梁書鋒，欒恒鈺，宋玉健，宋麗莎，李世銘，劉飛翔，戴錦杰，孫媛媛，陳 巧，晏 黎，盧 楠，衣志勇，賽曉勇

(1.解放軍總醫(yī)院研究生院統(tǒng)計(jì)學(xué)與流行病教研室,北京 100853;2.中共中央辦公廳警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處,北京 100017)

腦卒中是一種發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高的危及患者生命的腦血管疾病，在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率居人類疾病的第3位[1]，而在我國腦卒中的發(fā)病率以每年8.3%的速度增長，已成為成年人致死和致殘的首位原因，其傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life year，DALY)整體呈現(xiàn)明顯上升態(tài)勢[2]。腦卒中不完全是由單一危險(xiǎn)因素引起，而是多種危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果，其早期識別、有效干預(yù)意義重大，全球腦卒中負(fù)擔(dān)的90%可歸因于所有可改變危險(xiǎn)因素的綜合影響[3]。國內(nèi)外對腦卒中的高危因素研究較多[3-6]，但目前同型半胱氨酸和血糖對腦卒中的聯(lián)合作用尚未見循證依據(jù)[3， 6-13]。為探討同型半胱氨酸和血糖與腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，本研究基于11嚴(yán)格配對的病例對照研究，探討同型半胱氨酸和血糖聯(lián)合作用對腦卒中的影響，旨在為腦卒中的一級防控提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用單中心、11匹配的回顧性調(diào)查研究，納入2007年1月至2012年12月解放軍總醫(yī)院收治的患腦卒中或單純腰椎間盤突出者7 802例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選6 203例患者進(jìn)行回顧性分析，嚴(yán)格質(zhì)量控制，選擇患腦卒中住院患者為觀察組,單純腰椎間盤突出患者為對照組，根據(jù)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)進(jìn)行11配對(年齡誤差<1歲，BMI同分級)，進(jìn)行1個(gè)月醫(yī)療記錄及檢查后，最終納入1 364對觀察組和對照組病例進(jìn)行分析，研究對象在同期連續(xù)納入以保證代表性，且均知情同意。腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦血管疾病的分類和診斷根據(jù)《國際疾病分類》(第11版)[14]，腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為同時(shí)滿足CT檢查確診、本院病歷確診和經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)生確認(rèn)3個(gè)條件。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有完善的醫(yī)療記錄信息和相關(guān)檢查數(shù)據(jù)。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查與醫(yī)療記錄不符者；(2)不愿意參與調(diào)查的患者。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)未患腦卒中及沒有相關(guān)危險(xiǎn)因素病史的腰椎間盤突出住院患者；(2)有完善的醫(yī)療記錄和相關(guān)檢查數(shù)據(jù)。對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診有其他心腦血管疾病；(2)臨床檢查與醫(yī)療記錄不符者；(3)不愿意參加調(diào)查的患者。

1.2 方法

1.2.1 納入病例醫(yī)療記錄的回顧性分析調(diào)查設(shè)計(jì)由神經(jīng)內(nèi)科和流行病學(xué)專家共同完成?；颊吲R床特征資料來源于醫(yī)療記錄，包括年齡、性別、病史、家族病史、身高、體質(zhì)量、血壓、血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸和空腹血糖水平等?，F(xiàn)場調(diào)查由解放軍總醫(yī)院的15名臨床醫(yī)生和研究生完成，調(diào)查時(shí)間為2007年1月至2012年12月。所有調(diào)查員均經(jīng)過解放軍總醫(yī)院副高級職稱以上方法學(xué)專家考核，成績合格后上崗，以保證一致的評估方法和調(diào)查程序。數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、醫(yī)療記錄核查、數(shù)據(jù)管理和指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化由專人全程負(fù)責(zé)。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)定義吸煙：根據(jù)世界衛(wèi)生組織1984年定義，每天至少吸1支煙，持續(xù)時(shí)間≥1 a。飲酒：每周飲酒至少1次，持續(xù)時(shí)間≥1 a。BMI分級：根據(jù)中國成年人群數(shù)據(jù)正態(tài)分布，BMI 18.50～23.99 kg·m-2為正常，BMI<18.50 kg·m-2為偏低，BMI 24.00～27.99 kg·m-2為超重，BMI≥28.00 kg·m-2為肥胖。空腹血清同型半胱氨酸：5～15 μmol·L-1為正常，>15 μmol·L-1為增高?？崭寡牵?.9～6.1 mmol·L-1為正常，>6.1 mmol·L-1為增高。血脂異常：血清總膽固醇<3.1 mmol·L-1或>5.7 mmol·L-1，或血清三酰甘油<0.44 mmol·L-1或>1.70 mmol·L-1，或血清高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol·L-1或>1.6 mmol·L-1，或血清低密度脂蛋白膽固醇>3.4 mmol·L-1。高血壓：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )或舒張壓≥ 90 mm Hg。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較共收集7 802份病歷資料，其中有效病歷資料6 203份，有效率為79.51%。刪除缺失值，匹配1 364例腦卒中患者(觀察組)和1 364例單純腰椎間盤突出患者(對照組)，并納入最終分析。觀察組與對照組患者的年齡、性別、BMI及高脂血癥家族史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者中吸煙、飲酒者占比和有高血壓、腦卒中、冠狀動脈性心臟病(coronary atery heart disease，CAHD )、糖尿病等家族史者占比、有高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病等既往史者占比以及目前有高血壓、血脂異常、血糖以及同型半胱氨酸水平增高者占比均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 腦卒中患病危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果見表2。調(diào)整吸煙情況、飲酒、家族史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、既往史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、是否患有高血壓以及血脂異常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高與腦卒中的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)。吸煙者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較不吸煙者增加243.3%(P<0.05)；與無高血壓、腦卒中、CAHD家族史的患者相比較，有高血壓、腦卒中、CAHD家族史的患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加60.0%(P<0.05)、277.7%(P<0.05)和 210.4%(P<0.05)；與無高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥既往史患者相比較，有高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血病既往史的患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加178.1%(P<0.05)、198.9%(P<0.05)、74.3%(P<0.05)和257.8%(P<0.05)。與血壓正?；颊呦啾容^，高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加 52.8%(P<0.05)。與空腹血糖水平正常的患者相比較，空腹血糖水平增高患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加74.7%(P<0.05)。與同型半胱氨酸水平正常患者相比較，同型半胱氨酸水平增高患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加47.4%(P<0.05)。

表2 腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素分析

2.3 同型半胱氨酸和空腹血糖聯(lián)合檢測與腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性結(jié)果見表3。調(diào)整吸煙情況、飲酒、家族史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、既往史(高血壓、腦卒中、CAHD、高脂血癥、糖尿病)、是否患有高血壓以及血脂異常因素后，空腹血糖增高、同型半胱氨酸增高以及空腹血糖和同型半胱氨酸均增高是發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。與同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比較，僅同型半胱氨酸增高的患者、僅空腹血糖增高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別增加108.1%(P<0.05)和66.0%(P<0.05)，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加113.7%(P<0.05)。

表3 腦卒中危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討論

在全世界范圍內(nèi)腦卒中的發(fā)病率不斷上升，其發(fā)病率已從1990年的第5位升至2019年的第3位，病死率從2007年的第6位上升到2016年的第2位[15-17]；而在我國其發(fā)病率居第1位，病死率居第3位[18]。腦卒中的治療費(fèi)用不斷增加，因此其預(yù)防顯得尤為重要。

目前，有關(guān)多種危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用與腦卒中關(guān)系的研究已有報(bào)道，但結(jié)果不統(tǒng)一，多種危險(xiǎn)因素的聯(lián)合作用尚缺乏證據(jù)。如HAO等[19]研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平升高和血脂異常的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了40.9%。還有研究提示，同型半胱氨酸水平增高聯(lián)合高血壓增加了腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20-22]。此外，陳同等[23]研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥物合并高血壓的聯(lián)合作用使女性出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了18.51倍，梗死性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了14.49倍?；矢π馒P[24]利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)，與無高血壓/不吸煙組相比較，有高血壓/不吸煙組和有高血壓/吸煙組腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。上述研究結(jié)果提示，獨(dú)立高危因素的聯(lián)合作用增加了腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早期篩查并采取綜合措施來防控多因素的聯(lián)合效應(yīng)，有助于降低腦卒中的發(fā)病率、致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率。

有研究表明，腦卒中患者糖代謝異?；蛱悄虿z出率為60%～70%，糖代謝異常或糖尿病是導(dǎo)致腦卒中患者病死率及復(fù)發(fā)率升高且預(yù)后復(fù)雜的重要相關(guān)因素[25]。多項(xiàng)流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，高血糖作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素增加了腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與腦卒中的病程進(jìn)展、防治均有密切聯(lián)系，在出血性腦卒中患者中，較高的血糖水平與較差的臨床和功能狀態(tài)顯著相關(guān)[26-28]。ZHENG等[29]研究顯示，高血糖與腦卒中患者的不良結(jié)局指標(biāo)之間具有顯著相關(guān)性。PAN等[30]調(diào)整潛在協(xié)變量Cox回歸模型來評估葡萄糖/糖化白蛋白比率與腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與葡萄糖/糖化白蛋白比值最低四分位數(shù)組患者相比，最高四分位數(shù)組患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，前述結(jié)果均支持高血糖是增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BELL 等[31]研究認(rèn)為，高血糖可能與腦卒中較差的預(yù)后有關(guān)，但不是因果關(guān)系。另外，有研究表明，同型半胱氨酸水平增高與腦卒中患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后結(jié)局以及復(fù)發(fā)之間密切相關(guān)[32]。CHRYSANT等[33]研究認(rèn)為，高同型半胱氨酸是系統(tǒng)性動脈粥樣硬化、心血管疾病和腦卒中的危險(xiǎn)因素。ZHANG等[34]研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平升高可能是我國缺血性腦卒中及缺血性腦卒中TOAST亞型的危險(xiǎn)因素。ZHOU等[35]研究顯示，腦出血患者的血清同型半胱氨酸水平顯著高于健康對照組，提示同型半胱氨酸水平升高與出血性腦卒中的發(fā)病率呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果均支持高同型半胱氨酸作為腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床過程中應(yīng)加強(qiáng)對高同型半胱氨酸和高血糖的有效篩查、規(guī)范化監(jiān)測及藥物治療，從而降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，減少并發(fā)癥，提高腦卒中患者的生活質(zhì)量[36]。WOO等[37]研究證實(shí)，通過口服維生素葉酸片和維生素B12、B6可降低血中同型半胱氨酸水平，從而降低腦卒中的發(fā)病率。隨著我國老齡化逐漸加劇，同時(shí)患有高血糖及高同型半胱氨酸血癥的患者急劇增加，需要通過有效預(yù)防來降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。高同型半胱氨酸和高血糖為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前國內(nèi)外有關(guān)同型半胱氨酸與血糖聯(lián)合作用對腦卒中影響的相關(guān)研究尚少。因此，本研究探討了同型半胱氨酸和血糖聯(lián)合檢測與腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，高血糖患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于血糖正常的患者，高同型半胱氨酸患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于同型半胱氨酸水平正常患者；與同型半胱氨酸和空腹血糖水平均正常的患者相比較，僅同型半胱氨酸增高的患者、僅空腹血糖增高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別增加108.1%和66.0%，同型半胱氨酸和空腹血糖水平均增高的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加113.7%。以上結(jié)果提示，高同型半胱氨酸和高血糖患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于同型半胱氨酸和血糖水平正?；颊?，高同型半胱氨酸和高血糖可能對腦卒中患者具有正向協(xié)同作用，臨床防治過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注同型半胱氨酸和血糖偏高的患者，控制血糖和同型半胱氨酸水平，以降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但高同型半胱氨酸和高血糖對腦卒中協(xié)同作用的機(jī)制尚不明確。李曉青[38]研究顯示，2型糖尿病、高同型半胱氨酸血癥參與腦梗死的動脈粥樣硬化機(jī)制主要表現(xiàn)在血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞損傷以及凝血功能紊亂等方面，腦卒中患者血糖水平升高、同型半胱氨酸血癥水平升高與其神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

綜上所述，高血糖伴高同型半胱氨酸水平與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，可能對腦卒中患者具有正向協(xié)同作用，但二者對腦卒中的致病機(jī)制及其防治策略仍需深入研究。本研究探討同型半胱氨酸和血糖聯(lián)合作用對腦卒中的影響，具有樣本量大、代表性較好、問卷回收率高、受試者配合良好等優(yōu)點(diǎn)，但研究對象為住院患者人群，且采用回顧性調(diào)查研究設(shè)計(jì)，只能提供明確相關(guān)證據(jù)，不能證明因果關(guān)系，結(jié)論仍需要大樣本社區(qū)自然人群前瞻性研究驗(yàn)證，具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步采取動物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行闡明。