周雨帆，徐敏杰，譚逸海，馬亞男，任巧生，陳健，張慶蘇，王博，何怡，常靜玲

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 100700；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，北京市 100068

0 引言

卒中后失語(yǔ)(post-stroke aphasia,PSA)是卒中后最嚴(yán)重的功能障礙之一，是腦卒中導(dǎo)致優(yōu)勢(shì)大腦半球語(yǔ)言功能區(qū)受損而引起的獲得性語(yǔ)言障礙，出現(xiàn)自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名、閱讀和書(shū)寫(xiě)障礙[1]，約占腦卒中患者的21%～38%[2-3]。失語(yǔ)對(duì)腦卒中患者的認(rèn)知和溝通能力造成嚴(yán)重影響，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。圍繞失語(yǔ)損傷機(jī)制的探索能為治療手段提供新的方向，是當(dāng)前針對(duì)PSA 研究的重點(diǎn)。

人腦是一個(gè)高度整合的系統(tǒng)，其信號(hào)傳遞、交換和處理往往是多個(gè)腦區(qū)共同參與完成的，特別是語(yǔ)言等高級(jí)認(rèn)知功能[5-6]，因此復(fù)雜的大腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)是研究大腦區(qū)域整合的有力工具[7]。既往研究多圍繞PSA 灰質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)損傷特征進(jìn)行廣泛而深入的探索[8]，但缺乏灰質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特征改變的研究。由于共同的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)可塑性[9]，一些大腦區(qū)域在結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)特征與其他特定大腦區(qū)域協(xié)同變化并形成結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)[10]。大腦結(jié)構(gòu)共變網(wǎng)絡(luò)是基于腦區(qū)間結(jié)構(gòu)特征(如灰質(zhì)體積或皮質(zhì)厚度等)的相關(guān)性所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)，刻畫(huà)了不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)特性的高階共變，可以為腦功能連接和白質(zhì)纖維連接等提供補(bǔ)充信息[11]，有助于我們理解各種精神、神經(jīng)疾病的病理機(jī)制[12-13]。

本研究基于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)，采用圖論的分析方法，探索PSA 患者大腦灰質(zhì)體積的協(xié)同變化模式，探討其灰質(zhì)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩蕴卣?，為PSA 的神經(jīng)影像機(jī)制研究提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

招募2019 年6 月至2022 年3 月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科及北京博愛(ài)醫(yī)院聽(tīng)力語(yǔ)言科就診的PSA 患者15 例作為患者組，均經(jīng)CT 或MRI 診斷為腦梗死[14]或腦出血[15]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，病程＜12 個(gè)月；②年齡25～70 歲，右利手，母語(yǔ)為漢語(yǔ)；③經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心標(biāo)準(zhǔn)失語(yǔ)癥檢查(Chinese Rehabilitation Research Central Standard Aphasia Examination,CRRCAE)篩查診斷為非流利性失語(yǔ)；④無(wú)MRI檢查禁忌證，無(wú)幽閉恐懼等，可耐受30 min的頭顱MRI檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受心臟起搏器手術(shù)、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)和冠狀動(dòng)脈外科搭橋手術(shù)及體內(nèi)有其他金屬制品；②嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷及昏迷；③語(yǔ)言功能障礙是由于先天或幼年疾病導(dǎo)致的學(xué)習(xí)困難造成的；④由于意識(shí)障礙和普通智力減退造成的語(yǔ)言障礙；⑤存在嚴(yán)重的構(gòu)音障礙和聽(tīng)覺(jué)障礙；⑥參與其他研究。

同時(shí)通過(guò)社區(qū)宣傳以及新媒體等方式公開(kāi)招募年齡、性別、利手、受教育程度相匹配的健康受試者15例作為對(duì)照組，均無(wú)精神或神經(jīng)疾病病史或藥物服用史。兩組性別、年齡、受教育程度無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.DZMEC-KY-2018-36)，所有受試者均被告知研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理

采用3.0 T 超導(dǎo)磁共振儀(德國(guó)西門子公司)對(duì)受試者進(jìn)行掃描，采用8通道相控陣頭線圈。

3D MRI 掃描參數(shù)：176 slices，thickness=1 mm，TR=1 900 ms，TE=2.13 m，TI=900 ms，F(xiàn)lip angle=9°，Resolution=256×256，Voxel size 1.0×1.0×1.0，掃描時(shí)間258 s。囑受試者閉目，減少思維活動(dòng)，掃描時(shí)用泡沫墊固定受試者頭部以減少頭動(dòng)。

數(shù)據(jù)預(yù)處理在基于MATLAB 平臺(tái)的軟件包SPM12 及其中的CAT12 工具包中完成。首先將DICOM格式的原始圖像轉(zhuǎn)換成NIFTI格式，所有T1圖像由研究人員手動(dòng)檢查質(zhì)量，以前聯(lián)合為原點(diǎn)進(jìn)行圖像校正；應(yīng)用CAT12 軟件的Segment 功能對(duì)3D-MRI 圖像進(jìn)行分割，得到灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液圖像；使用Dartel 算法將分割圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間，獲得腦灰質(zhì)圖，用于后續(xù)統(tǒng)計(jì)比較。

1.3 灰質(zhì)體積協(xié)變網(wǎng)絡(luò)分析

采用解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記(Anatomical Automatic Labeling,AAL)模板，將大腦分成90 個(gè)腦區(qū)，基于該模板提取90 個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積后，將90 個(gè)腦區(qū)定義為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，使用偏相關(guān)構(gòu)建灰質(zhì)體積協(xié)變網(wǎng)絡(luò)，相關(guān)系數(shù)作為節(jié)點(diǎn)之間連接的權(quán)重。基于MATLAB 平臺(tái)的BCT軟件包計(jì)算兩組大腦結(jié)構(gòu)共變網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲笜?biāo)。

稀疏度閾值：根據(jù)先前研究[16]，為了保證網(wǎng)絡(luò)的完全連接，最終稀疏度閾值范圍為0.04～0.50；該范圍的最小密度0.04，確保網(wǎng)絡(luò)中無(wú)孤立節(jié)點(diǎn)。

校正方法為置換檢驗(yàn)：設(shè)置步長(zhǎng)為0.02，經(jīng)過(guò)1 000 次置換檢驗(yàn)，為了驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘姆请S機(jī)性，將灰質(zhì)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對(duì)比，生成隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)次數(shù)為100次。

對(duì)于每個(gè)稀疏度閾值下的大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)，使用曲線下面積(area under curve,AUC)法計(jì)算全局網(wǎng)絡(luò)屬性和節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)屬性。全局網(wǎng)絡(luò)屬性包括最短路徑長(zhǎng)度、集聚系數(shù)、全局效率、局部效率和小世界屬性。節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)屬性指標(biāo)包括節(jié)點(diǎn)介數(shù)、節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料如服從正態(tài)分布，以()表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；如不服從正態(tài)分布，以中位數(shù)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 全局網(wǎng)絡(luò)屬性

在全局網(wǎng)絡(luò)水平，兩組最短路徑長(zhǎng)度、集聚系數(shù)、全局效率和局部效率比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。兩組網(wǎng)絡(luò)在稀疏度0.04～0.50 范圍均表現(xiàn)出“小世界”屬性(對(duì)照組σ=1.03～1.86,患者組σ=1.03～1.31,σ＞1)，兩組間比較無(wú)顯著性差異(P=0.953)。見(jiàn)表2。

表2 兩組全局網(wǎng)絡(luò)水平拓?fù)渲笜?biāo)差異比較(AUC)

2.2 節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)屬性

在節(jié)點(diǎn)水平，與對(duì)照組相比，患者組在右側(cè)眶部額中回、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)杏仁核、左側(cè)枕中回介數(shù)降低，右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)枕下回介數(shù)升高(P＜0.05)；左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、左側(cè)海馬、左側(cè)杏仁核節(jié)點(diǎn)度降低，右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)枕上回、右側(cè)枕下回、右側(cè)豆?fàn)钌n白球節(jié)點(diǎn)度升高(P＜0.05)；左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、左側(cè)海馬、左側(cè)杏仁核、左側(cè)顳極：顳上回節(jié)點(diǎn)效率下降，右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)枕下回點(diǎn)效率升高(P＜0.05)。見(jiàn)表3～表5、圖1～圖3。

圖1 兩組間節(jié)點(diǎn)介數(shù)具有差異的腦區(qū)

圖2 兩組間節(jié)點(diǎn)度具有差異的腦區(qū)

圖3 兩組間節(jié)點(diǎn)效率具有差異的腦區(qū)

表3 兩組間節(jié)點(diǎn)介數(shù)具有差異的腦區(qū)

表4 兩組間節(jié)點(diǎn)度具有差異的腦區(qū)

表5 兩組間節(jié)點(diǎn)效率具有差異的腦區(qū)

3 討論

復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病機(jī)制的研究中。大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘漠惓８淖兛赡苁荘SA 患者的病理基礎(chǔ)和恢復(fù)機(jī)制，可作為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)[15-16]。針對(duì)PSA 患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究較為少見(jiàn)，本研究探討PSA 患者相比于健康受試者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)變差異，發(fā)現(xiàn)PSA 患者在多個(gè)腦區(qū)表現(xiàn)出節(jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩缘漠惓！?/p>

網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性代表其比隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)具有更高的集群系數(shù)，代表該網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性好且信息傳遞快[17]。本研究中患者組與對(duì)照組網(wǎng)絡(luò)在稀疏度0.04～0.50范圍均表現(xiàn)出“小世界”屬性，進(jìn)一步證實(shí)小世界屬性是大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的基本組織原則。

節(jié)點(diǎn)介數(shù)代表每個(gè)節(jié)點(diǎn)對(duì)其他所有點(diǎn)對(duì)之間的最短路徑的貢獻(xiàn)[18]。節(jié)點(diǎn)度是與該節(jié)點(diǎn)直接連接節(jié)點(diǎn)的數(shù)目或節(jié)點(diǎn)的連邊數(shù)，衡量單個(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性[19]。節(jié)點(diǎn)度升高表明與節(jié)點(diǎn)形成連接的節(jié)點(diǎn)數(shù)增加，代表神經(jīng)的可能代償。節(jié)點(diǎn)效率評(píng)價(jià)該節(jié)點(diǎn)的信息傳遞效率，考察每個(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的信息傳輸能力[20]。

在本研究中，節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)效率的變化高度一致。左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、左側(cè)海馬、左側(cè)杏仁核節(jié)點(diǎn)度和效率均降低。杏仁核被認(rèn)為具有情緒產(chǎn)生、識(shí)別、調(diào)節(jié)等功能[21]；海馬主要負(fù)責(zé)長(zhǎng)時(shí)記憶的存儲(chǔ)轉(zhuǎn)換和定向?qū)Ш絒22]。海馬和左側(cè)杏仁核也與語(yǔ)言功能密切相關(guān)[23-24]，海馬區(qū)參與詞匯習(xí)得[25]和語(yǔ)義轉(zhuǎn)換[26]。左顳極被認(rèn)為是參與語(yǔ)義信息的傳遞和處理的核心腦區(qū)[27-28]，左側(cè)顳極協(xié)變網(wǎng)絡(luò)的退化與注意力、語(yǔ)言和記憶障礙有關(guān)[29-30]。本研究還發(fā)現(xiàn)，右側(cè)后扣帶回、右側(cè)杏仁核的介數(shù)降低，扣帶回、海馬、杏仁核和顳極節(jié)點(diǎn)屬性的下降提示邊緣系統(tǒng)可能在語(yǔ)言產(chǎn)生和加工起到關(guān)鍵作用，PSA 患者邊緣系統(tǒng)腦區(qū)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的損傷可能是PSA的特征性改變。

本研究發(fā)現(xiàn)三種節(jié)點(diǎn)屬性中，右側(cè)島蓋部額下回和右側(cè)枕下回介數(shù)、節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)效率均升高，提示右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)枕下回在PSA 患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變特征中具有關(guān)鍵地位。額下回是語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，島蓋部額下回主要參與句子處理[31]，右側(cè)島蓋部額下回屬于Broca 區(qū)鏡像腦區(qū)，其介數(shù)、節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)效率均升高，說(shuō)明其在PSA 患者結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞交匯增加，傳遞效率上升，在PSA 患者的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞中網(wǎng)絡(luò)地位提高，為右側(cè)半球同源腦區(qū)的代償機(jī)制提供證據(jù)。PSA 可變神經(jīng)移位理論假說(shuō)認(rèn)為，大腦網(wǎng)絡(luò)在健康狀態(tài)下存在下調(diào)，以節(jié)省神經(jīng)資源的區(qū)域。而在患病狀態(tài)，這些語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)中未充分利用的腦區(qū)可能會(huì)支持語(yǔ)言的恢復(fù)[32-33]。基于功能成像的研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)半球代償是語(yǔ)言功能恢復(fù)的有效機(jī)制之一[34-35]。

本研究發(fā)現(xiàn)，大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)協(xié)變模式也存在“偏側(cè)性”，節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)效率降低腦區(qū)主要位于左側(cè)半球，而節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)效率升高腦區(qū)主要位于右側(cè)半球。因而，本研究提示PSA 患者左側(cè)半球部分腦區(qū)節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)屬性異常降低可能是其特征性結(jié)構(gòu)協(xié)變模式，并且右側(cè)半球可能出現(xiàn)部分腦區(qū)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的代償。

本研究還存在一定局限性。結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)是基于組水平構(gòu)建的，其拓?fù)鋵傩灾笜?biāo)無(wú)法與其他臨床癥狀評(píng)分如語(yǔ)言量表等進(jìn)行相關(guān)關(guān)系的分析。在后續(xù)研究中，可以嘗試進(jìn)行基于個(gè)體的協(xié)變網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，進(jìn)一步研究結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)與臨床特征之間的相關(guān)性。本研究?jī)H關(guān)注一個(gè)時(shí)點(diǎn)的灰質(zhì)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)的改變，未來(lái)可以開(kāi)展縱向、多時(shí)點(diǎn)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化觀察。本研究發(fā)現(xiàn)PSA 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩源嬖诋惓＃蔀樯钊胩接慞SA病理生理學(xué)機(jī)制提供新的視角。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。