8］。

目前CPB 期間對MAP 的控制主要根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。 一般認(rèn)為50 ～60 mmHg 的血壓條件是安全的。 但以往的研究發(fā)現(xiàn)， CPB 期間個(gè)體的CA 完整的血壓下限差異巨大，變化范圍40 ～90 mmHg，多數(shù)患者在60 mmHg 左右失去CA，部分患者在80 mmHg 即失去CA［16-17］。 傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性血壓管理方式下，20%的患者CA 喪失。 因此，單純靠經(jīng)驗(yàn)決定的MAP 可能導(dǎo)致一些CA 下限升高的患者腦灌注不足，傳統(tǒng)的血壓管理方式并不安全，多數(shù)CPB 相關(guān)的并發(fā)癥和術(shù)中的低灌注相關(guān)。 而高灌注壓又可能導(dǎo)致微循環(huán)灌注障礙，大劑量血管活性藥物和滿意的灌注壓之間的矛盾往往難以取舍。 本研究同樣顯示，20 例傳統(tǒng)血壓管理模式的CPB 狀態(tài)下，主動脈阻斷后8 例患者（40%）失去CA 功能，且全部患者的NPLLA個(gè)體差異較大，6 例患者在60 mmHg 條件下即喪失CA 功能（見圖2，表1）。 因此，用一個(gè)具體的閾值來定義圍術(shù)期低血壓是不準(zhǔn)確的，用傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性血壓管理模式管理血壓是不安全的。

CA 功能的機(jī)制目前仍不清楚。 CA 的血壓下限會隨溫度、年齡、高血壓、腦血管病變等因素影響，也受術(shù)中麻醉深度、血管活性藥物、血糖和二氧化碳分壓影響。 代謝學(xué)說認(rèn)為，CA 受腦組織的代謝需要量和動脈血壓改變的影響；肌源性學(xué)說認(rèn)為，血壓波動刺激細(xì)胞內(nèi)壓力敏感性鈣離子通道的改變導(dǎo)致平滑肌舒縮來維持腦血流量穩(wěn)定；神經(jīng)源性學(xué)說認(rèn)為，腦血管周圍分布的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在腦血管收縮和舒張中起重要作用；內(nèi)皮源性學(xué)說認(rèn)為，內(nèi)皮素、一氧化氮等某些內(nèi)皮因素在CA 中起重要的作用。 之前的多項(xiàng)研究證實(shí)，搏動血流通過神經(jīng)反射、牽張機(jī)械刺激對血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能產(chǎn)生明顯影響［18-21］。 搏動血流模式明顯改善腦血流和微循環(huán)，搏動血流作為一種潮汐式的脈沖血流，比平流血流攜帶更多的潮汐式能量，有可能通過壓力感受器或內(nèi)皮的有效刺激起到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和臟器保護(hù)作用［11-22］。 筆者推測，搏動血流可能通過神經(jīng)反射或腦血管內(nèi)皮介導(dǎo)“生物力學(xué)-化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”機(jī)制，維持CA 功能不被破壞。 本研究結(jié)果顯示，20 例患者在NPLLA狀態(tài)下，調(diào)整為搏動灌注模式后，19 例患者均保持了完整的CA 功能，且PPLLA低于平流灌注［（48.05±11.64）mmHg vs.（55.05±12.31） mmHg］。這個(gè)小樣本的臨床觀察結(jié)果說明搏動血流對CA 功能的完整有一定的保護(hù)作用。

由于CA 往往在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化，因此CA 的實(shí)時(shí)監(jiān)測更為臨床所需。 CA 功能的監(jiān)測需要判斷血壓和腦血流的相關(guān)性。 采用pearson 相關(guān)分析法對血壓和經(jīng)顱多普勒測定的大腦中動脈血流速度進(jìn)行連續(xù)相關(guān)分析，將相關(guān)系數(shù)用于評價(jià)CA 功能是一種無創(chuàng)、實(shí)時(shí)的CA 監(jiān)測方法。 該方法已經(jīng)在健康志愿者及顱腦外傷患者、頸動脈狹窄患者、急性缺血性腦卒中患者、蛛網(wǎng)膜下腔出血等各類患者中進(jìn)行了可行性試驗(yàn)。 近來的多項(xiàng)研究顯示， 維持CA功能的低血壓閾值分別與大腦中動脈血流速度（middle cerebral artery flow velocity，MCA-FV）和rScO2之間有良好的相關(guān)性，分別通過Pearson 相關(guān)系數(shù)——平均流速指數(shù)和rScO2指數(shù)，且MCA-FV與rScO2亦有良好的相關(guān)性［23］。 經(jīng)顱多普勒監(jiān)測MCA-FV 并不容易，Brady K 等的研究證實(shí)，NIRS 監(jiān)測的大腦皮層局部rScO2可代替MCA-FV 反映局部腦血流量，從而通過rScO2與MAP 的pearson 相關(guān)性分析（COX）實(shí)現(xiàn)CA 功能的連續(xù)、無創(chuàng)監(jiān)測［17，23］。以上研究為本研究中通過rScO2與MAP 的相關(guān)性系數(shù)rScO2指數(shù)判斷CA 功能的完整提供了理論基礎(chǔ)，通過本研究也為rScO2指數(shù)在臨床用于血壓的個(gè)體化和精細(xì)化管理提供了借鑒。

血流模式的改變是否會改變CA 功能的血壓閾值還未可知。 本研究即通過自身前后不同血流模式的對比，探索了不同血流模式對CA 功能的影響。

本研究存在一定的局限性：研究并未對不同CA功能狀態(tài)患者的高危因素進(jìn)行分析，溫度、血管活性藥物、二氧化碳分壓均可能對CA 功能造成干擾，這有待在后續(xù)大樣本亞組分析中完成此項(xiàng)工作；這是一項(xiàng)單中心的前瞻性觀察研究，樣本量較小，病種簡單且單一，沒有分組對照，研究結(jié)果需要在廣泛的人群中進(jìn)一步分組研究來證實(shí)；該試驗(yàn)側(cè)重于主動脈阻斷期間CA 功能的血壓閾值，并沒有就不同血流模式下CA 功能的改變對臨床結(jié)果的影響做進(jìn)一步研究；通過血管活性藥物不易精確控制MAP，影響了CA 功能的閾值的準(zhǔn)確判斷，且CA 功能受多種因素的干擾，無法明確界定主動脈阻斷期間血壓與CA功能的相關(guān)性。

4 結(jié) 論

本研究在基于NIRS 實(shí)時(shí)監(jiān)控基礎(chǔ)上的CA 功能監(jiān)測，評價(jià)了搏動灌注對CA 功能的影響，證實(shí)搏動灌注降低了CA 功能完整的血壓低限閾值，可能對CPB 中CA 功能有一定保護(hù)作用，這可能是搏動血流在CPB 腦保護(hù)作用中的機(jī)制之一，有望為臨床醫(yī)生在CPB 期間實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的血壓調(diào)控提供指導(dǎo)。