劉靜，鮑光輝，周權(quán)

（湖南省常德市第一人民醫(yī)院1.口腔科；2.科教科，湖南 常德 415700）

口腔癌是世界上最常見(jiàn)的10 種癌癥之一，多發(fā)生于低收入或中等收入國(guó)家，是東南亞地區(qū)排名前四的癌癥，包括舌癌，頰癌，牙齦癌，口底癌，唇癌等［1-2］。與口腔癌有關(guān)的各種病因和危險(xiǎn)因素包括：煙草、酒精、飲食和營(yíng)養(yǎng)、病毒、輻射、種族、家族和遺傳易感性等。近年來(lái)在癌癥診斷和治療方面取得了一些進(jìn)展，但口腔癌患者的5 年生存率在過(guò)去幾十年中一直保持在較低的50%左右［3-4］。因此，分析口腔癌患者愈后的影響因素對(duì)提高其生存率，延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義。在口腔癌患者的診斷、治療過(guò)程中，患者的生理功能、美容外觀和心理健康都會(huì)受到不同程度的影響，其生存質(zhì)量嚴(yán)重降低［5］。在癌癥已經(jīng)變?yōu)椤奥园┌Y”的現(xiàn)代社會(huì)，生活質(zhì)量已經(jīng)成為了解患者的生存情況及其治療的長(zhǎng)期影響的重要考慮因素［6］。口腔癌術(shù)后生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表有：華盛頓大學(xué)生存質(zhì)量問(wèn)卷（UW-QOL），歐洲癌癥研究與治療組織頭頸癌特異性模塊（EORTC QLQ-C30/H&N35），口腔健康程度影響量表（OHIP），頭頸部腫瘤患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-H&N），簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查表（SF-36）等。其中UW-QOL 中文版第四版因其良好的可接受性，可操作性，有效性而被廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤生存質(zhì)量評(píng)估［7］。本研究通過(guò)對(duì)本地區(qū)口腔癌患者的分析，探討其預(yù)后的影響因素及其對(duì)術(shù)后生存質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取湖南省常德市第一人民醫(yī)院口腔頜面外科2016 年1 月至2020 年12 月收治的口腔癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查診斷為口腔癌并接受手術(shù)治療；②術(shù)前未合并其他部位惡性腫瘤；③配合隨訪調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾患有其他惡性腫瘤；②因其他全身疾病死亡；③隨訪資料不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入389 例口腔癌患者。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

收集患者的臨床資料，包括住院號(hào)，姓名，性別，年齡，婚姻狀況，術(shù)前吸煙，飲酒，咀嚼檳榔個(gè)人史，全身疾病史，原發(fā)灶大小，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，腫瘤TNM 分期，及術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況，分析口腔癌患者預(yù)后的影響因素。使用UWQOL 中文及版第四版對(duì)術(shù)后存活患者日常生活中12 個(gè)條目進(jìn)行調(diào)查，包括疼痛，外貌，行動(dòng)，娛樂(lè)，吞咽，咀嚼，語(yǔ)言，肩功能，味覺(jué)，唾液，情緒，焦慮。每項(xiàng)條目得分為0～100分，得分越高表示患者生活質(zhì)量越好，采用Likert 積分法，UW-QOL 評(píng)分由每條目得分相加/12 得到。分析不同特征的口腔癌患者的UW-QOL 評(píng)分。

1.3 隨訪方法

門(mén)診與電話隨訪結(jié)合，提醒患者及時(shí)復(fù)查并完成問(wèn)卷調(diào)查。末次隨訪時(shí)間為2021 年12月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 口腔癌患者一般資料分析

本研究納入的389 例口腔癌患者，通過(guò)隨訪得知，存活組322例，死亡組67例。通過(guò)比較，兩組患者的性別，婚姻狀況，吸煙史，飲酒史，高血壓病史，糖尿病病史，腫瘤原發(fā)灶大小間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的年齡、嚼檳榔史、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、TNM 分期間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 口腔癌患者存活組和死亡組的一般臨床特征比較

2.2 口腔癌患者預(yù)后的影響因素分析

對(duì)389 例口腔癌患者進(jìn)行單因素分析，不同性別，婚姻狀況，吸煙史，飲酒史，高血壓病史，糖尿病病史，原發(fā)灶大小的患者生存時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡，嚼檳榔史，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及TNM 分期的患者生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素或有重要臨床價(jià)值的變量納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，嚼檳榔與否，原發(fā)灶大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，TNM 分期是影響口腔癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 影響口腔癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析

續(xù)表2 影響口腔癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析

2.3 口腔癌患者預(yù)后的影響因素分析

將口腔癌患者術(shù)后生存時(shí)間作為因變量，將嚼檳榔與否作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見(jiàn)圖1。將原發(fā)灶大小作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見(jiàn)圖2。將頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目作為自變量繪制Kaplan-Meier 生存曲線，見(jiàn)圖3。將TNM 分期作為自變量繪制Kaplan-Meier生存曲線，見(jiàn)圖4。

圖1 有無(wú)嚼檳榔個(gè)人史的口腔癌患者術(shù)后生存曲線

圖2 不同原發(fā)灶大小的口腔癌患者術(shù)后生存曲線

圖3 不同頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的口腔癌患者術(shù)后生存曲線

圖4 不同TNM 分期的口腔癌患者術(shù)后生存曲線

2.4 影響口腔癌患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分的因素分析

322 例存活組口腔癌患者中，不同性別，吸煙史，飲酒史，嚼檳榔史，高血壓病史，糖尿病病史，原發(fā)灶大小，TNM 分期患者的術(shù)后UW-QOL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；婚姻狀況中的患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響口腔癌患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分的因素分析（n=322,,分）

表3 影響口腔癌患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分的因素分析（n=322,,分）

續(xù)表3 影響口腔癌患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分的因素分析（n=322,,分）

續(xù)表3 影響口腔癌患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分的因素分析（n=322,,分）

3 討論

口腔癌是一種發(fā)生在口腔的惡性腫瘤，傳統(tǒng)上將其定義為鱗狀細(xì)胞癌，是因?yàn)樵诳谇活I(lǐng)域90%的癌癥在組織學(xué)上均起源于鱗狀細(xì)胞［8］。影響大多數(shù)疾病的兩個(gè)主要因素是遺傳和表觀遺傳因素，口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展亦受這兩個(gè)因素的影響，包括煙草、酒精、飲食和營(yíng)養(yǎng)、病毒、輻射、種族、家族和遺傳易感性、鵝口瘡、免疫抑制、使用漱口水、梅毒、牙齒因素、職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)和伴侶等［3］。一項(xiàng)牙周炎與口腔癌關(guān)系的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌的發(fā)病率與個(gè)體的性別之間存在顯著相關(guān)性［9］。研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌發(fā)病率和死亡率具有性別特異性，男性的發(fā)病率和死亡率高于女性［4，10］。本研究中，口腔癌患者男女比例達(dá)10.11∶1，與此相符。但單因素分析顯示，不同性別的口腔癌患者的預(yù)后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究不符，分析原因可能與樣本量及納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。在一項(xiàng)口腔癌多中心研究中，患者的平均年齡為（58.37±15.77）歲［11］。本研究中，患者的年齡平均值為54.19歲，與上述研究相符。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，年齡是口腔癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素［12］。本研究中，單因素分析顯示，不同年齡口腔癌患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多因素分析顯示，年齡并不是口腔癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究不符，分析原因可能是因?yàn)槟挲g因素對(duì)預(yù)后的影響較弱或與其他因素重疊。

在口腔癌的眾多危險(xiǎn)因素中，煙草和酒精被認(rèn)為是主要危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)研究確定了吸煙與口腔癌之間的關(guān)系［13］。德國(guó)的一項(xiàng)研究表明，吸煙是最重要癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，煙酒混用會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，高達(dá)30% 的癌癥死亡是由吸煙引起的。此外，11%的人口經(jīng)常接觸二手煙，吸煙與口咽癌等有因果關(guān)系［14］。有證據(jù)表明，酒精的作用受編碼乙醇代謝酶（如酒精脫氫酶、醛脫氫酶和細(xì)胞色素P450 2E1）、葉酸代謝和DNA 修復(fù)的基因多態(tài)性的調(diào)節(jié)。飲酒發(fā)揮其致癌作用的機(jī)制尚未完全確定，盡管可能的事件包括：乙醛的遺傳毒性作用，乙醛是乙醇的主要代謝物；增加雌激素濃度；作為煙草致癌物的溶劑；產(chǎn)生活性氧和氮；和葉酸代謝的變化［15］。本研究中，是否有吸煙、飲酒史的口腔癌患者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究結(jié)果不符，可能與樣本量不足相關(guān)。在湖南省，咀嚼檳榔的習(xí)慣普遍存在。有研究表明，嚼檳榔與口腔癌患者預(yù)后不良之間存在顯著關(guān)聯(lián)［16］，亦有研究顯示，未發(fā)現(xiàn)嚼檳榔能獨(dú)立升高口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［17］。最近，大量研究集中在檳榔成分的致癌、致突變和遺傳毒性潛力上。使用DNA 損傷、細(xì)胞毒性和細(xì)胞增殖試驗(yàn)對(duì)口腔黏膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行的體外研究已經(jīng)表明一些必需的檳榔成分具有遺傳毒性，細(xì)胞毒性，并且還刺激細(xì)胞增殖。研究表明，檳榔中的活性氧（ROS）、甲基化劑和活性代謝中間體可誘導(dǎo)各種DNA 損傷［18］。本研究中多因素分析表明，嚼檳榔是影響口腔癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05），因此，在口腔癌高危人群及口腔癌患者檢查隨訪過(guò)程中，加強(qiáng)口腔健康教育，個(gè)人生活習(xí)慣建議具有重要意義。

在韓國(guó)一項(xiàng)探討高血壓與上呼吸消化道癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的研究中，高血壓是口腔癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，未經(jīng)治療的高血壓患者口腔癌的預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高［19］。一項(xiàng)在國(guó)內(nèi)8 個(gè)城市進(jìn)行的多中心大樣本病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在病例組和對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［20］。本研究中，高血壓與口腔癌患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），與上述研究不符，可能存在高血壓分級(jí)不細(xì)，有進(jìn)一步研究的必要。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究探討了糖尿病在癌癥中的作用，報(bào)告了糖尿病和癌癥的共存。越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖尿病患者患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，包括口腔癌，胰腺癌、肝癌、婦科癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌，因此“糖尿病性腫瘤病”正在成為糖尿病的并發(fā)癥之一。糖尿病可能通過(guò)導(dǎo)致DNA 突變積累的氧化損傷和/或通過(guò)易患病毒感染的免疫功能障礙導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。由于共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 增加和肥胖，癌癥和糖尿病可能同時(shí)發(fā)生，但這兩種疾病之間沒(méi)有明確的生物學(xué)聯(lián)系［21］。另一項(xiàng)在臺(tái)灣的研究表明，糖尿病與口腔癌的發(fā)生及預(yù)后沒(méi)有顯著相關(guān)性［22］。本研究中，糖尿病與口腔癌患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），與上述研究相符，對(duì)于患有糖尿病的口腔癌患者術(shù)后恢復(fù)仍可進(jìn)一步進(jìn)行探討。

研究報(bào)道，腫瘤原發(fā)灶T 分期與頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵犯的發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.306）［23］。亦有研究報(bào)道，根據(jù)腫瘤原發(fā)灶大小確定的手術(shù)安全切緣在晚期口腔癌的局部復(fù)發(fā)中具有重要意義［24］。本研究中，腫瘤原發(fā)灶大小在與口腔癌預(yù)后關(guān)系的單因素分析中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在多因素分析中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故將其納入多因素分析中，其結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。有研究報(bào)道，在約33% 的口腔癌患者中觀察到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis,LNM），盡管根據(jù)原發(fā)腫瘤的位置存在相當(dāng)大的差異［25］。頸部淋巴結(jié)階段（由轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、數(shù)量和側(cè)向性決定）和其包膜外擴(kuò)展一直被證明與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)［26］。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N 期）是頭頸部鱗癌最強(qiáng)的預(yù)后因素，與沒(méi)有頸部淋巴結(jié)受累的患者相比，頸部淋巴結(jié)受累患者的生存率降低約50%［27］。本研究中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是口腔鱗癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在圖3中，術(shù)后不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的口腔癌患者生存曲線區(qū)分明顯，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果相符。研究報(bào)道，TNM分期與口腔癌患者的預(yù)后相關(guān)，TNM 分期越高，腫瘤越易侵犯和壓迫周圍組織，且易造成淋巴結(jié)及血管轉(zhuǎn)移［28］。本研究中，TNM 分期是口腔癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），與上述研究相符。近來(lái)，關(guān)于美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟協(xié)會(huì)（Union for International Cancer Control,UICC）共同更新發(fā)布的腫瘤TNM 分期第8 版的研究逐漸增多，其對(duì)口腔癌預(yù)后是否更精準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。

本研究對(duì)322 例口腔癌術(shù)后生存患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，不同婚姻狀況的患者術(shù)后UW-QOL 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），已婚的患者UW-QOL 評(píng)分高。表明婚姻能帶給口腔癌患者更好的社會(huì)生活和精神支持。同時(shí)，社會(huì)和情感支持與更好的健康有關(guān)生活質(zhì)量直接相關(guān)［29］。因此，在口腔癌患者術(shù)后復(fù)查隨訪過(guò)程中，積極鼓勵(lì)婚姻中另一方對(duì)患者的關(guān)注有積極的意義。

綜上所述，口腔癌患者咀嚼檳榔史，腫瘤原發(fā)灶大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，TNM 分期情況均影響預(yù)后，婚姻狀況影響其術(shù)后生存質(zhì)量。因此，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行健康教育及個(gè)人生活習(xí)慣建議，改善其預(yù)后，并增加社會(huì)和家庭關(guān)愛(ài)以提高其術(shù)后生存質(zhì)量。