張偉，李娜，李慶利

（鶴壁市人民醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科；2.腦卒中中心，河南 鶴壁 458030）

難治性癲癇多指發(fā)作較頻繁的癲癇，且每月 發(fā)作次數(shù)大于4次，通常在使用一線抗癲癇藥物足量正規(guī)治療后，仍不能控制的癲癇持續(xù)發(fā)作［1］?；颊吲R床可表現(xiàn)為抽搐、口吐白沫、意識喪失、眼角上翻等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康［2］。丙戊酸為臨床常用的抗癲癇藥物，部分患者經(jīng)治療后能夠控制病情發(fā)展，但仍有部分患者應(yīng)用該藥不能取得滿意效果。臨床針對該類丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者的治療建議添加第3型抗癲癇藥物，但對于藥物的選擇存在較大爭議［3］。奧卡西平、拉莫三嗪同為新型抗癲癇藥物，奧卡西平具有起效較快，廣譜抗癲癇活性的特點(diǎn)；拉莫三嗪能夠阻滯興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放，控制癲癇發(fā)作。本研究將奧卡西平或拉莫三嗪應(yīng)用于丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者的治療中，并觀察對認(rèn)知功能、血清膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2019 年7 月至2020 年12 月期間，將鶴壁市人民醫(yī)院收治的127 例丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者作為研究對象，采用抽簽法分組。觀察組64例，其中男35例，女29 例；年齡21～63歲，平均（35.11±6.08）歲；病程1～11年，平均（6.13±1.12）年。對照組63例，其中男33例，女30 例；年齡21～61歲，平均（34.96±7.52）歲；病程2～11年，平均（6.24±1.09）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡≥18 歲；③給予大劑量丙戊酸治療3 個月無明顯效果；④患者或家屬知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能疾病的患者；②對研究使用藥物存在過敏反應(yīng)者；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④孕婦及哺乳期者；⑤依從性較差，拒絕配合研究者。

1.2 治療方法

兩組患者均維持原有丙戊酸治療方案。丙戊酸鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020874，規(guī)格：0.2 g），口服，初始劑量為10 mg/kg，分3 次服用，1 周后增加至15 mg/kg，分3 次服用，并維持該劑量。

對照組在丙戊酸治療的基礎(chǔ)上增加奧卡西平。奧卡西平片［NovartisFarmaS.p.A（意大利），批準(zhǔn)文號：H20171030，規(guī)格：0.15 g），口服，初始劑量為300 mg/次，2 次/d，2 周后增加為1 200 mg/次，2 次/d，并維持該劑量。

觀察組在丙戊酸治療的基礎(chǔ)上增加拉莫三嗪片［生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.（波蘭），批準(zhǔn)文號：H20160513，規(guī)格：50 mg］，口服，初始劑量為25 mg/次，1 次/d，每間隔1 周后增加50 mg，增加至150 mg/d（2 次/d）時停止增加，并維持該劑量。療程均為6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①癲癇發(fā)作次數(shù)及時間：比較兩組患者月平均癲癇發(fā)作次數(shù)、平均每次癲癇發(fā)作持續(xù)時間。②認(rèn)知功能：采用順背測試、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估兩組患者治療前1 d，治療6 個月末的認(rèn)知功能。MMSE 分值范圍為0～30分，分值越高認(rèn)知功能越好；順背測試分值范圍為0～12分，分值越高認(rèn)知功能越好。③血清學(xué)指標(biāo)：于清晨采集兩組患者靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前1 d，治療6 個月末的血清中樞GFAP、NSE、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④安全性：記錄兩組患者不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對127 例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以百分率（%）表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計量資料（血清學(xué)指標(biāo)、癲癇發(fā)作次數(shù)及時間等），采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時間比較

治療后，觀察組癲癇月發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均較對照組減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時間比較（）

表1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時間比較（）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較

治療后，觀察組MMSE、順背測試分值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能比較（,分）

表2 兩組認(rèn)知功能比較（,分）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療后，觀察組GFAP、S100β、NSE、TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（,ng/mL）

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（,ng/mL）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛、皮疹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 ［n(%)］

3 討論

難治性癲癇是臨床常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可影響患者中樞神經(jīng)放電相關(guān)的受體活動，造成不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及感覺障礙，患者以肌痙攣、強(qiáng)直陣攣等為主要臨床表現(xiàn)。該病病因尚未統(tǒng)一定論，目前認(rèn)為可能與腦部病理性損害、腦內(nèi)存在多耐藥基因、基因異常等因素有關(guān)［5-6］。丙戊酸為臨床常用的傳統(tǒng)抗癲癇藥，具有吸收快，作用迅速的優(yōu)點(diǎn)，可有效控制失神小發(fā)作、原發(fā)性大發(fā)作癲癇，但對于復(fù)雜部分性發(fā)展、簡單部分性發(fā)作癲癇效果欠佳。部分學(xué)者提出，針對該類患者的治療可通過聯(lián)合用藥的方式來提高治療效果，控制癲癇發(fā)作［7］。奧卡西平、拉莫三嗪均為新型抗癲癇藥物，本研究將其應(yīng)用于丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者的治療中，均取得一定效果。

難治性癲癇患者由于反復(fù)性的腦神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，認(rèn)知功能下降［8］。據(jù)本研究結(jié)果顯示，觀察組癲癇月發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，MMSE、順背測試分值均高于對照組，提示拉莫三嗪能夠有效患者癲癇發(fā)作次數(shù)及發(fā)作時間，改善認(rèn)知功能，優(yōu)于奧卡西平治療。奧卡西平為卡馬西平的衍生物，主要有效成分為10-單羥基代謝物，能夠?qū)﹄妷好舾械拟c離子通道產(chǎn)生阻斷作用，維持神經(jīng)細(xì)胞膜的高度興奮狀態(tài)，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，從而降低神經(jīng)沖動的突觸傳遞作用，減少神經(jīng)損傷，有效控制癲癇發(fā)作［9］。拉莫三嗪進(jìn)入機(jī)體后能夠?qū)Υ竽X持續(xù)放電產(chǎn)生依從性阻滯，同時抑制病理性谷氨酸釋放，調(diào)節(jié)谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)，保護(hù)中樞神經(jīng)組織，有效控制癲癇發(fā)作，改善患者認(rèn)知功能［10］。推測本研究中觀察組治療效果較好的原因為：拉莫三嗪與丙戊酸的機(jī)制可產(chǎn)生互補(bǔ)，前者能夠提高γ-氨基丁酸能突觸后膜作用，后者能夠抑制興奮性氨基丁酸釋放，共同調(diào)節(jié)氨基丁酸水平，從而發(fā)揮協(xié)同作用，穩(wěn)定膜電位，有效控制癲癇發(fā)作，減輕神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知功能［11］。

難治性癲癇患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作后可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷，血腦屏障損傷，導(dǎo)致S100β、NSE 水平異常升高，臨床常以S100β、NSE 水平判斷神經(jīng)功能損傷程度。S100β 由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)新型角質(zhì)細(xì)胞合成，主要參與神經(jīng)損傷修復(fù)、鈣傳感等過程；TNF-α 是炎癥促進(jìn)因子的一種，能夠價值神經(jīng)元炎性損傷；NSE 主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是反映神經(jīng)損傷的重要指標(biāo)［12］。GFAP 能夠參與中樞神經(jīng)多種生理過程，具有調(diào)節(jié)鈣離子、鈉離子穩(wěn)態(tài)的作用，當(dāng)水平異常升高時，其調(diào)節(jié)作用紊亂，可誘發(fā)神經(jīng)元異常放電，影響中樞神經(jīng)功能［13］。據(jù)本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組GFAP、S100β、NSE、TNF-α 水平均低于對照組，提示拉莫三嗪能夠有效改善丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者中樞神經(jīng)功能，優(yōu)于奧卡西平治療。奧卡西平能夠通過抑制興奮狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電，防止中樞神經(jīng)進(jìn)一步損傷，改善中樞神經(jīng)功能。但該藥對谷氨酸誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)紊亂無明顯作用，整體改善效果差于觀察組。拉莫三嗪不僅能夠阻滯大腦持續(xù)放電，此外還能減少谷氨酸、興奮性氨基丁酸釋放，減少中樞神經(jīng)損傷，有效保護(hù)中樞神經(jīng)功能。

本研究顯示，觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛、皮疹例數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示拉莫三嗪與奧卡西平治療丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者安全性均高。兩組藥物均為口服，服藥后可對胃腸道產(chǎn)生刺激，誘發(fā)胃腸道反應(yīng)，但癥狀輕微，持續(xù)時間較短，對患者無影響；在用藥階段的2～8 周內(nèi)，藥物聯(lián)合使用提高藥物平均半衰期，可導(dǎo)致皮疹的出現(xiàn)，但停藥后均消失，對患者無明顯影響。

綜上所述，拉莫三嗪能夠有效改善丙戊酸無效型成人難治性癲癇患者認(rèn)知功能及中樞神經(jīng)功能，控制癲癇發(fā)作，且安全性較高，優(yōu)于奧卡西平治療。但本研究仍有不足之處，存在納入樣本年齡跨度較大等問題，研究結(jié)果存在一定局限性，有待后續(xù)研究加以佐證。