江曉紅

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及2次以上孕28周前的胎兒丟失，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠[1]，致病因素主要有遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素、血栓前狀態(tài)等，其中50%左右與母胎免疫耐受機(jī)制紊亂相關(guān)，被稱為同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]，成功妊娠需要免疫耐受和免疫防御，目前已延伸到Th1/Th2/Th17/Treg免疫細(xì)胞平衡層面，筆者應(yīng)用加減安奠二天湯聯(lián)合地屈孕酮對(duì)同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期妊娠患者進(jìn)行保胎治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月—2021年6月常州市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診及病房證屬脾腎兩虛型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期妊娠患者共60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組患者年齡21～39歲，平均年齡(30.27±4.85)歲；平均流產(chǎn)次數(shù)為2～3次；平均流產(chǎn)孕周6～14周。對(duì)照組患者年齡23～39歲，平均年齡(30.37±3.41)歲；平均流產(chǎn)次數(shù)為2～3次；平均流產(chǎn)孕周6～13周。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、豐有吉主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、2020年《自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)》[1]、林其德主編的《現(xiàn)代免疫生殖學(xué)》[5]中有關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：①與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2次、孕齡在20周以內(nèi)的自然流產(chǎn)；②夫妻雙方無(wú)遺傳性疾病及染色體異常；③無(wú)生殖器官解剖畸形和器質(zhì)性病變；④性腺、甲狀腺、腎上腺等功能無(wú)異常；⑤夫妻雙方未見ABO血型不合或 Rh 血型不合；⑥不孕不育免疫指標(biāo)均未見異常；⑦無(wú)生殖道感染(TORCH、支原體、衣原體、淋病奈瑟菌等)；⑧胚胎染色體未見異常；⑨男方精液常規(guī)未見異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[7]中有關(guān)內(nèi)容。中醫(yī)辨證依據(jù)：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]以及《中醫(yī)證候辨治規(guī)范》[9]中脾腎兩虛證有關(guān)內(nèi)容制定。①主癥：屢孕屢墮(連續(xù)自然流產(chǎn)2次或2次以上)；②次癥：平素或孕后下腹墜脹或隱痛，腰酸楚楚，神疲肢倦，面色晦暗無(wú)華，納谷不佳，大便溏薄，妊娠后或出現(xiàn)陰道出血;③舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細(xì)或脈沉弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②尿妊娠試驗(yàn)或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)陽(yáng)性，B超排除異位妊娠；③簽署知情同意書，自愿接受入組治療，并提供追蹤觀察者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對(duì)照組：口服地屈孕酮，每次10 mg，每日3次。孕40 d用藥至孕12周或超過(guò)既往流產(chǎn)孕周。治療組：口服地屈孕酮基礎(chǔ)上，加服加減安奠二天湯中藥(菟絲子10 g,太子參10 g,炒白術(shù)10 g,山藥10 g,桑寄生15 g,川續(xù)斷10 g,鹽杜仲10 g,熟地黃10 g,山萸肉10 g，炒白芍10 g，炙甘草5 g)，每日1劑，分早晚2次煎服。孕40 d用藥至孕12周或超過(guò)既往流產(chǎn)孕周。

1.4.2 觀察指標(biāo)妊娠成功率。中醫(yī)癥狀評(píng)分。血清檢測(cè)指標(biāo)情況(孕40 d、孕60 d各測(cè)1次):①血清性激素：E2、P 、HCG值;②血清INF-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF;③婦科盆腔B超。

1.4.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]及中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定發(fā)布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]第3輯的有關(guān)內(nèi)容擬定。妊娠結(jié)局療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①有效(妊娠成功)：經(jīng)保胎治療至孕12周或超過(guò)既往流產(chǎn)孕周，胎安、血止或減少，伴隨癥狀消失或改善，血性激素均在正常范圍，彩超提示有胎心；②無(wú)效(妊娠失敗)：經(jīng)治療，陰道流血仍不止或改善不明顯，伴隨癥狀無(wú)改善甚加劇，血性激素升高緩慢或下降，彩超提示胚胎發(fā)育不良或胎停，或發(fā)展為難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、完全流產(chǎn)。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)積分法判定中醫(yī)證候總療效：療效指數(shù)(n)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈：n≥90%；顯效：90%>n≥70%；有效：70%>n≥30%；無(wú)效：n<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后療效比較經(jīng)檢驗(yàn)，2組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 2組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較經(jīng)檢驗(yàn)，治療組治療后患者中醫(yī)癥狀積分較治療前下降明顯(P<0.01)；對(duì)照組治療后患者中醫(yī)癥狀積分較治療前下降不明顯(P>0.05)。表明治療組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 (分，

2.3 2組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較治療后，2組INF-γ、IL-2、IL-17A、TNF值均較治療前下降，2組IL-4、IL-6、IL-10值均較治療前上升，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；表明治療組更能調(diào)節(jié)Th1/Th2/Th17/Treg平衡。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后細(xì)胞因子水平比較 (例，

2.4 2組患者治療前后性激素比較治療后，2組E2、HCG水平較治療前均明顯升高，治療組與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但治療組P水平較對(duì)照組明顯升高，而對(duì)照組P水平升高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能是對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用地屈孕酮補(bǔ)充的孕激素?zé)o法在試劑測(cè)量數(shù)值中體現(xiàn)。見表4。

2.5 2組患者不良事件記錄比較試驗(yàn)中未發(fā)生不良事件，極少數(shù)患者有輕度早孕反應(yīng)，囑少量多餐后早孕反應(yīng)能耐受，均堅(jiān)持試驗(yàn)，繼續(xù)口服保胎藥，所有患者均全部完成試驗(yàn)。

表4 2組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后性激素比較 (例，

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)治療主要有孕激素治療、抗凝治療、免疫治療等，如地屈孕酮調(diào)節(jié)激素及免疫、阿司匹林抗血小板聚集、低分子肝素抗血栓形成、強(qiáng)的松免疫抑制等，但存在對(duì)因治療的局限性、藥物不良作用、療效爭(zhēng)議和分歧等問(wèn)題。而中醫(yī)辨證施治，強(qiáng)調(diào)整體觀念和天人合一理念，順應(yīng)人體生理機(jī)能，臨床療效顯著，且中藥不良作用小，體現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”范疇，大多醫(yī)家認(rèn)為此病多與脾腎關(guān)系密切，并指出補(bǔ)腎健脾為其治療大法[11]。“滑胎”的中醫(yī)病機(jī)分虛、實(shí)2方面，虛者有腎虛、脾虛、氣血虛弱等，實(shí)者有血熱、血瘀等，但大多醫(yī)家均認(rèn)為腎不固胎、脾失攝養(yǎng)是滑胎的根本?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》曰：“胞脈者，系于腎”，腎為先天之本，提示腎以系胎，腎虛則胞失所系，腎旺則能蔭胎也；《景岳全書》又曰：“凡胎孕不固，無(wú)非氣血損傷之病，蓋氣虛則提攝不固，血虛則灌溉不周” ，而脾為后天之本，脾胃為氣血生化之源，提示脾可養(yǎng)胎，脾虛則胎失所養(yǎng)?！杜平?jīng)綸》曰：“女子腎臟系于胎，是母之正氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元”。由此可見，腎精腎氣為胎孕形成及穩(wěn)固之本，補(bǔ)養(yǎng)腎氣是固攝胎元的主要方法，而腎精腎氣賴后天水谷之精充養(yǎng)，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育亦賴后天水谷之精，孕后由于活動(dòng)減少，甚至較長(zhǎng)時(shí)間臥床休息，脾胃運(yùn)化不健，影響腎精腎氣充盈，所以固健脾胃亦十分重要。古人在治療滑胎者時(shí)無(wú)不脾腎雙補(bǔ)?！陡登嘀髋啤啡焉锔雇雌鄰?qiáng)調(diào)了大補(bǔ)脾腎之法，并創(chuàng)立安奠二天湯以補(bǔ)先后天?？紤]滑胎患者反復(fù)流產(chǎn)，久病傷腎，腎精腎氣匱乏，秉承腎為先天之本、脾為后天之本的理念，筆者在臨床上對(duì)安奠二天湯進(jìn)行化裁為加減安奠二天湯，從氣血入手，加大補(bǔ)腎之力，在臨床上取得了理想的療效。菟絲無(wú)根，賴蔓延草木善吸其精氣以自養(yǎng)，而胎寄母腹，猶如菟絲，如若善汲取母之氣化，自無(wú)下墜之虞，此方中以菟絲子為君藥，大補(bǔ)腎氣而蔭胎。太子參、山藥、炒白術(shù)健脾養(yǎng)血，益氣生津，能大補(bǔ)脾氣而養(yǎng)胎，為臣藥。桑寄生根不著土，寄生樹上，葉翠子紅，亦善吸自然中氣化之物，猶如胎之寄于母腹中，氣類相感，如《神農(nóng)本草經(jīng)》所言能強(qiáng)壯胎氣而安胎；川續(xù)斷其節(jié)之?dāng)嗵?，皆有筋骨相連，益于胎兒與母體相連，有連屬維系之意，可補(bǔ)腎；杜仲補(bǔ)腎固沖，合桑寄生、川續(xù)斷、菟絲子大補(bǔ)腎；熟地黃、山萸肉、炒白芍填精益腎鎮(zhèn)靜子宮而養(yǎng)胎；此六味共為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥，且合白芍緩急解痙加強(qiáng)安胎之力，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎益精、健脾養(yǎng)血、安胎固胎之功。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞因子均衡是維持正常妊娠所必需的。Th1可分泌白介素-2(IL-2)和γ-干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子，誘發(fā)細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致組織損傷，從而抑制胚胎著床，影響滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)侵襲，阻礙胚胎形成及發(fā)育；Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子，介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)抗體產(chǎn)生、誘發(fā)同種免疫耐受作用；Th17細(xì)胞分泌IL-17刺激誘導(dǎo)炎性反應(yīng)；Tregs細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10和IL-35抑制IL-17的表達(dá)及Th17 細(xì)胞的分化。Th1型細(xì)胞因子不利于維持正常妊娠，而Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)正常妊娠的進(jìn)展，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)影響更大，RSA患者Treg細(xì)胞對(duì)于Th17細(xì)胞的抑制力下降。所以，Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞因子失衡會(huì)導(dǎo)致妊娠失敗。王革新[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)加味安奠二天湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)母胎免疫網(wǎng)絡(luò)相互應(yīng)答而達(dá)到保胎作用?，F(xiàn)代研究亦發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾類中藥可以雙向調(diào)節(jié)Th細(xì)胞因子的平衡，改善人體機(jī)能狀態(tài)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、從而介導(dǎo)母胎界面免疫，改善血液循環(huán)、抑制血栓形成以維持妊娠，有效預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。如菟絲子含有類雌激素作用的黃酮類物質(zhì)，能影響滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖力和凋亡率，也能改變蛻膜和胎盤的病理結(jié)構(gòu)，降低流產(chǎn)發(fā)生率[13]。桑寄生能降低血小板聚集，抑制血栓形成，增加子宮胎盤血循環(huán)，使蛻膜發(fā)育，抑制子宮平滑肌收縮，避免胚胎受到母體的排斥，使胎兒在子宮靜止的環(huán)境中生長(zhǎng)發(fā)育，且桑寄生中含有豐富的Zn、Mg 等人體必需元素，可促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[14]。杜仲對(duì)免疫有雙向調(diào)節(jié)作用，且有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，能抑制子宮收縮。川續(xù)斷含有松弛子宮的總生物堿，可以改善懷孕子宮的緊張狀態(tài)，防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生[15]。本臨床研究結(jié)果也提示加減安奠二天湯能改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的細(xì)胞因子平衡狀態(tài)，提高早期妊娠成功率，值得臨床推廣應(yīng)用。