王 磊，李 騭，佟苗苗，付 炎，李力更*

天然藥物化學史話：天然產物化學研究與有機化學發(fā)展

王 磊1，李 騭2，佟苗苗1，付 炎1，李力更1*

1. 河北醫(yī)科大學藥學院，河北 石家莊 050017 2. 天津大學藥物科學與技術學院，天津 300072

天然產物化學是運用現代科學理論與技術研究天然產物的一門學科，無論在提取、分離技術還是在結構鑒定、全合成等領域，其發(fā)展及應用成果對有機化學學科的建立以及發(fā)展起到至關重要的作用。簡要回顧天然產物化學研究過程中獲得的成果對有機化學的影響、促進和發(fā)展，并對未來天然產物化學研究進行展望，以期為年輕藥學工作者開闊視野，提供參考。

天然產物化學；天然藥物化學；有機化學；相互影響；藥物研發(fā)

20世紀最偉大的化學家之一、諾貝爾化學獎獲得者、美國化學家Robert Burns Woodward（1917—1979）[1]曾經說過：“有機化學極大地改變了人類的生活，就如同在原有的自然界旁邊建立起一個嶄新的自然界?！庇袡C化學的建立、發(fā)展和應用對人類的影響的確是非常巨大的，甚至可以說改變了人類的發(fā)展進程。

從有機化學的起源、發(fā)展角度看，天然產物化學的研究對有機化學學科的建立以及發(fā)展起到了至關重要的作用。天然產物就是指自然界的生物在歷經千百萬年的進化過程中合成的次生代謝產物，在沒有特別說明條件下指的是天然有機化合物。天然產物化學研究者在諾貝爾化學獎獲得者中始終占有相當比例，直接在天然產物化學方面做出過杰出貢獻的獲獎者就超過20位，其中以與天然產物研究有著密切關系的有機化學作為研究領域的科學家有54位，僅在近10年中就有9人獲獎，這還不包括如生物化學、生理與醫(yī)學等與有機化學相關的拓展領域，這完全能夠說明天然產物化學至今仍然是相當活躍的研究領域[2]。

本文簡要、系統(tǒng)地回顧了天然產物化學研究過程中獲得的成果對有機化學的影響、促進和發(fā)展，并展現天然產物化學、有機化學研究的魅力，以期為年輕專業(yè)工作者開闊眼界，提供參考[3-5]。本文是筆者所編寫的《天然藥物化學史話》系列文章之一。

1 有機化學的定義和發(fā)展簡介

有機化學（organic chemistry）最早是1806年由被稱為有機化學之父的瑞典化學家Jons Jakob Berzelius（1779—1848）提出的，當時是作為無機化學（inorganic chemistry）中無機物（inorganic compound）的對立物而下的定義。由于在當時科學發(fā)展的局限，化學家認為只有在動植物等生物體內才能產生有機物（organic compounds），或者說在實驗室里不能由無機化合物轉化甚至不能人工合成出來有機物質。1824年，德國化學家Friedrich Wǒhler（1800—1882）通過水解的方法由氰（NC-CN）制得草酸（HOOC-COOH）；1828年，Friedrich Wǒhler試圖使氯化銨（NH4Cl）溶液與氰酸銀（AgOCN）反應來制備氰酸銨（NH4OCN），但得到的卻是組成相同但性質不同的尿素[(NH2)2CO]，這些實驗結果表明無機物與有機物之間可以相互關聯并且可以互相轉化。之后，更多的有機物由實驗室合成制備出來，有機物必須來自“生命”的錯誤觀點被逐漸糾正，但是有機物或者有機化學這個名詞卻沿用下來。目前化學界一致認為人工合成尿素（urea）的發(fā)現（1828年）為有機化學學科正式誕生的標志。

有機化合物又稱碳化合物（carbon compounds），是指必須由碳以及氫、氧等元素組成的天然化合物或者人工合成的物質。有機化學又稱為碳化合物化學，是主要研究有機化合物的組成、結構、性質、制備方法以及應用的一門科學，是化學這個大學科中非常重要的一個分支學科。

2 天然產物化學研究簡介

有機化學的最初研究對象是來自自然界中生物體內的化學物質，即天然產物。天然產物是指自然界中生物體內的有機物。對天然產物的研究遠遠比有機化學學科建立時間要早得多。人類研究以及利用天然產物已有幾千年的歷史，特別是利用天然產物作為藥物應用，這方面可以從前人的記載中得到證明。

1806年，23歲的德國藥劑師Friedrich Wilhelm Adam Sertürner（1783—1841）從罌粟中首次分離出單體化合物嗎啡（morphine）并成功應用于臨床，開創(chuàng)了從天然產物中尋找活性成分的先河。這一偉大功績不僅是人類開始利用純單體天然化合物作為藥物的一個標志，也意味著天然產物化學初級階段開始形成。即使從1806年成功分離出嗎啡單體起算，天然產物化學研究歷史也要比有機化學學科歷史約長20年的時間。

傳統(tǒng)的天然產物化學研究工作主要是天然產物的提取、分離、結構鑒定。我國明代李挺在《醫(yī)學入門》（1575年）記載了用發(fā)酵法從五倍子中得到沒食子酸（gallic acid）的過程：“五倍子粗粉并礬，曲和勻，如作酒曲樣，入瓷器遮不見風，候生白取出”，其中“生白”指“沒食子酸生成之意”，這也是世界上最早從天然產物中得到的有機酸?！侗静菥V目》（1596年）詳細記載了用升華法制備、純化樟腦（camphor）的過程，歐洲直到18世紀下半葉才得到樟腦純品。國外文獻記載天然產物的分離提取大致如：1769年，瑞典化學家W. Schelle分離出酒石酸（tartaric acid），1775年，分離出了苯甲酸（benzoic acid），1780年分離出乳酸（lactic acid），1785年分離出蘋果酸（malic acid），1786年分離出沒食子酸，1806年從罌粟中提取出嗎啡等。第1個被確定化學結構的天然產物是1870年通過化學法確定的毒芹堿（conine）；1925年確定了復雜天然產物嗎啡的化學結構。隨著科技的飛速發(fā)展，大量復雜的天然產物分子如糖類、氨基酸、多肽甚至蛋白質、萜類、甾體、生物堿的結構被確定[6]。

針對不同的具體研究目的，對天然產物的化學研究又可稱為天然有機化學（natural organic chemistry、chemistry of natural organic compounds），天然產物化學（natural product chemistry、chemistry of natural products），天然藥物化學（natural pharmaceutical chemistry、natural medicine chemistry），甚至植物化學（phytochemistry、plant chemistry）和中藥化學（chemistry of traditional Chinese medicines）等。

3 天然產物化學研究對有機化學學科的建立和發(fā)展的貢獻

天然產物的化學研究促成了有機化學學科的正式建立，或者說有機化學學科建立和發(fā)展是天然產物化學研究發(fā)展的一個必然結果，無論在實驗技術還是理論建立，天然產物化學研究對有機化學的發(fā)展起到了至關重要的推進作用。本文簡要介紹天然產物化學的研究成果對有機化學各分支領域發(fā)展的影響。

3.1 提取和分離技術

天然產物化學的研究幾乎都是從化學成分的提取、分離工作開始的。任何一種天然生物體，就化學成分而言都是一個復雜的混合物，特別是結構類似的化合物往往共生于一體，所以要得到單體化合物是非常困難的，提取、分離技術首先是研究者必須要面臨的問題。最早的提取及分離技術只是簡單地用酸或者堿或者少數幾種有機溶劑反復處理，沒有效果較好的分離技術手段，因此很難獲得較純的化合物單體，特別是很難得到含量較少的化學成分。

現在提取技術除了傳統(tǒng)的溶劑提取法、水蒸氣提取法、升華法、壓榨法等外，又發(fā)展了超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE）、超聲波提取法（ultrasonic extraction method，UEM）、微波提取法（microwave extraction）以及仿生和半仿生提取法（bionic extraction & semi-bionic extraction）。

1930年瑞典科學家Arne Wilhelm Kaurin Tiselius（1902—1971）發(fā)明了吸附色譜（adsorption chromatography）技術，并因此以及在電泳分析、血清蛋白研究的貢獻而獲得1948年度諾貝爾化學獎。1946年英國科學家Archer John Porter Martin（1910—2002）和Richard Laurence Millington Synge（1914—1994）共同研發(fā)并應用了分配色譜技術（partition chromatography），由于這方面的貢獻，二人共同榮獲1952年諾貝爾化學獎。1953年Martin等發(fā)明了氣相色譜技術（gas chromatography）。20世紀40年代又發(fā)明了逆流色譜技術（countercurrent chromatography）以及后來改進的高速逆流色譜（high speed counter current chromatography）等。這些分離技術的發(fā)明對天然產物、有機化合物等研究起到了至關重要的作用[7]。目前，分離技術研究已從常量轉向微量甚至超微量研究，特別是高效逆流色譜（high-speed counter current chromatography）、制備薄層色譜（preparative thin-layer chromatography）、高效薄層色譜（high performance thin-layer chromatography）、高效液相色譜（high performance liquid chromatograph）、閃柱色譜（flash chromatography）、毛細管電泳（capillary electrophoresis）、真空液相色譜（vacuum liquid chromatography）、膜分離技術（membrane separation）、分子蒸餾技術（molecular distillation）等新技術的發(fā)展和應用，極大地促進了對天然產物的研究，不僅對微量成分，而且對水溶性成分、超大分子、生物大分子等也越來越多地進行了深入研究[8]。特別需要指出的是，現代分離技術與現代結構鑒定技術的聯用在天然產物的研究歷史上堪稱一次重大革命，這些新技術對天然產物化學研究或者有機化學的發(fā)展起到極大的促進作用。

3.2 有機分析法的建立

對天然產物的深入研究首先要涉及到最基本的各種性質、元素組成即分子式等基本內容，但是大部分天然產物獲取比較困難，所以前輩科學家逐漸摸索、建立并完善出有機常量、半微量甚至微量、痕量等分析方法。

最早德國化學家Justus von Liebig（1803—1873）19世紀初通過對天然蛋白質的研究開始建立了有機化合物的碳氫分析法（carbon and hydrogen analysis），此方法是根據有機物完全燃燒生成二氧化碳和水、然后精確測定二氧化碳和水的量從而推導出有機物的組成。之后，Liebig還提出過有機化合物的同分異構現象（isomerism）。1833年，法國化學家Jean-Baptiste André Dumas（1800—1884）通過對蛋白質的研究發(fā)明了燃燒法定氮定量分析法（Dumas’s method），原理就是含有氮的有機物在重金屬如氧化銅催化下完全燃燒生成氮的氧化物，然后再將氮的氧化物還原成氮氣，通過測量氮氣的體積計算出有機物中含氮量。當時此法對含氮的天然有機物如蛋白質、生物堿、含氮雜環(huán)等物質組成的分析提供了很大幫助。1883年，丹麥化學家Johan Kjeldahl（1849—1900）又發(fā)明了新的有機物定氮法（Kjeldahl’s method），即將有機物在催化劑條件下分解成銨鹽，然后堿化后以標準酸溶液或硼酸溶液吸收蒸出的氨氣，最后進行酸堿滴定，從而計算出有機物中氮的含量，此法對氨基酸、多肽及蛋白質等含氮有機物的測定準確度又有了很大的提高。1912年奧地利著名分析化學家Fritz Pregl（1869—1930）創(chuàng)立了有機物微量分析法并因此成就榮獲1923年度諾貝爾化學獎。Pregl教授是第一位獲得諾貝爾獎的分析化學家，也是歷史上為數不多的以分析化學為研究領域的諾貝爾獎獲得者之一，他的成就為以后無數的有機化學和天然有機化學的研究提供了必不可少的實驗技術支持[2,9]。

隨著對有機化合物中各元素及官能團的定性、定量分析研究的逐漸完善，現在已經建立了有機分析化學（organic analysis）學科，又稱有機化合物系統(tǒng)鑒定法（systemic identification of organic compounds），從早期的主要研究內容通過化學法對有機化合物進行元素即分子式的確定，發(fā)展到主要研究有機化合物的各種物理、化學性質以及檢識鑒定、含量測定等方面內容的一門學科，目前已具有一套完整的理論及實驗體系，成為有機化學的一個重要分支學科[9]。

3.3 有機結構鑒定技術

天然產物數量巨大、結構類型繁多，其中立體異構體的測定最為困難。如果無法測定出化合物的準確結構，就意味著對該化合物沒有真正認識，更談不上將來的正確應用。早期的研究中，1個天然化合物從分離、提純到確定結構以及人工合成需要很長時間，天然產物的結構確定主要是通過各種化學反應如制備衍生物、化學降解甚至全合成方法對照等手段來完成，1個復雜化合物的結構鑒定往往花費幾十年的努力，如嗎啡從1806年被發(fā)現、1925年提出正確結構再到1952年完成全合成，歷經150年的時間。此外，膽固醇、膽酸、番木鱉堿（strychnine）等復雜天然產物的結構接連被確定[10]。

從20世紀60年代開始，隨著各種分離技術和波譜學技術的飛速發(fā)展以及廣泛應用，對天然產物的研究取得了顯著進步。例如，結構更為復雜的天然藥物利血平（reserpine）從發(fā)現、確定結構到人工全合成，僅用了短短4年（1952—1956）的時間。而近30年來，現代譜學解析方法如核磁共振（NMR）、質譜（MS）、紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、旋光色散譜（ORD）、圓二色光譜（CD）、X射線衍射（X-ray），尤其是二維核磁共振技術如1H-1H化學位移相關譜（1H-1H COSY）、異核多量子相關譜（HMQC）、異核多鍵相關譜（HMBC）、核歐沃豪斯效應譜（NOESY）等的應用，都促使天然產物化學的研究速度大大加快。R. Ernst正是因為對二維核磁共振技術應用研究的貢獻，獲1991年諾貝爾化學獎。其他的還有如村田（Murata）創(chuàng)立的根據鄰位偶合常數決定構型的方法（Murata’s method of-based con?gurational assignment），岸義人（Kishi）創(chuàng)立的核磁數據庫（Kishi’s NMR database method），Mosher酯衍生物分析法（Mosher ester analysis），Rychnovsky丙酮衍生物法（Rychnovsky’s acetonide method）等。1992年，代表現代鑒定技術在天然產物化學結構研究中最高應用水平的刺尾魚毒素（maitotoxin，MTX）的結構鑒定圓滿完成，MTX的分子式為C164H256O68S2Na2，相對分子質量高達3422，是目前發(fā)現的最復雜的天然化合物。2002年日本科學家田中耕一（Koichi Tanaka）等也是因為發(fā)明對生物大分子進行結構確認的質譜分析方法而榮獲諾貝爾化學獎。同樣，鑒定技術的進步也使得待確定結構的化合物樣品需要量越來越小，甚至有時幾個毫克或者更小量就有可能完成，因此發(fā)現新藥物的可能性也隨之大大增加[11-12]。

3.4 有機化學理論

1848年法國化學家Louis Pasteur（1822—1895）在顯微鏡下用鑷子將右旋和左旋酒石酸拆分并發(fā)現其旋光性的異常；1860年Pasteur通過研究和思索認識到，可能是其分子內部缺少對稱性而引起旋光性。1874年荷蘭化學家Jacobus Hendricus van’t Hoff（1852—1911）和法國化學家Joseph Achille Le Bel（1857—1930）分別提出了碳原子正四面體假說，指出甲烷分子中碳的4個化學鍵向空中伸展，指向正四面體的頂點，而碳位于四面體的中心[13]。此研究成果不但解釋了光學異構現象，而且建立了立體有機化學（organic stereochemistry）的基礎，可以認為現代有機化學正式誕生。1902年的第2屆諾貝爾化學獎頒發(fā)給了德國化學家Hermann Emil Fischer（1852—1919），他獲獎的主要原因之一就是在天然產物糖類的研究等方面做出的杰出貢獻，如發(fā)現了糖的異構現象（isomerism）、差向異構化（epimerism）等，還提出著名的Fischer投影式（Fischer’s project）并對糖的立體結構進行了詳細描述。20世紀20～30年代，英國化學家Walter Norman Haworth（1883—1950，1937年諾貝爾化學獎獲得者）通過對單糖的研究，提出了著名的哈沃斯結構表達式（Haworth projection），這種獨創(chuàng)的結構表達式恰好形象、準確地表達了糖的真實結構。德國化學家Otto Wallach（1847—1931）在1887年首先提出了異戊二烯規(guī)則（isoprene rule），即萜類化合物都是異戊二烯的聚合體，并以此作為判斷天然產物是否為萜類物質的一個重要原則[14]，也正是因為在脂環(huán)族領域等方面的開創(chuàng)性工作，Wallach榮獲1910年度的諾貝爾化學獎。英國化學家Derek Harold Richard Barton（1918—1998）和挪威化學家Odd Hassel（1897—1981）通過對天然甾體（steroides）等化合物立體構型的研究，發(fā)展了立體化學（stereochemistry）的理論，從而榮獲1969年度的諾貝爾化學獎[2]。

美國化學家R. B. Woodward在全合成維生素B12（VB12）過程中，偶然發(fā)現在[4＋2]環(huán)合反應中光或熱條件下可以引發(fā)不同的立體化學反應，得到不同的立體構型產物，Woodward與他的學生、著名量子化學家Roald Hoffmann（1937—）還通過對這些反應規(guī)律的更深入研究和總結，最終誕生了有機化學理論中非常重要的“軌道對稱守恒定律（conservation of orbital symmetry）”，又稱Woodward-Hoffmann規(guī)則（Woodward-Hoffmann rules）?！败壍缹ΨQ守恒原理”是建立在日本化學家福井謙一（Kenichi Fukui，1918—1998）創(chuàng)立的“前線軌道理論（frontier molecular orbital theory）”基礎之上發(fā)展開創(chuàng)的新的量子化學理論[15-16]。1981年，日本化學家福井謙一與Hoffmann因此偉大成績共同榮獲諾貝爾化學獎?！败壍缹ΨQ守恒原理”和“前線軌道理論”是對量子化學重要的發(fā)展促進，堪稱自20世紀60年代以來最重要的有機化學理論。

3.5 有機合成領域

有機合成化學發(fā)展到現在已經有近200年的歷史。公認有機合成化學是有機化學領域或者天然產物化學領域中技術含量最高、復雜程度或者難度最大以及工作量最大的領域，也是國家有機化學最高研究水平的標志之一。特別是20世紀40年代美國化學家、有機合成大師、諾貝爾獎獲得者R. B. Woodward等成功完成了奎寧（quinine）的全合成，開創(chuàng)了立體選擇性反應（stereoselective reactions）的先河，把有機合成推向了一個嶄新的高度，標志著現代有機合成化學的開始[17]。1973年，R. B. Woodward又宣布歷經11年、超過100步反應，完成了VB12的全合成[18]。R. B. Woodward還完成了很多復雜天然有機化合物的全合成，被譽為有機合成大師。

復雜天然產物的全合成始終是有機合成化學家們要征服的最高目標之一，也成就了一大批天然產物合成大師，包括諾貝爾化學獎獲得者R. B. Woodward、Elias J. Corey、D. H. Bartont等以及目前鼎鼎大名的K. C. Nicolaou、Samuel Danishefsky、Barry M. Trost、Y. Kishi、T. Fukuyama、Clayton H. Heathcock、David A. Evans、Paul A. Wender、Gilbert Stork、Phil S. Baran、Larry Overman、A. B. Smith等有機合成大腕。一系列復雜并且有很好生物活性的天然產物被完成了人工全合成，如奎寧、嗎啡、河豚毒素（tetrodotoxin）、莫能菌素（monensin）、利血平、番木鱉堿、VB12、銀杏內酯B（ginkgolide B）、青霉素（penicillin）、羽扇豆醇（lupeol）、赤霉素（gibberellic acid）、紅霉素B（erythromycin B）、卡其霉素（calicheamicin）、長葉松萜烯（longifolene）、西加毒素（ciguatoxin）、紫杉醇（taxol）、callipeltoside A、扇貝毒素（pectenotoxin）、萬古霉素（vancomycin）、替考拉寧（teicoplanin）、海鞘毒素（ecteinascidin）、penitrem D、短裸甲藻毒素B（brevetoxin B）、spongistatin B、prostratin、bryostatin、vinigrol、cyanocycline A、ecteinascidin、aspidophytine、epothilone A、rapamvcin、aspidophytine等[19-22]。1990年，美國化學家E. J. Corey因為在復雜天然有機化合物合成方面的成就獲得了諾貝爾化學獎，其中最主要的貢獻就是發(fā)展了有機合成理論和方法學，創(chuàng)造性地提出“逆合成分析法（retrosynthetic analysis）”[23]。

天然產物全合成中最著名的就是巖沙?？舅兀╬alytoxin，PTX）的全合成。PTX的結構中含有64個手性碳和7個雙鍵，理論上應該至少有271個立體異構體，其全合成難度可想而知。哈佛大學的岸義仁（Yoshito Kishi）教授領導的團隊歷經14年的努力，終于在1994年完成了PTX的全合成，該化合物是目前完成全合成中相對分子質量最大、手性碳最多的天然產物，不論從反應路線設計還是反應難度上，其全合成過程堪稱攀登有機化學界的珠穆朗瑪峰，同時被美國化學會載入75年來最偉大的成就之一[24]。在PTX的全合成過程中應用和發(fā)現了不少新的試劑、化學反應及機制，不僅對有機合成而且對有機化學理論的發(fā)展都起到了非常大的推動作用，至今仍讓科學家們津津樂道、贊嘆不已。不對稱合成（asymmetric reactions）在天然產物全合成的應用也是近年的偉大突破，如在2003年完成了河豚毒素的不對稱全合成[25]。

大自然天斧神工造就的化合物具有獨特而新穎的結構，遠遠超出了科學家的想象力，同時為有機合成化學家不斷地提供了絕妙模板和新的挑戰(zhàn)，也為有機化學學科的發(fā)展提供了最直接的推動力。復雜天然產物的化學全合成極大地推動了有機合成化學的發(fā)展，已經成為有機化學領域中最為活躍的一個分支，也代表著一個國家科技發(fā)展的水平。20世紀最偉大的化學家之一R. B. Woodward曾說過：“結構已知但是沒有完成全合成的分子，對于化學家來說就像未攀登的高山，未發(fā)現的海洋，未開墾的土地以及未到達的星球?！币约啊坝袡C合成非常刺激、冒險、富有挑戰(zhàn)，其中蘊含高超的藝術?！痹诓粩嗟奶剿餮芯恐校F代有機合成越來越傾向于對天然生物活性分子的構效研究、結構修飾、半合成和全合成等研究工作。

3.6 生物有機化學（bioorganic chemistry）或化學生物學（chemical biology）研究的興起

對生命中的化學行為或者化學行為在生物（命）中所起到的作用，始終是科學家非常感興趣的內容，化學特別是有機化學與生命科學更進一步相互結合是近年來最熱門的學科和研究領域。

盡管德國化學家Otto Wallach早在100年前就通過對天然萜類化合物的研究提出了異戊二烯規(guī)則，但是后來瑞士科學家Leopold Stephen Ruzicka（1887—1976）在對天然萜類的生物轉化途徑進一步研究后發(fā)現，如果異戊二烯為萜類的前體化合物，則應該在自然界中大量存在，但事實上異戊二烯單體在自然界中存在甚少，而某些天然萜類化合物也不能分解成異戊二烯碳骨架，因此Ruzicka提出了生源的異戊二烯規(guī)則：所有天然萜類化合物都是經甲戊二羥酸（mevalonic acid）途徑衍生出來的化合物，或者說萜類化合物都有一個活性的異戊二烯前體化合物[26]。也正是對天然產物生物合成及轉化途徑的深入研究以及影響，促成了仿生合成（biomimetic synthesis）這門新興學科的誕生。仿生合成是英國科學家Robert Robinson（1886—1975）首先提出的，他通過對于生物堿的結構推斷和生物合成途徑的深入的研究，于1917年首次仿生合成了托品酮（tropinone），開創(chuàng)了仿生合成的先河。后來又有人利用仿生合成的方法合成了黃體酮（progesterone）、虎皮楠堿（aphniphylline）等復雜天然產物[27]。

近年非常熱門的生物有機化學或化學生物學學科的研究領域包括：用化學特別是有機化學的理論、方法和技術從分子角度研究生命行為，生物有機化學側重研究生物體內一次、二次代謝產物的生成及相互轉化，特別是酶化學；化學生物學研究側重生物活性分子在生命體內作用的化學機制、作用靶點等，為新藥開發(fā)以及生命科學研究提供更多的基礎證據[28-31]。

非常有意思的是，近年國外不少著名大學如哈佛大學將原來的化學系改為化學與化學生物學系，國內北京大學、南開大學也紛紛在化學學院下新增化學生物學系，其中南開大學對化學生物學的介紹是“作為21世紀發(fā)展最為迅速的新興前沿交叉學科，是研究生命過程的分子科學。其利用外源的化學物質、化學方法或途徑，在分子水平上研究復雜生命現象，揭示生命起源及運動的化學本質，發(fā)展生命調控的化學方法，提供生命研究的化學生物技術，實現對生命體系的可視、可控、可創(chuàng)造?！?/p>

3.7 我國科學家的貢獻

我國科學家對天然產物化學研究以及有機化學的發(fā)展也做過一定的貢獻。老一輩科學家在麻黃堿（ephedrine）、漢防已堿（tetrandrine）、青蒿素（artemisinin）等天然產物的提取分離和結構鑒定，甾體激素的全合成，胰島素等蛋白質的全合成，青蒿素等復雜天然產物的全合成等方面均取得過非常成就。如趙承嘏（1885—1966）是我國近代中藥化學研究的奠基人，對麻黃、延胡索、莽草、貝母、鉤吻、雷公藤等30多種中藥的化學成分進行了系統(tǒng)的研究；莊長恭（1894—1962）為著名的有機化學家和教育家，中國有機化學研究的先驅者、有機微量分析的奠基人，致力于對天然生物堿等天然產物結構的研究，還在甾體的合成方面做出了卓越貢獻；趙燏黃（1883—1960）為中國藥學會創(chuàng)始人之一，是中國中藥研究領域的一代宗師，也是麻黃研究的先驅；黃鳴龍（1898—1979）曾對中藥延胡索、細辛、山道年的有效成分進行過研究，后致力于研究甾體化合物，是中國甾體藥物工業(yè)的奠基人；朱子清（1900—1989）為我國天然產物化學、有機分析領域和有機化學教育事業(yè)做出了不可磨滅的貢獻，特別是在生物堿等天然產物化學研究中做了大量的開拓性工作；邢其毅（1911—2002）的研究工作涉及有機化學的各個領域，在生物堿、多肽、抗生素合成以及中藥有效成分等天然產物化學方面均取得了開創(chuàng)性研究成果，也是胰島素合成項目的學術負責人之一，特別是編著的《基礎有機化學》是我國第一本自行編著的大學有機化學教科書，至今仍是經典；陳耀祖（1927—2000）對中國西北很多植物進行過系統(tǒng)化學成分研究，而且在微量有機化學分析取得了非常大的成就，編寫的《有機分析》教材是很多大學采用的教材；特別是我國科學家屠呦呦教授在2015年因為發(fā)現青蒿素從而榮獲諾貝爾化學獎[32]；周維善、許杏祥教授完成了青蒿素和鷹爪甲素的全合成[33]等。除所述幾位在天然產物化學及有機化學研究領域取得一定成績的科學家外，還有很多中國科學家取得了相當大的成就[34]，在此不一一列舉。

4 結語及展望

從非常重要的經典學科有機化學的發(fā)展歷史很容易看出：天然產物化學的研究歷史與有機化學的發(fā)展歷史密不可分，有機化學的起源就是對天然產物的研究。很多科學家也正是因為對天然產物化學領域的杰出研究成果榮獲諾貝爾化學獎，而這些研究成果對有機化學的建立和發(fā)展同樣具有重大的影響。有關天然產物化學與有機化學發(fā)展比較重要的相關大事記時間軸見圖1。

圖1 天然產物化學和有機化學發(fā)展大事記時間軸示意圖

隨著科技的進步，無論天然產物化學還是天然有機化學或者天然藥物化學的研究領域已經不限于最初的僅僅是提取、分離、結構鑒定以及簡單的生物活性測定等工作，而是擴展到如結構修飾、半合成與全合成、化學成分檢識與含量測定、構效關系、生物轉化機制等研究工作。需要提醒的是，天然有機化學（天然產物化學）更注重對天然產物的化學基礎性研究，而天然藥物化學更注重具有生物活性的天然產物研究。同樣，有機化學的發(fā)展對天然藥物的發(fā)展如對具有生物活性的天然產物的半合成、全合成及結構修飾等也具有非常重要的指導意義[35-38]。天然產物無處不在，人類生活更是離不開天然產物，幾千年來用以防病袪病的中草藥也是因為其中的各種化學成分起作用，天然產物分子具有超乎人們想象力的新穎化學結構，令科學家嘆為觀止，天然產物已成為發(fā)現治療重大疾病的藥物或重要先導化合物的主要源泉[39-41]。

值得關注的是近年來以開發(fā)海洋資源為標志的“藍色革命”正在形成前所未有的浪潮，海洋總面積達3.6億平方公里，約占地球表面積的70%，這個巨大的“立體水球”蘊藏著龐大而復雜的生物世界。海洋在幾十億年的演化過程中孕育了豐富多彩的生物，成為地球上資源存儲最豐富、保存最完整的體系，與陸生天然產物相比，海洋天然產物所具有的復雜多樣、新穎奇特的結構以及多元化的生物活性和作用機制，遠遠超出科學家們的想象。估測海洋生物物種總數約1000萬種，而人類已知僅約占其中的1%。海洋生物是目前資源最豐富、保存最完整、最具新藥開發(fā)潛力的新領域[42-45]。擺在科學家面前的工作任重道遠，無論對天然產物化學家還是有機化學家、藥物學家、生物學家等，都是面臨巨大工作量和超乎想象難度的挑戰(zhàn)。

天然產物化學已經成為有機化學的一個重要分支領域，而有機化學研究領域更是分支眾多，已經成為一個研究領域非常廣泛、多學科相互交叉、對人類發(fā)展影響巨大的超級學科[46-48]。相信無論是天然產物化學或天然藥物化學還是有機化學，都必將繼續(xù)為人類的發(fā)展做出更大的非凡貢獻。

謹以此文紀念史清文教授（1964—2020）。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Historical story on natural medicinal chemistry: Research of natural product chemistry and development of organic chemistry

WANG Lei1, LI Zhi2, TONG Miao-miao1, FU Yan1, LI Li-geng1

1. College of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China 2. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China

Natural product chemistry is a subject which studies natural products by using modern scientific theory and technology. No matter in the extraction, separation, structure identification, total synthesis, its development and application played an important role in the establishment and development of organic chemistry. In order to broaden the horizons and ideas of young scientists, this paper briefly reviews the influence, promotion and development of organic chemistry obtained in the research process of natural product chemistry, and the prospect of research of natural product chemistry was discussed.

natural product chemistry; natural medicinal chemistry; organic chemistry; influence of each other; research and development of drugs

R284

A

0253 - 2670(2022)21 - 6968 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.035

2022-07-16

國家自然科學基金資助項目（82073681）；河北省省級科技計劃資助（19274801D）；河北省自然科學基金項目（H2022206327，H2020206584）；河北省高等教育教學改革研究與實踐項目（2021GJJG145）

王 磊（1978—），男，河北保定人，博士，教授，主要從事藥物設計、合成與評價研究及有機化學、藥物化學的教學工作。Tel: (0311)86266712 E-mail: hmuwanglei@hebmu.edu.cn

李力更（1963—），男，河北唐山人，教授，主要從事天然產物中活性成分研究及天然藥物化學的教學工作。Tel: (0311)86265634 E-mail: 411588398@qq.com

[責任編輯 潘明佳]