楊秀蓮

惠州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東惠州 516000

先兆早產(chǎn)指28周≤妊娠時(shí)間＜37周出現(xiàn)規(guī)律宮縮，宮口進(jìn)行性開(kāi)大，胎先露降低，由于此時(shí)胎兒娩出尚未發(fā)育完全，所以易出現(xiàn)呼吸窘迫、高膽紅素血癥和壞死性小腸炎等并發(fā)癥，甚至死亡。近年來(lái)，隨著二孩政策全面開(kāi)放，高齡孕婦增加，早產(chǎn)發(fā)生率隨之上升。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有1200例早產(chǎn)兒出生，占新生兒的9.6%，在中國(guó)早產(chǎn)率約為8%[1]。早產(chǎn)是引發(fā)新生兒疾病和死亡的主要原因之一，如何預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)，并給予有效治療對(duì)延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、減少早產(chǎn)的發(fā)生具有重要意義。子宮收縮是先兆早產(chǎn)的常見(jiàn)病理特征，早期表現(xiàn)為不規(guī)律宮縮，或伴血性分泌物、陰道出血等，隨著病情加重可出現(xiàn)規(guī)律宮縮，類(lèi)似臨產(chǎn)時(shí)宮縮[2]。因此，采用宮縮抑制劑抑制子宮收縮能延長(zhǎng)孕周，減少早產(chǎn)。硫酸鎂具有抑制子宮收縮的作用，是治療先兆早產(chǎn)的常見(jiàn)藥物，但單獨(dú)用藥療效欠佳。鹽酸利托君作為β2受體激動(dòng)劑，其具有良好的抑制宮縮作用。本研究將其應(yīng)用于2017年5月—2021年11月在惠州市第三人民醫(yī)院產(chǎn)科就診的86例先兆早產(chǎn)患者的治療中，旨在客觀評(píng)估鹽酸利托君在先兆早產(chǎn)中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)抽簽法選取病例，病例來(lái)源為本院收治的先兆早產(chǎn)患者共86例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，觀察組43例，年齡29～35歲，平均（32.05±2.16）歲；孕周28～34周，平均（30.35±2.17）周；初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。對(duì)照組43例，年齡24～36歲，平均（29.86±2.23）歲；孕周29～34周，平均（31.52±2.25）周；初產(chǎn)婦22例，經(jīng)產(chǎn)婦21例。兩組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②單胎妊娠；③妊娠時(shí)間：28～36+6周；④無(wú)重要臟器（心、腎、肝等）原發(fā)性嚴(yán)重疾?。虎莼颊呒捌浼覍僦?，簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在妊娠并發(fā)癥或合并癥；②胎膜破裂；③宮頸擴(kuò)張2 cm及以上；④合并人體重要臟器（心、腎、肝等）功能障礙。

1.3 方法

給藥期間，指導(dǎo)患者盡量保持左側(cè)臥位，解除其精神心理壓力，同時(shí)予以間斷胎心監(jiān)護(hù)。對(duì)照組用25%硫酸鎂注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H23022445，規(guī)格：2 mL∶0.4 g）治療，20 mL/次，靜脈滴注，溶劑選擇5%葡萄糖注射液100 mL稀釋?zhuān)槍?duì)血糖異常者，溶劑選擇0.9%氯化鈉100 mL稀釋。靜脈滴注30 min，然后調(diào)整劑量為2 g/h，宮縮消失后劑量改為1 g/h。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用鹽酸利托君（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080606，規(guī)格：5 mL∶50 mg），100 mg/次，溶劑為5%葡萄糖溶液500 mL稀釋后，靜脈滴注，初始滴速5滴/min，每隔10 min在原來(lái)的滴速基礎(chǔ)上增加5滴，最高劑量≤35滴/min，患者宮縮消失后，則每隔10 min在原來(lái)基礎(chǔ)上減少5滴/min，最低不可低于5滴/min。兩組均連續(xù)給藥1～2 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①保胎效果：先兆早產(chǎn)癥狀和體征均完全消失，宮縮得到有效抑制，妊娠時(shí)間≥37周，為保胎成功。統(tǒng)計(jì)保胎成功率。②血清指標(biāo)：分別在用藥前和用藥后（停藥后2 d）采集空腹（＞8 h）肘靜脈血3 mL，按3000 r/min離心10 min后，取上層血清備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)γ干擾素(interferon-,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-,TNF-α)、白細(xì)胞介素-4(interleukin,IL-4)和、白細(xì)胞介素-10(interleukin,IL-10)水平。③宮頸分泌物相關(guān)指標(biāo)：在用藥前和用藥后（停藥后2 d）于患者陰道內(nèi)5～7 cm宮頸管及后穹隆處用無(wú)菌棉拭子采集宮頸分泌物。立即置入pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中洗滌，按2000 r/min離心5 min后，取上清液，用ELISA檢測(cè)磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（insulin-like growth factor bind-ing protein-1,IGFBP-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin,IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）指標(biāo)。④臨床指標(biāo)：記錄宮縮消失時(shí)間、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間，評(píng)估圍生兒結(jié)局。包括用Apgar評(píng)分評(píng)估新生兒窒息程度（呼吸、脈搏、肌張力、膚色以及對(duì)刺激的反應(yīng)共5個(gè)條目，各條目評(píng)分0～2分，總分10分，0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為正常），統(tǒng)計(jì)低體重兒和新生兒病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者保胎效果對(duì)比

觀察組患者保胎成功率為93.02%（40/43），對(duì)照組患者保胎成功率為76.74%（33/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.441，P=0.035）。

2.2 兩組患者血清指標(biāo)對(duì)比

用藥前，兩組患者血清指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者各指標(biāo)均較用藥前明顯改善，且觀察組INF-γ和TNF-α指標(biāo)低于對(duì)照組，IL-4和IL-10指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者用藥前和用藥后IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10水平比較(±s)

表1 兩組患者用藥前和用藥后IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10水平比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后IFN-γ(ng/L)9.34±1.26（4.06±0.37）*#9.07±1.13（5.52±0.74）*TNF-α(μg/L)2.52±0.41（0.67±0.13）*#2.37±0.38（1.56±0.20）*IL-4(μg/L)24.86±2.14（34.97±3.28）*#25.04±2.23（30.57±3.07）*IL-10(ng/L)5.52±0.53（14.29±1.22）*#6.28±0.59（11.64±1.04）*

2.3 兩組患者宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平對(duì)比

用藥前，兩組患者IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者指標(biāo)均較用藥前下降，觀察組指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者用藥前和用藥后IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較(±s)

表2 兩組患者用藥前和用藥后IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組用藥后比較，#P＜0.05

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后IGFBP-1(μg/L)78.29±6.17（53.84±4.12）*#78.01±6.05（62.36±4.59）*IL-6(pg/mL)37.82±6.59（21.27±4.13）*#38.11±6.68（25.63±4.25）*MMP-8(pg/mL)63.37±8.12（24.62±3.24）*#64.12±8.30（33.08±4.16）*

2.4 兩組妊娠指標(biāo)及圍生兒結(jié)局對(duì)比

觀察組患者宮縮消失時(shí)間、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、新生兒Apgar評(píng)分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表3；觀察組低體重兒發(fā)生率為9.30%（4/43）、新生兒病死率為2.33%（1/43），與對(duì)照組11.63%（5/43）、4.65%（2/43）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組妊娠指標(biāo)及圍生兒結(jié)局比較(±s)

表3 兩組妊娠指標(biāo)及圍生兒結(jié)局比較(±s)

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值宮縮消失時(shí)間(h)12.36±1.8217.28±2.3410.883＜0.001妊娠延長(zhǎng)時(shí)間(d)28.14±4.0622.61±3.586.699＜0.001 Apgar評(píng)分(分)9.01±0.378.31±0.2310.536＜0.001

3 討論

先兆早產(chǎn)是產(chǎn)科常見(jiàn)問(wèn)題之一，其以不規(guī)律宮縮為典型表現(xiàn)，其病因復(fù)雜。相關(guān)研究認(rèn)為，先兆早產(chǎn)的形成是多因素相互作用的結(jié)果，如宮頸機(jī)能不全、胎盤(pán)低置、孕婦年齡、體質(zhì)量等[4-5]。近年來(lái)，隨著女性工作及生活壓力增大，妊娠中晚期的早產(chǎn)率也隨之提高。針對(duì)先兆早產(chǎn)患者，給予有效藥物治療可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，以達(dá)到足月分娩、避免早產(chǎn)的目標(biāo)。

臨床治療先兆早產(chǎn)以抑制宮縮、促進(jìn)胎兒發(fā)育、預(yù)防早產(chǎn)為原則。目前，臨床常用的縮宮抑制劑包括硫酸鎂、β腎腺上素激動(dòng)劑以及鈣離子通道阻滯劑等，但對(duì)于藥物的選擇，既要保證保胎的有效性，又要保證孕婦安全性[6]。硫酸鎂有抑制中樞神經(jīng)活動(dòng)以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭乙酰膽堿釋放，同時(shí)能阻斷神經(jīng)肌肉聯(lián)接處的傳導(dǎo)，削弱或解除肌肉收縮；另外，硫酸鎂還有舒張血管平滑肌，擴(kuò)張痙攣外周血管，在預(yù)防和治療子癇中具有重要作用；不僅如此，硫酸鎂還能抑制子宮平滑肌，在治療早產(chǎn)中具有重要作用。葉小麗等[7]對(duì)比了不同宮縮抑制劑在先兆早產(chǎn)中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂保胎有效率高達(dá)83.33%，保胎成功率為70.00%，孕期延長(zhǎng)天數(shù)為（21.40±2.12）d。硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)，雖能抑制子宮收縮，降低早產(chǎn)率，但王平[8]研究認(rèn)為，硫酸鎂不良反應(yīng)多，不僅會(huì)影響孕婦，還可能抑制胎兒呼吸，嚴(yán)重甚至危及胎兒生命?？梢?jiàn)，單用硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)難以達(dá)到預(yù)期效果。鹽酸利托君是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的藥物，該藥屬β受體激動(dòng)劑，可與子宮肌層及子宮平滑肌細(xì)胞上β2受體特異性結(jié)合，通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶及一系列細(xì)胞信使，使細(xì)胞通透性發(fā)生改變，降低細(xì)胞漿中鈣離子濃度，促使肌動(dòng)蛋白、肌蓋蛋白運(yùn)動(dòng)，從而松弛子宮，抑制宮縮，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間。汪瑋[9]治療先兆早產(chǎn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸利托君注射液，可將保胎有效率提高至85.71%，并能進(jìn)一步延長(zhǎng)孕期天數(shù)，縮短宮縮消失時(shí)間。本研究中，觀察組保胎成功率與對(duì)照組比較，明顯提高，其結(jié)果與易菁等[10]研究結(jié)果一致。

Th1/Th2細(xì)胞因子是免疫狀態(tài)中的代表性指標(biāo)，其平衡在維持正常妊娠狀態(tài)中具有積極作用，一旦Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，則會(huì)對(duì)妊娠造成不良影響[11-12]。IFN-γ和TNF-α屬Th1細(xì)胞因子，IL-4和IL-10屬Th2細(xì)胞因子，Th1可介導(dǎo)細(xì)胞毒性、炎癥反應(yīng)相關(guān)免疫應(yīng)答，Th2則能刺激B細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)生免疫球蛋白IgE、IgG。姚雪淦等[13]研究顯示，先兆早產(chǎn)患者存在Th1/Th2細(xì)胞因子異常，表現(xiàn)為T(mén)NF-α和IFN-γ提高，IL-10降低。本研究中，觀察組用藥后TNF-α、IFN-γ明顯低于對(duì)照組，IL-4和IL-10明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示在硫酸鎂治療基礎(chǔ)上，加用鹽酸利托君能進(jìn)一步糾正先兆早產(chǎn)患者的Th1/Th2失衡，對(duì)延長(zhǎng)妊娠時(shí)間有積極作用。IGFBP-1是反映分娩機(jī)制啟動(dòng)情況的敏感性指標(biāo)，一旦分娩機(jī)制啟動(dòng)，宮頸下段組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促使宮頸IGFBP-1過(guò)量表達(dá)。王雅寧等[14]研究發(fā)現(xiàn)，足月產(chǎn)婦宮頸分泌物IGFBP-1均明顯低于早產(chǎn)組（P＜0.05）。IL-6是反映炎癥狀態(tài)的一種細(xì)胞因子，主要由上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和纖維細(xì)胞產(chǎn)生，會(huì)刺激子宮肌層和絨毛膜細(xì)胞，促進(jìn)E2分泌，造成子宮收縮，最終啟動(dòng)分娩機(jī)制，導(dǎo)致早產(chǎn)。MMP是反映宮頸軟化程度的重要指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生先兆早產(chǎn)時(shí)，宮頸分泌物中MMP呈高表達(dá)。陳愛(ài)增[15]研究顯示，先兆早產(chǎn)IL-6和MMP-8水平較正常孕婦明顯提高，保胎失敗孕婦IL-6和MMP-8指標(biāo)明顯高于保胎成功孕婦（P＜0.05）。本研究中，觀察組用藥后宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示在硫酸鎂基礎(chǔ)上，加用鹽酸利托君治療能進(jìn)一步降低先兆早產(chǎn)患者宮頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8水平，分析原因與鹽酸利托君能進(jìn)一步調(diào)節(jié)子宮平滑肌β2受體，抑制子宮收縮有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組宮縮消失時(shí)間、妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、Apgar評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示鹽酸利托君能短時(shí)間內(nèi)抑制宮縮，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，改善圍生兒結(jié)局。但在本研究中，兩組低體重兒和新生兒病死率雖略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這可能與本研究樣本量小有關(guān)。

綜上所述，臨床治療先兆早產(chǎn)，在常規(guī)保胎用藥基礎(chǔ)上，采用鹽酸利托君能有效抑制子宮收縮，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，提高保胎效果，推測(cè)可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì) 胞 因 子，降 低 宮 頸IGFBP-1、IL-6和MMP-8有關(guān)。