吳靜靜，任獻青，宋純東，馮 剛，白 晗

（1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學兒科醫(yī)學院，河南 鄭州 450046）

抽動障礙（tic disorder，TD）是一種起病于兒童和青少年的慢性神經精神障礙性疾病，以突然、迅速、反復、非節(jié)律性、單一或多部位肌肉運動抽動或/和發(fā)聲抽動為特點[1]。兒童TD患病率為0.8%[2]，而中國兒童該病的患病率高達6.1%[3]，并呈逐年上升的趨勢。TD臨床表現復雜多樣，常見的癥狀包括眨眼、挑眉、扭頸、聳肩、喉中異聲[4]，且94%的TD患兒伴有共患病，包括強迫癥狀、注意缺陷多動障礙、品行障礙、對立障礙、暴怒發(fā)作、焦慮、抑郁和睡眠障礙[5]。本病病情遷延反復，嚴重影響患兒學習、社會適應能力及心理品質的健康發(fā)展[6]，且慢性抽動障礙已對公共衛(wèi)生安全造成嚴重負面影響[7]。

本病發(fā)病機制尚未明了，可能是腦功能障礙、遺傳因素、心理因素、免疫因素和環(huán)境因素共同作用的結果[8]。最近有研究表明，包括抽動穢語綜合征在內的抽動障礙可能有共同的遺傳因素[9]。西醫(yī)治療本病常選用抗精神病藥物，如氟哌啶醇、哌咪清、硫必利等，但關于抗精神病藥物治療該疾病的療效和安全性尚存在爭議[10]，且副反應較多，如急性肌張力障礙、靜坐不能、嗜睡、認知遲鈍、藥源性煩躁不安、焦慮和抑郁、遲發(fā)性運動障礙等，限制了其應用[11]。中醫(yī)藥治療該病顯現出獨特的優(yōu)勢，具有較好的療效且安全性高，成為了多數患兒家長的選擇[12]。

網絡藥理學作為一門新興學科，將高通量組學技術和生物信息學技術相結合，能夠系統(tǒng)揭示與中醫(yī)證候相關的整個疾病生物網絡及子結構間的相互作用關系[13]。鑒于此，本研究通過數據挖掘、網絡藥理學等醫(yī)學信息技術對中醫(yī)兒科優(yōu)勢病種抽動障礙名中醫(yī)臨床經驗進行系統(tǒng)整理和深度研究；收集名中醫(yī)治療TD的文獻，基于數據挖掘，探討名中醫(yī)治療TD的證治規(guī)律。在治療TD處方中，高頻中藥鉤藤性甘、涼，息風止痙，清肝熱，平肝陽，為治肝風內動，驚癇抽搐之要藥?！端幮哉摗份d：“鉤藤主小兒驚啼，瘛疭熱壅”，故該藥值得進行深度挖掘和研究。運用網絡藥理學，對鉤藤治療TD的起效機制進行探究，為鉤藤治療本病提供有效依據，有利于中醫(yī)藥的推廣和深度開發(fā)，同時可為進一步的實驗研究奠定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略 選用收錄于中國知網、萬方數據庫及維普數據庫的兒童TD的臨床文獻。檢索公式以“抽動障礙”O(jiān)R“抽動癥”O(jiān)R“抽動穢語綜合征”為主題詞，檢索上述數據庫。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準（1）國家中醫(yī)藥管理局認定的第1～6批全國名老中醫(yī)藥學術經驗工作指導老師，診治兒童TD的相關文獻；（2）從事臨床一線工作20年及以上，職稱為副主任醫(yī)師及以上的名中醫(yī)診治TD的相關文獻。

1.2.2 排除標準（1）科普類文章；（2）內容雷同或重復發(fā)表；（3）無明確中醫(yī)處方；（4）病情未得以控制，療效不確切。

1.3 數據的提取及數據庫的建立 根據以上檢索公式，在上述數據庫共檢索出757篇文獻，去重后，余454篇；依據納入標準、排除標準，最終收集有效文獻197篇。利用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，建立包括ID、文獻名、中藥的數據庫，共納入診斷明確的有效醫(yī)案260條。

1.4 數據的規(guī)范 參照《中藥大辭典》[14]和《中藥學》（新世紀第二版）[15]對中藥名進行規(guī)范。同種藥物，具有別名的，統(tǒng)一名稱錄入，如肉蓯蓉、大云統(tǒng)一為肉蓯蓉；同一藥物，用藥部位不同，但功能主治相同，統(tǒng)一名稱錄入，如茯苓、茯苓皮，統(tǒng)一為茯苓；同一藥物，用藥部位不同且功能主治不同，則分別錄入，如麻黃、麻黃根；炮制方法不同，功能各異的藥物予以保留，如生地黃、熟地黃分別錄入；以藥對出現的藥物，拆分后分別錄入，如生龍牡，分別錄入生龍骨、生牡蠣。

1.5 統(tǒng)計學方法 利用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，對現代名中醫(yī)治療TD的中藥采用頻數描述的方法，判定該病常用中藥的用藥頻數及頻率，并按功能主治對其進行分類統(tǒng)計。

1.6 鉤藤有效成分及作用靶點篩選 運用中藥系統(tǒng)藥理學數據庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）檢索鉤藤活性成分，并依據口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%且類藥性（drug likeness，DL）≥0.18的原則[16]進行篩選；對篩選出的鉤藤活性成分，逐一檢索每個成分對應的靶蛋白，在Uniprot數據庫中將檢索到的靶蛋白轉化為對應靶基因。

1.7 TD疾病相關基因篩選 運用GeneCards、DisGeNet數據庫篩選TD相關靶基因，合并后刪除重復值。對鉤藤活性成分的作用靶點與TD疾病相關靶點進行韋恩圖的繪制，篩選鉤藤活性成分作用靶點與TD靶點的交互靶點。

1.8 交互靶點PPI網絡構建及鉤藤活性成分-關鍵靶點網絡構建（1）鉤藤活性成分作用靶點與TD交互靶點PPI網絡構建：運用String數據庫（https://string-db.org/），將鉤藤活性成分作用靶點與TD交互靶點導入，進行蛋白交互作用核心網絡（protein-protein interaction，PPI）構建；將構建的上述網絡導入Cystoscape 3.8.2軟件（http://cytoscape.org/），利用Network Analyzer插件進行網絡拓撲屬性分析并繪制網絡圖，同時依據Degree值篩選排名前10位的靶點基因。（2）鉤藤活性成分-關鍵靶點網絡構建：將鉤藤活性成分及鉤藤治療TD起效的關鍵靶點導入Cystoscape 3.8.2軟件，進行活性成分-關鍵靶點網絡繪制。

1.9 GO分析和KEGG分析 運用DAVID數據庫（https://david.ncifcrf.gov/）對鉤藤活性成分作用靶點與TD疾病相關靶點的交互靶點，進行基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析與京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes，KEGG）通路富集分析。

2 結果

2.1 中藥分布 本研究納入文獻197篇，有效醫(yī)案260條，含中藥233味。除甘草外，應用頻率較高的中藥依次為鉤藤（64.2%）、白芍（59.6%）、僵蠶（41.9%）、全蝎（40.8%）、天麻（38.8%）、茯苓（36.5%）、半夏（35.8%）、蟬蛻（31.9%）、石菖蒲（31.5%）。頻率≥10%的中藥見表1。甘草在諸多方劑中發(fā)揮調和藥性的作用，應用廣泛，經課題組專家商討，該藥在各方中的具體作用未可明晰，故在中藥分類統(tǒng)計中，暫不計入。

表1 單味中藥頻數、頻率分布表（頻率≥10%）

將治療抽動障礙頻率＞0.3%的中藥（除甘草外），按其主治功能進行分類統(tǒng)計，共計為14類，其中頻率較高的依次為平肝息風藥（22.9%）、解表藥（14.4%）、清熱藥（12.5%）。（見表2）

表2 中藥類別分布表（除甘草外）（頻率>0.3%）

2.2 鉤藤活性成分篩選 運用TCMSP數據庫檢索鉤藤活性成分，根據選OB≥30%且DL≥0.18，篩選出33種活性成分，包括β-谷甾醇（beta-sitosterol）、豆甾醇（Sitosterol）、山奈酚（Kaempferol）、(+)-表兒茶素（ent-Epicatechin）、槲皮素（Quercetin）、去氫鉤藤堿（Corynoxeine）、毛鉤藤堿（Hirsutine）、育亨賓（Yohimbine）、異鉤藤堿（Isorhyncophylline）、鉤藤堿（Rhynchophylline）、四氫鴨腳木堿（Tetrahydroalstonine）、喜果苷（vincosidelactam_qt）等。這些活性成分屬生物堿類、黃酮類、萜類、酯類等。（見表3）

表3 鉤藤活性成分

2.3 TD疾病相關靶點基因篩選 以“tic disorder”為關鍵詞，檢索DisGeNet數據庫得到33個TD相關靶點基因；通過GeneCards數據庫檢索到TD相關靶點基因1 189個，根據Relevance score值大于中位數篩選出598個。上述2個數據庫檢索得到的基因合并后去重，得到TD疾病相關靶點基因共617個。

2.4 鉤藤活性成分作用靶點與TD交互靶點篩選 在TCMSP中，對篩選出的鉤藤活性成分，逐一檢索每個成分對應的靶蛋白，并運用Uniprot數據庫，將檢索到的靶蛋白轉化為對應靶基因，共206個（去重后）。將檢索到的206個鉤藤靶基因與617個TD疾病相關基因繪制韋恩圖，結果顯示交互靶點68個，即為鉤藤治療TD起效的關鍵靶點。（見圖1）

圖1 鉤藤活性成分作用靶點與TD 疾病靶點韋恩圖

2.5 交互靶點PPI網絡構建及鉤藤活性成分-關鍵靶點網絡構建 將鉤藤治療TD起效的關鍵靶點導入String數據庫進行PPI網絡構建，結果以tsv文件形式導出，導入Cystoscape 3.8.2軟件進行數據可視，運用Network Analyzer插件進行網絡拓撲屬性分析，得到有68個節(jié)點、661條連線的網絡圖。Degree值排名前10位的依次為：AKT1（Degree=46），FOS（Degree=43），IL6（Degree=42），TNF（Degree=35），CXCL8（Degree=35），VEGFA（Degree=35），EGF（Degree=33），NGF（Degree=33），TP53（Degree=32），PTGS2（Degree=32）。上述靶點可能是鉤藤治療TD起效的關鍵靶點。（見圖2）

圖2 關鍵靶點PPI 網絡圖

將鉤藤活性成分及關鍵靶點導入Cystoscape 3.8.2軟件進行網絡構建，該網絡共包含100個節(jié)點，289條邊。圖中外圍以圓形排列的綠色“V”形圖標代表活性成分，中間以矩形陣排列的粉色菱形圖標代表關鍵靶點。該圖可直觀反應活性成分與關鍵靶點的相互作用，節(jié)點間的連線代表相互作用關系。成分靶點網絡拓撲結構分析顯示：Degree值排名較前的成分依次為槲皮素（Quercetin）（Degree=38）、育亨賓（Yohimbine）（Degree=21）、谷甾醇（Beta-sitosterol）（Degree=18）。上述活性成分可能在鉤藤治療TD起效的過程中起關鍵作用。（見圖3）

圖3 活性成分-關鍵靶點網絡構建

2.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析 運用DAVID數據庫對鉤藤治療TD起效的關鍵靶點進行GO分析，篩選P＜0.05的條目，生物過程（biologicalprocess，BP）309條、細胞組分（cellularcomponent，CC）35條、分子功能（molecularfunction，MF）54條。對富集度＞10%的條目進行展示，見圖4。其中涉及BP的高富集度條目有藥物反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調節(jié)、信號轉導、細胞增殖的正調節(jié)、DNA轉錄的正調節(jié)、基因表達的正調節(jié)、炎癥應答；涉及CC的高富集度條目有質膜、神經元投射、突觸后膜、樹突、細胞連接；涉及MF的高富集度條目有蛋白質結合、蛋白質同二聚化活性、酶結合、細胞因子活性、生長因子活性、序列特異性DNA結合。將鉤藤治療TD起效的關鍵靶點導入DAVID數據庫，進行KEGG分析，篩選出P＜0.05信號通路83條，對富集度高的信號通路進行可視化展示，見圖5。其中富集度高的信號通路涉及神經活性配體-受體相互作用、PI3K-Akt信號通路、鈣離子信號通路、T細胞受體信號通路、多巴胺能突觸、cAMP信號通路、HTLV-I感染、Toll受體信號通路、NOD樣受體信號通路等。結果提示鉤藤可能是通過上述多條信號通路發(fā)揮治療TD的起效機制。

圖4 關鍵靶點的GO 生物功能富集分析

圖5 關鍵靶點的KEGG 通路富集分析

3 討論

TD歸屬于中醫(yī)學肝風、瘛疭、抽搐等范疇，中醫(yī)古籍對本病病名無明確記載，但有一些與臨床癥狀相關的描述，如《素問·至真要大論篇》：“諸風掉眩，皆屬于肝”；《素問·陰陽應象大論篇》：“風勝則動”；《小兒藥證直訣》：“風病或新或久，皆引肝風，風動而止于頭目，目屬肝，肝風入于目，上下左右如風吹，不輕不重，兒不勝任，故目連剳也”；《幼科證治準繩·慢驚》：“水生肝木，木為風化，木克脾土，胃為脾之腑，故胃中有風，瘛漸生，其瘛疭癥狀，兩肩微聳，兩手下垂，時復動搖不已”。肝為剛臟，主疏泄，主升主動，體陰而用陽。小兒生理特點表現為肝常有余，若肝陽升動太過，肝風循經而上，則陽亢風動，又因風為陽邪，其性開瀉，易襲陽位，善行而數變，游走不定。因此TD患兒臨床表現多樣，常見眨眼、擠眉、搖頭、聳肩、鼓腹、四肢抽動、喉中發(fā)聲等，見癥多端，復雜多變，部位交替。

本研究通過數據挖掘，對篩選的197篇文獻中260則醫(yī)案中涉及的中藥進行頻數分析。結果顯示治療TD常用中藥以平肝息風藥為主，其中鉤藤為使用頻數最高的中藥。本研究揭示了歷代名中醫(yī)多從“肝風立論”治療本病，平肝息風是治療的基本大法。由此可見，數據挖掘能夠揭示中醫(yī)臨證經驗背后隱藏的規(guī)律，有利于中醫(yī)寶貴經驗的總結和傳承。

《藥性論》載：“鉤藤主小兒驚啼，瘛疭熱壅?！爆F代藥理學研究表明，鉤藤具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇的作用[17]。MATSUMOTO K等[18]研究表明鉤藤提取物及其活性成分具有神經保護作用。SAKAKIBARA I等[19]研究表明，鉤藤水提取物吲哚生物堿能抑制小鼠的自發(fā)活動，機制可能是其作為多巴胺受體拮抗劑介導中樞多巴胺能系統(tǒng)從而發(fā)揮抑制作用。另有研究表明，鉤藤中的縫籽嗪甲醚有復合的5-HTIA受體激動劑和5-HT2A/2C受體拮抗劑的作用，能通過阻滯5-HT2受體和部分興奮5-HTIA受體，抑制小鼠頭部的顫搐反應[20]。探究鉤藤治療TD的起效機制具有深遠的意義，能夠為其臨床推廣應用提供依據，同時能為進一步的實驗研究做前期理論準備。網絡藥理學被認為是連接中醫(yī)和現代科學的潛在途徑，其有利于解釋中藥組方與疾病或證候之間的關系，從而有助于中藥組方的合理配伍及合成藥物的聯合用藥[21]。

本研究通過網絡藥理學發(fā)現鉤藤的活性成分包括β-谷甾醇、鉤藤堿、異鉤藤堿、山奈酚、槲皮素等。鉤藤堿有鎮(zhèn)靜、抗驚厥的作用，同時對腦缺血損傷具有保護作用，其機制與減少NO生成，抑制腦內的氮氣加速系統(tǒng)活性，以及抑制自由基產生和/或增加自由基消除有關[22]。鉤藤堿有調節(jié)神經元及鎮(zhèn)靜作用，可能與降低紋狀體和海馬細胞外液去甲腎上腺素（NE）的含量有關[23-24]。異鉤藤堿具有抑制Ca2+內流的作用，對中樞神經系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制效應，具有明顯的抗癲癇和神經保護作用[25]。β-谷甾醇具有免疫調節(jié)的功能，有研究發(fā)現其作用可能是通過cAMP調節(jié)和/或鈣/鈣調神經磷酸酶非依賴性途徑實現的[26]。山萘酚在多數細胞中可引起時間和劑量依賴性的細胞周期改變，能增加G0/G1期及S期細胞數量，是最有效的活性氧自由基清除劑，在免疫調節(jié)、疾病預防等方面有著更廣泛的作用空間[27]。槲皮素主要通過抗氧化應激、抗炎、調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)及增強突觸的發(fā)生和傳導，預防神經和膠質密度降低，從而起到神經保護的作用[28]。在缺血性損傷動物模型中，槲皮素處理顯著提高了內源性抗氧化酶CU/Zn/錳超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶在海馬CA1錐體神經元中的表達水平，顯示出強烈的神經保護作用[29]。綜上，單味中藥同樣具有多成分及作用機制不明確的復雜特性，且既往諸多研究已證實鉤藤的多種活性成分具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、保護神經的作用。

鉤藤治療TD起效的關鍵靶點，部分已被既往研究證實與TD相關，或與神經系統(tǒng)疾病及神經保護顯著相關。TD與血清TNF-α、IL-6、IL-12表達水平呈相關性[30-31]。TNF-α具有誘導神經元凋亡，破壞血-腦脊液屏障，加重腦組織損傷的作用[32]。IL-6通過促進炎癥反應而在多種中樞神經系統(tǒng)疾病的腦組織損傷中起重要作用，同時發(fā)揮抗凋亡和促進神經元修復的腦保護作用[33]。一項對34例TD患兒血清神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（glialcelline-derivedneurotrophic factor，GDNF）檢測結果顯示，血清NGF和GDNF水平之間存在相關性，TD患兒血清的NGF和GDNF水平與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，但不排除NGF和GDNF在抽動障礙發(fā)病機制中的作用，且取腦組織樣本研究可能會提供更可靠的證據[34]。NGF滴鼻聯合運動訓練能明顯提高APP/PS1轉基因小鼠空間學習及記憶能力，其治療機制可能與抑制APP表達、減少神經元損傷、促進內源性神經細胞增殖及存活有關[35]。AKT1調節(jié)的多種細胞過程通過細胞底物的磷酸化進行表達[36]，包括調節(jié)代謝、細胞存活、運動、轉錄和細胞周期進程[37]。AKT1調節(jié)異常已被證實與神經系統(tǒng)疾病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和其他代謝紊亂等相關[38]。由此可見，上述關鍵靶點的表達可能與鉤藤治療TD起效的機制密切相關。這些靶點包括轉錄因子、趨化因子、蛋白激酶、神經生長因子、炎癥因子、血管內皮生長因子等。

本研究GO分析顯示，鉤藤治療TD起效的機制主要涉及RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正向調節(jié)、信號轉導、炎癥應答、凋亡過程負調節(jié)、神經元投射、細胞外空間、細胞外區(qū)域、細胞連接等。KEGG分析結果主要涉及神經活性配體-受體相互作用、PI3K-Akt信號通路、鈣離子信號通路、T細胞受體信號通路、多巴胺能突觸、cAMP信號通路、HTLV-I感染、Toll受體信號通路、NOD樣受體信號通路等。現階段TD發(fā)病機制尚未明確，可能與大腦多巴胺（DA）功能亢進、5-羥色胺（5-HT）分泌失衡、去甲腎上腺素（NE）失調、γ-氨基丁酸缺乏、乙酰膽堿異常等因素有關[39]。本研究運用網絡藥理學對鉤藤治療TD起效的分子機制進行探究，運用TCMSP數據庫檢索鉤藤包含的活性成分及結構信息，并查詢實驗已驗證的鉤藤藥物-靶點組合，充分保證了檢索信息的有效性及準確性。目前多項研究表明，TD患兒在紋狀體存在DA異常，如DA受體增加、DA轉運體聚集性增高、DA釋放增加等[40]。HERSHEY T等[41]應用核磁共振發(fā)現，與正常兒童比較，TD患者左頂葉、左側丘腦額葉內側多巴胺的活動增強。近年來有研究證實突觸后多巴胺受體過度敏感或多巴胺過度釋放與TD病理生理機制相關[42]。PI3K/AKT信號通路主要由磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）兩部分組成[43]，廣泛存在各種神經細胞中，具有調節(jié)細胞生長、分化、自噬、新陳代謝和抗細胞凋亡等細胞生物學作用[44]。異鉤藤堿對Aβ誘導的tau蛋白過度磷酸化的神經保護作用與抑制GSK-3β活性和激活PI3K/PKB信號通路密切相關[45]，同時異鉤藤堿能抑制Toll受體/核因子-κB通路保護腦缺血再灌注誘導的神經損傷[46]。鉤藤堿能通過降低白細胞介素-1β（IL-1β）和腦源性神經營養(yǎng)因子表達阻滯鈣離子通道，進而抑制NO的產生，預防NMDA、毒蕈堿M1和5-HT2受體介導的神經毒性，對神經細胞起保護作用[47-48]。TD合并微生物感染者，可能存在細胞免疫紊亂和體液免疫水平降低。感染引起的免疫功能異常可能是抽動障礙的發(fā)病機制之一[49]。有研究發(fā)現TD患兒T淋巴細胞亞群水平與正常兒童有差異，如TD患兒CD8+明顯升高，且治療后有所下降，因此TD患兒體內存在以CD8+T淋巴細胞為主導的免疫紊亂[50]?？锕鸱嫉萚51]分別對101例抽動障礙患兒和34名健康對照組兒童進行血清HCMV基因定量檢測，結果顯示抽動障礙患兒血清中HCMV檢出率顯著高于健康對照組，外周血CD4+、CD4+/CD8+低于健康對照組，而CD8+高于健康對照組。有研究初步證實，肺炎支原體（MP）感染與TD發(fā)病有一定關系[52-53]，可能的機制為MP的隱性感染引起非特異性的多克隆B細胞激活，誘導產生自身神經節(jié)甙脂抗體，形成神經毒免疫復合物，從而引起神經節(jié)的損害[54]。TD患兒存在這樣一種亞組，癥狀在A族乙型溶血性鏈球菌（GAS）感染后出現或明顯加重，抽動障礙可能與A族乙型溶血性化膿性鏈球菌（GABHS）感染或既往感染相關[55]。綜上，已有學者就抽動障礙與多巴胺異常、免疫紊亂、炎癥反應、感染的相關性進行探索研究，與本研究結果鉤藤治療TD通過神經遞質代謝、中樞神經系統(tǒng)調節(jié)、免疫應答、炎癥反應等途徑起效具有一致性，為下一步實驗研究奠定了一定的理論基礎。

綜上，鉤藤的活性成分包括鉤藤堿、異鉤藤堿、β-谷甾醇、山奈酚、槲皮素等。已有相關實驗研究證實鉤藤的活性成分具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥，保護神經的作用，下一步實驗可重點研究上述活性成分治療TD的分子機制。鉤藤治療TD的作用靶點包括AKT1、IL6、TNF、VEGFA、EGF、NGF等，已有學者探索了上述靶點與神經系統(tǒng)疾病的密切關系，可作為本研究下一步實驗部分驗證的重點靶點。鉤藤治療TD的作用通路包括神經活性配體-受體相互作用、PI3K-Akt信號通路、鈣離子信號通路、T細胞受體信號通路、多巴胺能突觸、HTLV-I感染等通路等，且上述通路在既往實驗研究中已被證實與抽動障礙具有相關性。鉤藤可通過多成分、多靶點、多通路調控機體神經遞質代謝、中樞神經系統(tǒng)調節(jié)、免疫應答、炎癥反應等發(fā)揮對TD的起效機制。依據本研究提供的理論基礎，課題組下一步將進行相關實驗驗證。