王 婷 劉 傳 黃冰露 禹 蓉 董衛(wèi)國

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,在世界范圍內(nèi)其新發(fā)患者數(shù)和致死患者數(shù)均位于第5 位[1]。雖然近年來胃癌在篩查和治療方面取得了一定的進(jìn)展,但是多數(shù)胃癌患者初診時(shí)仍已處于晚期[2]。 晚期患者極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中位生存時(shí)間僅6 個月,其中多器官轉(zhuǎn)移患者生存率更低,預(yù)后更差[3]。因此,探究胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素可幫助提高患者生存率、降低病死率,具有較高的臨床意義。 列線圖是一種基于多因素分析構(gòu)建的預(yù)測患者發(fā)生臨床事件概率的模型,該模型在預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[4,5]。 但目前鮮有研究者構(gòu)建胃癌多器官轉(zhuǎn)移預(yù)后預(yù)測模型。 因此,本研究旨在利用美國國立癌癥研究所登記注冊的監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(The Surveilance, Epidemiology, and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫中資料,探討影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并在此基礎(chǔ)上建立此類患者的列線圖預(yù)測模型,以幫助臨床醫(yī)生識別高風(fēng)險(xiǎn)患者,預(yù)測患者遠(yuǎn)期預(yù)后,進(jìn)而為患者制定個體化治療方案。

資料與方法

1.資料來源：本研究收集了SEER 數(shù)據(jù)庫中2010 ～2018年胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的臨床病理及生存資料,這些資料通過SEER*Stat 8.3.9 軟件下載獲取。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年份為2010 ～2018年;②年齡＞18 歲;③病理學(xué)或影像學(xué)明確伴有多器官轉(zhuǎn)移(由于SEER 數(shù)據(jù)庫只收錄了肝臟、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)信息,故本研究中多器官轉(zhuǎn)移指肝臟、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移中2 個及以上器官轉(zhuǎn)移);④單原發(fā)癌;⑤生存時(shí)間及生存狀態(tài)明確;⑥因胃癌死亡而非其他原因死亡。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理資料(年齡、種族、分化程度、T 分期、手術(shù)情況等)不完整;②多原發(fā)癌;③轉(zhuǎn)移部位單一。

4.納入分析的因素：納入分析的研究因素包括年齡、性別、種族、原發(fā)部位、病理類型、檢出淋巴結(jié)數(shù)目、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、原發(fā)灶手術(shù)、轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、生存時(shí)間、生存狀態(tài)及死亡原因。 由于SEER 數(shù)據(jù)庫自2015年起未提供相關(guān)放化療信息,并且其分布與患者意愿相關(guān),因此本研究未納入患者放化療信息。 本研究的終點(diǎn)事件為癌癥特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)。 CSS是指從患者診斷為胃癌到因胃癌死亡的一段時(shí)間。本研究的隨訪時(shí)間為107 個月。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用X-tile 3.6.1、SPSS 26.0 和R 4.1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 利用X-tile 軟件分別獲取年齡及腫瘤直徑的最佳截?cái)嘀怠?采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率的組間比較。 利用R 軟件將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組(70%)和驗(yàn)證組(30%)。 而后進(jìn)行單因素COX比例回歸模型分析,將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素分析,獲得影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并根據(jù)Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)方法繪制出各主要變量的生存曲線。 最后,基于COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建列線圖,并通過計(jì)算一致性指數(shù)(concordance index, C-index)及繪制校準(zhǔn)曲線評價(jià)預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.研究人群的臨床病理特征：本研究根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集了2010 ～2018年胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者1342 例,入選病例按照7∶3的比例隨機(jī)分組,其中訓(xùn)練組942 例,驗(yàn)證組400 例。 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者的臨床病理特征如表1 所示,兩組患者在年齡、性別、種族、原發(fā)部位、病理類型、檢出淋巴結(jié)數(shù)目、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、原發(fā)灶手術(shù)、轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。 由此可見,訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的隨機(jī)分組具有可比性。

表1 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的臨床病理特征[n(%)]

續(xù)表1

2.影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素：COX單因素分析胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的生存情況,結(jié)果顯示,年齡、種族、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是影響患者CSS 的危險(xiǎn)因素(P＜0.05,表2),并基于Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)方法,繪制各主要變量的生存曲線(圖1)。 將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入COX多因素分析,結(jié)果表明年齡≥70 歲、肺+ 骨+ 腦、腫瘤直徑≥90mm及分化程度為Ⅲ級或Ⅳ級為影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者CSS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而原發(fā)部位位于胃小彎、肝臟+ 骨、接受轉(zhuǎn)移灶手術(shù)為影響患者CSS 的獨(dú)立保護(hù)因素(P＜0.05,表2)。

圖1 胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

表2 胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素和多因素分析

3.列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證：根據(jù)COX多因素分析篩選出年齡、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)為胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的6 個獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖2),并進(jìn)一步構(gòu)建出預(yù)測患者預(yù)后的列線圖模型(圖3)。 在預(yù)測模型中,將各項(xiàng)預(yù)后因素評分相加得出總分,而總分對應(yīng)的值可用于預(yù)測患者6 個月、12 個月和18 個月的CSS(表3)。 采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1000 次驗(yàn)證列線圖的建模效果,在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中列線圖預(yù)測模型的C-index分別為0.604(95% CI：0.580 ～0.628) 和0.612(95% CI：0.577 ～0.647)。 另外,通過繪制訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的校準(zhǔn)圖,發(fā)現(xiàn)校準(zhǔn)預(yù)測曲線和理想曲線貼合良好,說明該模型具有較高的校準(zhǔn)度(圖4)。

表3 列線圖中各預(yù)后因素的分值

圖2 COX 等比例風(fēng)險(xiǎn)模型森林圖

圖3 胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后列線圖模型

圖4 列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)圖

續(xù)表2

討 論

胃癌是全球范圍內(nèi)最具侵襲性的惡性腫瘤之一,早期發(fā)病隱匿,初診時(shí)多已處于晚期,晚期患者在接受腫瘤切除術(shù)后仍易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,而一旦發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移,患者預(yù)后更差[6,7]。 但是國內(nèi)外研究者在胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后預(yù)測方面并未達(dá)成共識,本研究通過SEER 數(shù)據(jù)庫提取2010 ～2018年1342 例胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù),成功構(gòu)建了預(yù)測患者預(yù)后的個體化列線圖模型,以幫助臨床醫(yī)生簡要直觀地預(yù)測患者預(yù)后。

本研究采用X-tile 軟件計(jì)算出影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的年齡最佳截?cái)嘀禐?0 歲,腫瘤直徑最佳截?cái)嘀禐?0mm,可為今后篩選患者提供一定程度的參考價(jià)值[8]。 列線圖顯示,年齡≥70 歲是影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以增加20 分的影響權(quán)重。 既往也有研究表明,年齡是包括晚期胃癌在內(nèi)的多種癌癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。而高齡患者生存率低的可能因素有：①老化的腫瘤微環(huán)境使成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成、基質(zhì)重塑和炎性反應(yīng)的可能性增加,從而促使腫瘤細(xì)胞向高度侵襲性的方向發(fā)展[10];②老年患者的生理儲備能力下降,對癌癥治療的耐受性差,故接受放療和化療的概率較小,致使患者預(yù)后較差[11]。 Alshehri 等[9]回顧性分析了2005 例晚期胃癌患者的預(yù)后因素,發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞50mm 是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 同樣本研究顯示,腫瘤直徑≥90mm 的胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者CSS 更低,可能由于較大腫瘤易侵及或侵出漿膜層而致患者分期較晚、預(yù)后較差。

本研究還發(fā)現(xiàn),原發(fā)部位位于賁門的患者最多見(占51.0%),而位于幽門者最少見(占1.0%),進(jìn)一步分析顯示,原發(fā)部位位于胃小彎處患者與其他原發(fā)部位患者相比CSS 較高,預(yù)后相對較好。 同樣也有研究者發(fā)現(xiàn),腫瘤部位是影響轉(zhuǎn)移性胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[12]。 另外,本研究結(jié)果表明,腫瘤轉(zhuǎn)移情況是影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者CSS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中同時(shí)伴有肝臟、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差,這與既往在肝細(xì)胞癌中研究結(jié)果一致[13]。 究其原因可能是因?yàn)槎鄶?shù)患者就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,而發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的患者幾乎喪失了根治性手術(shù)的機(jī)會,并且此類患者的腫瘤負(fù)荷較重,化療效果不佳,導(dǎo)致患者生存率極低。 有研究表明,隨著患者轉(zhuǎn)移器官數(shù)目的增加,其預(yù)后越來越差[14]。 但是,本研究并未得出發(fā)生兩種器官轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好,究其原因可能是每種組合中納入的樣本量較少且納入患者的異質(zhì)性較大所致。

此外,既往有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度差是進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。 本研究同樣也得出腫瘤低分化或未分化是影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者CSS 的危險(xiǎn)因素,在列線圖模型評分中達(dá)到48 分,可能原因在于腫瘤分化程度越差則其侵襲能力越強(qiáng),那么患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率就越高,從而導(dǎo)致患者預(yù)后越差[16]。 本研究中絕大多數(shù)患者(97.7%)未接受轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療,可能是因?yàn)楹喜煞N或兩種以上器官轉(zhuǎn)移的患者很少滿足根治性切除的條件,而進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),未行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的患者預(yù)后不良,列線圖模型顯示增加了54 分的影響權(quán)重。 既往也有研究表明,轉(zhuǎn)移灶手術(shù)可延長患者生存期,改善患者預(yù)后[17,18]。 因此,在胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者的身體狀況可耐受手術(shù),且殘余轉(zhuǎn)移灶功能良好的情況下,可建議積極采取手術(shù)治療以期延長患者生存期[19]。

本研究存在以下的不足：①雖然SEER 數(shù)據(jù)庫收錄的病例數(shù)龐大且質(zhì)量較高,但是并未收錄幽門螺桿菌感染史、脈管神經(jīng)侵犯情況、腫瘤標(biāo)志物、手術(shù)及放化療的具體方案、是否行靶向治療和免疫治療等影響胃癌預(yù)后的重要因素,從而造成偏倚;②由于部分胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者臨床病理信息不完整,故已根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)刪除,這可能是造成偏倚的原因之一;③本研究是基于回顧性分析建立的列線圖,研究證據(jù)等級較低,因此還需要前瞻性研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,年齡、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是影響胃癌多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,基于上述因素成功建立了預(yù)測患者預(yù)后的列線圖模型。 此模型可以幫助臨床醫(yī)生根據(jù)患者的個體特征預(yù)測其預(yù)后情況,并篩選出高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)給予行之有效的治療措施,以期改善患者預(yù)后。 另外,所構(gòu)建列線圖模型的準(zhǔn)確性和普適性將進(jìn)一步進(jìn)行高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。