王 磊，李 騭，佟苗苗，付 炎，李力更*

天然藥物化學(xué)史話：天然產(chǎn)物化學(xué)研究與有機(jī)化學(xué)發(fā)展

王 磊1，李 騭2，佟苗苗1，付 炎1，李力更1*

1. 河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北 石家莊 050017 2. 天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072

天然產(chǎn)物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與技術(shù)研究天然產(chǎn)物的一門(mén)學(xué)科，無(wú)論在提取、分離技術(shù)還是在結(jié)構(gòu)鑒定、全合成等領(lǐng)域，其發(fā)展及應(yīng)用成果對(duì)有機(jī)化學(xué)學(xué)科的建立以及發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。簡(jiǎn)要回顧天然產(chǎn)物化學(xué)研究過(guò)程中獲得的成果對(duì)有機(jī)化學(xué)的影響、促進(jìn)和發(fā)展，并對(duì)未來(lái)天然產(chǎn)物化學(xué)研究進(jìn)行展望，以期為年輕藥學(xué)工作者開(kāi)闊視野，提供參考。

天然產(chǎn)物化學(xué)；天然藥物化學(xué)；有機(jī)化學(xué)；相互影響；藥物研發(fā)

20世紀(jì)最偉大的化學(xué)家之一、諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)化學(xué)家Robert Burns Woodward（1917—1979）[1]曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：“有機(jī)化學(xué)極大地改變了人類(lèi)的生活，就如同在原有的自然界旁邊建立起一個(gè)嶄新的自然界?！庇袡C(jī)化學(xué)的建立、發(fā)展和應(yīng)用對(duì)人類(lèi)的影響的確是非常巨大的，甚至可以說(shuō)改變了人類(lèi)的發(fā)展進(jìn)程。

從有機(jī)化學(xué)的起源、發(fā)展角度看，天然產(chǎn)物化學(xué)的研究對(duì)有機(jī)化學(xué)學(xué)科的建立以及發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。天然產(chǎn)物就是指自然界的生物在歷經(jīng)千百萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中合成的次生代謝產(chǎn)物，在沒(méi)有特別說(shuō)明條件下指的是天然有機(jī)化合物。天然產(chǎn)物化學(xué)研究者在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者中始終占有相當(dāng)比例，直接在天然產(chǎn)物化學(xué)方面做出過(guò)杰出貢獻(xiàn)的獲獎(jiǎng)?wù)呔统^(guò)20位，其中以與天然產(chǎn)物研究有著密切關(guān)系的有機(jī)化學(xué)作為研究領(lǐng)域的科學(xué)家有54位，僅在近10年中就有9人獲獎(jiǎng)，這還不包括如生物化學(xué)、生理與醫(yī)學(xué)等與有機(jī)化學(xué)相關(guān)的拓展領(lǐng)域，這完全能夠說(shuō)明天然產(chǎn)物化學(xué)至今仍然是相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域[2]。

本文簡(jiǎn)要、系統(tǒng)地回顧了天然產(chǎn)物化學(xué)研究過(guò)程中獲得的成果對(duì)有機(jī)化學(xué)的影響、促進(jìn)和發(fā)展，并展現(xiàn)天然產(chǎn)物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)研究的魅力，以期為年輕專(zhuān)業(yè)工作者開(kāi)闊眼界，提供參考[3-5]。本文是筆者所編寫(xiě)的《天然藥物化學(xué)史話》系列文章之一。

1 有機(jī)化學(xué)的定義和發(fā)展簡(jiǎn)介

有機(jī)化學(xué)（organic chemistry）最早是1806年由被稱(chēng)為有機(jī)化學(xué)之父的瑞典化學(xué)家Jons Jakob Berzelius（1779—1848）提出的，當(dāng)時(shí)是作為無(wú)機(jī)化學(xué)（inorganic chemistry）中無(wú)機(jī)物（inorganic compound）的對(duì)立物而下的定義。由于在當(dāng)時(shí)科學(xué)發(fā)展的局限，化學(xué)家認(rèn)為只有在動(dòng)植物等生物體內(nèi)才能產(chǎn)生有機(jī)物（organic compounds），或者說(shuō)在實(shí)驗(yàn)室里不能由無(wú)機(jī)化合物轉(zhuǎn)化甚至不能人工合成出來(lái)有機(jī)物質(zhì)。1824年，德國(guó)化學(xué)家Friedrich Wǒhler（1800—1882）通過(guò)水解的方法由氰（NC-CN）制得草酸（HOOC-COOH）；1828年，F(xiàn)riedrich Wǒhler試圖使氯化銨（NH4Cl）溶液與氰酸銀（AgOCN）反應(yīng)來(lái)制備氰酸銨（NH4OCN），但得到的卻是組成相同但性質(zhì)不同的尿素[(NH2)2CO]，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明無(wú)機(jī)物與有機(jī)物之間可以相互關(guān)聯(lián)并且可以互相轉(zhuǎn)化。之后，更多的有機(jī)物由實(shí)驗(yàn)室合成制備出來(lái)，有機(jī)物必須來(lái)自“生命”的錯(cuò)誤觀點(diǎn)被逐漸糾正，但是有機(jī)物或者有機(jī)化學(xué)這個(gè)名詞卻沿用下來(lái)。目前化學(xué)界一致認(rèn)為人工合成尿素（urea）的發(fā)現(xiàn)（1828年）為有機(jī)化學(xué)學(xué)科正式誕生的標(biāo)志。

有機(jī)化合物又稱(chēng)碳化合物（carbon compounds），是指必須由碳以及氫、氧等元素組成的天然化合物或者人工合成的物質(zhì)。有機(jī)化學(xué)又稱(chēng)為碳化合物化學(xué)，是主要研究有機(jī)化合物的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制備方法以及應(yīng)用的一門(mén)科學(xué)，是化學(xué)這個(gè)大學(xué)科中非常重要的一個(gè)分支學(xué)科。

2 天然產(chǎn)物化學(xué)研究簡(jiǎn)介

有機(jī)化學(xué)的最初研究對(duì)象是來(lái)自自然界中生物體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，即天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物是指自然界中生物體內(nèi)的有機(jī)物。對(duì)天然產(chǎn)物的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)比有機(jī)化學(xué)學(xué)科建立時(shí)間要早得多。人類(lèi)研究以及利用天然產(chǎn)物已有幾千年的歷史，特別是利用天然產(chǎn)物作為藥物應(yīng)用，這方面可以從前人的記載中得到證明。

1806年，23歲的德國(guó)藥劑師Friedrich Wilhelm Adam Sertürner（1783—1841）從罌粟中首次分離出單體化合物嗎啡（morphine）并成功應(yīng)用于臨床，開(kāi)創(chuàng)了從天然產(chǎn)物中尋找活性成分的先河。這一偉大功績(jī)不僅是人類(lèi)開(kāi)始利用純單體天然化合物作為藥物的一個(gè)標(biāo)志，也意味著天然產(chǎn)物化學(xué)初級(jí)階段開(kāi)始形成。即使從1806年成功分離出嗎啡單體起算，天然產(chǎn)物化學(xué)研究歷史也要比有機(jī)化學(xué)學(xué)科歷史約長(zhǎng)20年的時(shí)間。

傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學(xué)研究工作主要是天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定。我國(guó)明代李挺在《醫(yī)學(xué)入門(mén)》（1575年）記載了用發(fā)酵法從五倍子中得到?jīng)]食子酸（gallic acid）的過(guò)程：“五倍子粗粉并礬，曲和勻，如作酒曲樣，入瓷器遮不見(jiàn)風(fēng)，候生白取出”，其中“生白”指“沒(méi)食子酸生成之意”，這也是世界上最早從天然產(chǎn)物中得到的有機(jī)酸。《本草綱目》（1596年）詳細(xì)記載了用升華法制備、純化樟腦（camphor）的過(guò)程，歐洲直到18世紀(jì)下半葉才得到樟腦純品。國(guó)外文獻(xiàn)記載天然產(chǎn)物的分離提取大致如：1769年，瑞典化學(xué)家W. Schelle分離出酒石酸（tartaric acid），1775年，分離出了苯甲酸（benzoic acid），1780年分離出乳酸（lactic acid），1785年分離出蘋(píng)果酸（malic acid），1786年分離出沒(méi)食子酸，1806年從罌粟中提取出嗎啡等。第1個(gè)被確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物是1870年通過(guò)化學(xué)法確定的毒芹堿（conine）；1925年確定了復(fù)雜天然產(chǎn)物嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)。隨著科技的飛速發(fā)展，大量復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子如糖類(lèi)、氨基酸、多肽甚至蛋白質(zhì)、萜類(lèi)、甾體、生物堿的結(jié)構(gòu)被確定[6]。

針對(duì)不同的具體研究目的，對(duì)天然產(chǎn)物的化學(xué)研究又可稱(chēng)為天然有機(jī)化學(xué)（natural organic chemistry、chemistry of natural organic compounds），天然產(chǎn)物化學(xué)（natural product chemistry、chemistry of natural products），天然藥物化學(xué)（natural pharmaceutical chemistry、natural medicine chemistry），甚至植物化學(xué)（phytochemistry、plant chemistry）和中藥化學(xué)（chemistry of traditional Chinese medicines）等。

3 天然產(chǎn)物化學(xué)研究對(duì)有機(jī)化學(xué)學(xué)科的建立和發(fā)展的貢獻(xiàn)

天然產(chǎn)物的化學(xué)研究促成了有機(jī)化學(xué)學(xué)科的正式建立，或者說(shuō)有機(jī)化學(xué)學(xué)科建立和發(fā)展是天然產(chǎn)物化學(xué)研究發(fā)展的一個(gè)必然結(jié)果，無(wú)論在實(shí)驗(yàn)技術(shù)還是理論建立，天然產(chǎn)物化學(xué)研究對(duì)有機(jī)化學(xué)的發(fā)展起到了至關(guān)重要的推進(jìn)作用。本文簡(jiǎn)要介紹天然產(chǎn)物化學(xué)的研究成果對(duì)有機(jī)化學(xué)各分支領(lǐng)域發(fā)展的影響。

3.1 提取和分離技術(shù)

天然產(chǎn)物化學(xué)的研究幾乎都是從化學(xué)成分的提取、分離工作開(kāi)始的。任何一種天然生物體，就化學(xué)成分而言都是一個(gè)復(fù)雜的混合物，特別是結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物往往共生于一體，所以要得到單體化合物是非常困難的，提取、分離技術(shù)首先是研究者必須要面臨的問(wèn)題。最早的提取及分離技術(shù)只是簡(jiǎn)單地用酸或者堿或者少數(shù)幾種有機(jī)溶劑反復(fù)處理，沒(méi)有效果較好的分離技術(shù)手段，因此很難獲得較純的化合物單體，特別是很難得到含量較少的化學(xué)成分。

現(xiàn)在提取技術(shù)除了傳統(tǒng)的溶劑提取法、水蒸氣提取法、升華法、壓榨法等外，又發(fā)展了超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE）、超聲波提取法（ultrasonic extraction method，UEM）、微波提取法（microwave extraction）以及仿生和半仿生提取法（bionic extraction & semi-bionic extraction）。

1930年瑞典科學(xué)家Arne Wilhelm Kaurin Tiselius（1902—1971）發(fā)明了吸附色譜（adsorption chromatography）技術(shù)，并因此以及在電泳分析、血清蛋白研究的貢獻(xiàn)而獲得1948年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1946年英國(guó)科學(xué)家Archer John Porter Martin（1910—2002）和Richard Laurence Millington Synge（1914—1994）共同研發(fā)并應(yīng)用了分配色譜技術(shù)（partition chromatography），由于這方面的貢獻(xiàn)，二人共同榮獲1952年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1953年Martin等發(fā)明了氣相色譜技術(shù)（gas chromatography）。20世紀(jì)40年代又發(fā)明了逆流色譜技術(shù)（countercurrent chromatography）以及后來(lái)改進(jìn)的高速逆流色譜（high speed counter current chromatography）等。這些分離技術(shù)的發(fā)明對(duì)天然產(chǎn)物、有機(jī)化合物等研究起到了至關(guān)重要的作用[7]。目前，分離技術(shù)研究已從常量轉(zhuǎn)向微量甚至超微量研究，特別是高效逆流色譜（high-speed counter current chromatography）、制備薄層色譜（preparative thin-layer chromatography）、高效薄層色譜（high performance thin-layer chromatography）、高效液相色譜（high performance liquid chromatograph）、閃柱色譜（flash chromatography）、毛細(xì)管電泳（capillary electrophoresis）、真空液相色譜（vacuum liquid chromatography）、膜分離技術(shù)（membrane separation）、分子蒸餾技術(shù)（molecular distillation）等新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，極大地促進(jìn)了對(duì)天然產(chǎn)物的研究，不僅對(duì)微量成分，而且對(duì)水溶性成分、超大分子、生物大分子等也越來(lái)越多地進(jìn)行了深入研究[8]。特別需要指出的是，現(xiàn)代分離技術(shù)與現(xiàn)代結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的聯(lián)用在天然產(chǎn)物的研究歷史上堪稱(chēng)一次重大革命，這些新技術(shù)對(duì)天然產(chǎn)物化學(xué)研究或者有機(jī)化學(xué)的發(fā)展起到極大的促進(jìn)作用。

3.2 有機(jī)分析法的建立

對(duì)天然產(chǎn)物的深入研究首先要涉及到最基本的各種性質(zhì)、元素組成即分子式等基本內(nèi)容，但是大部分天然產(chǎn)物獲取比較困難，所以前輩科學(xué)家逐漸摸索、建立并完善出有機(jī)常量、半微量甚至微量、痕量等分析方法。

最早德國(guó)化學(xué)家Justus von Liebig（1803—1873）19世紀(jì)初通過(guò)對(duì)天然蛋白質(zhì)的研究開(kāi)始建立了有機(jī)化合物的碳?xì)浞治龇ǎ╟arbon and hydrogen analysis），此方法是根據(jù)有機(jī)物完全燃燒生成二氧化碳和水、然后精確測(cè)定二氧化碳和水的量從而推導(dǎo)出有機(jī)物的組成。之后，Liebig還提出過(guò)有機(jī)化合物的同分異構(gòu)現(xiàn)象（isomerism）。1833年，法國(guó)化學(xué)家Jean-Baptiste André Dumas（1800—1884）通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)的研究發(fā)明了燃燒法定氮定量分析法（Dumas’s method），原理就是含有氮的有機(jī)物在重金屬如氧化銅催化下完全燃燒生成氮的氧化物，然后再將氮的氧化物還原成氮?dú)?，通過(guò)測(cè)量氮?dú)獾捏w積計(jì)算出有機(jī)物中含氮量。當(dāng)時(shí)此法對(duì)含氮的天然有機(jī)物如蛋白質(zhì)、生物堿、含氮雜環(huán)等物質(zhì)組成的分析提供了很大幫助。1883年，丹麥化學(xué)家Johan Kjeldahl（1849—1900）又發(fā)明了新的有機(jī)物定氮法（Kjeldahl’s method），即將有機(jī)物在催化劑條件下分解成銨鹽，然后堿化后以標(biāo)準(zhǔn)酸溶液或硼酸溶液吸收蒸出的氨氣，最后進(jìn)行酸堿滴定，從而計(jì)算出有機(jī)物中氮的含量，此法對(duì)氨基酸、多肽及蛋白質(zhì)等含氮有機(jī)物的測(cè)定準(zhǔn)確度又有了很大的提高。1912年奧地利著名分析化學(xué)家Fritz Pregl（1869—1930）創(chuàng)立了有機(jī)物微量分析法并因此成就榮獲1923年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。Pregl教授是第一位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的分析化學(xué)家，也是歷史上為數(shù)不多的以分析化學(xué)為研究領(lǐng)域的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者之一，他的成就為以后無(wú)數(shù)的有機(jī)化學(xué)和天然有機(jī)化學(xué)的研究提供了必不可少的實(shí)驗(yàn)技術(shù)支持[2,9]。

隨著對(duì)有機(jī)化合物中各元素及官能團(tuán)的定性、定量分析研究的逐漸完善，現(xiàn)在已經(jīng)建立了有機(jī)分析化學(xué)（organic analysis）學(xué)科，又稱(chēng)有機(jī)化合物系統(tǒng)鑒定法（systemic identification of organic compounds），從早期的主要研究?jī)?nèi)容通過(guò)化學(xué)法對(duì)有機(jī)化合物進(jìn)行元素即分子式的確定，發(fā)展到主要研究有機(jī)化合物的各種物理、化學(xué)性質(zhì)以及檢識(shí)鑒定、含量測(cè)定等方面內(nèi)容的一門(mén)學(xué)科，目前已具有一套完整的理論及實(shí)驗(yàn)體系，成為有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支學(xué)科[9]。

3.3 有機(jī)結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)

天然產(chǎn)物數(shù)量巨大、結(jié)構(gòu)類(lèi)型繁多，其中立體異構(gòu)體的測(cè)定最為困難。如果無(wú)法測(cè)定出化合物的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)，就意味著對(duì)該化合物沒(méi)有真正認(rèn)識(shí)，更談不上將來(lái)的正確應(yīng)用。早期的研究中，1個(gè)天然化合物從分離、提純到確定結(jié)構(gòu)以及人工合成需要很長(zhǎng)時(shí)間，天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確定主要是通過(guò)各種化學(xué)反應(yīng)如制備衍生物、化學(xué)降解甚至全合成方法對(duì)照等手段來(lái)完成，1個(gè)復(fù)雜化合物的結(jié)構(gòu)鑒定往往花費(fèi)幾十年的努力，如嗎啡從1806年被發(fā)現(xiàn)、1925年提出正確結(jié)構(gòu)再到1952年完成全合成，歷經(jīng)150年的時(shí)間。此外，膽固醇、膽酸、番木鱉堿（strychnine）等復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)接連被確定[10]。

從20世紀(jì)60年代開(kāi)始，隨著各種分離技術(shù)和波譜學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展以及廣泛應(yīng)用，對(duì)天然產(chǎn)物的研究取得了顯著進(jìn)步。例如，結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的天然藥物利血平（reserpine）從發(fā)現(xiàn)、確定結(jié)構(gòu)到人工全合成，僅用了短短4年（1952—1956）的時(shí)間。而近30年來(lái)，現(xiàn)代譜學(xué)解析方法如核磁共振（NMR）、質(zhì)譜（MS）、紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、旋光色散譜（ORD）、圓二色光譜（CD）、X射線衍射（X-ray），尤其是二維核磁共振技術(shù)如1H-1H化學(xué)位移相關(guān)譜（1H-1H COSY）、異核多量子相關(guān)譜（HMQC）、異核多鍵相關(guān)譜（HMBC）、核歐沃豪斯效應(yīng)譜（NOESY）等的應(yīng)用，都促使天然產(chǎn)物化學(xué)的研究速度大大加快。R. Ernst正是因?yàn)閷?duì)二維核磁共振技術(shù)應(yīng)用研究的貢獻(xiàn)，獲1991年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。其他的還有如村田（Murata）創(chuàng)立的根據(jù)鄰位偶合常數(shù)決定構(gòu)型的方法（Murata’s method of-based con?gurational assignment），岸義人（Kishi）創(chuàng)立的核磁數(shù)據(jù)庫(kù)（Kishi’s NMR database method），Mosher酯衍生物分析法（Mosher ester analysis），Rychnovsky丙酮衍生物法（Rychnovsky’s acetonide method）等。1992年，代表現(xiàn)代鑒定技術(shù)在天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)研究中最高應(yīng)用水平的刺尾魚(yú)毒素（maitotoxin，MTX）的結(jié)構(gòu)鑒定圓滿完成，MTX的分子式為C164H256O68S2Na2，相對(duì)分子質(zhì)量高達(dá)3422，是目前發(fā)現(xiàn)的最復(fù)雜的天然化合物。2002年日本科學(xué)家田中耕一（Koichi Tanaka）等也是因?yàn)榘l(fā)明對(duì)生物大分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)的質(zhì)譜分析方法而榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。同樣，鑒定技術(shù)的進(jìn)步也使得待確定結(jié)構(gòu)的化合物樣品需要量越來(lái)越小，甚至有時(shí)幾個(gè)毫克或者更小量就有可能完成，因此發(fā)現(xiàn)新藥物的可能性也隨之大大增加[11-12]。

3.4 有機(jī)化學(xué)理論

1848年法國(guó)化學(xué)家Louis Pasteur（1822—1895）在顯微鏡下用鑷子將右旋和左旋酒石酸拆分并發(fā)現(xiàn)其旋光性的異常；1860年P(guān)asteur通過(guò)研究和思索認(rèn)識(shí)到，可能是其分子內(nèi)部缺少對(duì)稱(chēng)性而引起旋光性。1874年荷蘭化學(xué)家Jacobus Hendricus van’t Hoff（1852—1911）和法國(guó)化學(xué)家Joseph Achille Le Bel（1857—1930）分別提出了碳原子正四面體假說(shuō)，指出甲烷分子中碳的4個(gè)化學(xué)鍵向空中伸展，指向正四面體的頂點(diǎn)，而碳位于四面體的中心[13]。此研究成果不但解釋了光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象，而且建立了立體有機(jī)化學(xué)（organic stereochemistry）的基礎(chǔ)，可以認(rèn)為現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)正式誕生。1902年的第2屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了德國(guó)化學(xué)家Hermann Emil Fischer（1852—1919），他獲獎(jiǎng)的主要原因之一就是在天然產(chǎn)物糖類(lèi)的研究等方面做出的杰出貢獻(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)了糖的異構(gòu)現(xiàn)象（isomerism）、差向異構(gòu)化（epimerism）等，還提出著名的Fischer投影式（Fischer’s project）并對(duì)糖的立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)描述。20世紀(jì)20～30年代，英國(guó)化學(xué)家Walter Norman Haworth（1883—1950，1937年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者）通過(guò)對(duì)單糖的研究，提出了著名的哈沃斯結(jié)構(gòu)表達(dá)式（Haworth projection），這種獨(dú)創(chuàng)的結(jié)構(gòu)表達(dá)式恰好形象、準(zhǔn)確地表達(dá)了糖的真實(shí)結(jié)構(gòu)。德國(guó)化學(xué)家Otto Wallach（1847—1931）在1887年首先提出了異戊二烯規(guī)則（isoprene rule），即萜類(lèi)化合物都是異戊二烯的聚合體，并以此作為判斷天然產(chǎn)物是否為萜類(lèi)物質(zhì)的一個(gè)重要原則[14]，也正是因?yàn)樵谥h(huán)族領(lǐng)域等方面的開(kāi)創(chuàng)性工作，Wallach榮獲1910年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。英國(guó)化學(xué)家Derek Harold Richard Barton（1918—1998）和挪威化學(xué)家Odd Hassel（1897—1981）通過(guò)對(duì)天然甾體（steroides）等化合物立體構(gòu)型的研究，發(fā)展了立體化學(xué)（stereochemistry）的理論，從而榮獲1969年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[2]。

美國(guó)化學(xué)家R. B. Woodward在全合成維生素B12（VB12）過(guò)程中，偶然發(fā)現(xiàn)在[4＋2]環(huán)合反應(yīng)中光或熱條件下可以引發(fā)不同的立體化學(xué)反應(yīng)，得到不同的立體構(gòu)型產(chǎn)物，Woodward與他的學(xué)生、著名量子化學(xué)家Roald Hoffmann（1937—）還通過(guò)對(duì)這些反應(yīng)規(guī)律的更深入研究和總結(jié)，最終誕生了有機(jī)化學(xué)理論中非常重要的“軌道對(duì)稱(chēng)守恒定律（conservation of orbital symmetry）”，又稱(chēng)Woodward-Hoffmann規(guī)則（Woodward-Hoffmann rules）?！败壍缹?duì)稱(chēng)守恒原理”是建立在日本化學(xué)家福井謙一（Kenichi Fukui，1918—1998）創(chuàng)立的“前線軌道理論（frontier molecular orbital theory）”基礎(chǔ)之上發(fā)展開(kāi)創(chuàng)的新的量子化學(xué)理論[15-16]。1981年，日本化學(xué)家福井謙一與Hoffmann因此偉大成績(jī)共同榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?！败壍缹?duì)稱(chēng)守恒原理”和“前線軌道理論”是對(duì)量子化學(xué)重要的發(fā)展促進(jìn)，堪稱(chēng)自20世紀(jì)60年代以來(lái)最重要的有機(jī)化學(xué)理論。

3.5 有機(jī)合成領(lǐng)域

有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)有近200年的歷史。公認(rèn)有機(jī)合成化學(xué)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域或者天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域中技術(shù)含量最高、復(fù)雜程度或者難度最大以及工作量最大的領(lǐng)域，也是國(guó)家有機(jī)化學(xué)最高研究水平的標(biāo)志之一。特別是20世紀(jì)40年代美國(guó)化學(xué)家、有機(jī)合成大師、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者R. B. Woodward等成功完成了奎寧（quinine）的全合成，開(kāi)創(chuàng)了立體選擇性反應(yīng)（stereoselective reactions）的先河，把有機(jī)合成推向了一個(gè)嶄新的高度，標(biāo)志著現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的開(kāi)始[17]。1973年，R. B. Woodward又宣布?xì)v經(jīng)11年、超過(guò)100步反應(yīng)，完成了VB12的全合成[18]。R. B. Woodward還完成了很多復(fù)雜天然有機(jī)化合物的全合成，被譽(yù)為有機(jī)合成大師。

復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成始終是有機(jī)合成化學(xué)家們要征服的最高目標(biāo)之一，也成就了一大批天然產(chǎn)物合成大師，包括諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者R. B. Woodward、Elias J. Corey、D. H. Bartont等以及目前鼎鼎大名的K. C. Nicolaou、Samuel Danishefsky、Barry M. Trost、Y. Kishi、T. Fukuyama、Clayton H. Heathcock、David A. Evans、Paul A. Wender、Gilbert Stork、Phil S. Baran、Larry Overman、A. B. Smith等有機(jī)合成大腕。一系列復(fù)雜并且有很好生物活性的天然產(chǎn)物被完成了人工全合成，如奎寧、嗎啡、河豚毒素（tetrodotoxin）、莫能菌素（monensin）、利血平、番木鱉堿、VB12、銀杏內(nèi)酯B（ginkgolide B）、青霉素（penicillin）、羽扇豆醇（lupeol）、赤霉素（gibberellic acid）、紅霉素B（erythromycin B）、卡其霉素（calicheamicin）、長(zhǎng)葉松萜烯（longifolene）、西加毒素（ciguatoxin）、紫杉醇（taxol）、callipeltoside A、扇貝毒素（pectenotoxin）、萬(wàn)古霉素（vancomycin）、替考拉寧（teicoplanin）、海鞘毒素（ecteinascidin）、penitrem D、短裸甲藻毒素B（brevetoxin B）、spongistatin B、prostratin、bryostatin、vinigrol、cyanocycline A、ecteinascidin、aspidophytine、epothilone A、rapamvcin、aspidophytine等[19-22]。1990年，美國(guó)化學(xué)家E. J. Corey因?yàn)樵趶?fù)雜天然有機(jī)化合物合成方面的成就獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其中最主要的貢獻(xiàn)就是發(fā)展了有機(jī)合成理論和方法學(xué)，創(chuàng)造性地提出“逆合成分析法（retrosynthetic analysis）”[23]。

天然產(chǎn)物全合成中最著名的就是巖沙?？舅兀╬alytoxin，PTX）的全合成。PTX的結(jié)構(gòu)中含有64個(gè)手性碳和7個(gè)雙鍵，理論上應(yīng)該至少有271個(gè)立體異構(gòu)體，其全合成難度可想而知。哈佛大學(xué)的岸義仁（Yoshito Kishi）教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)14年的努力，終于在1994年完成了PTX的全合成，該化合物是目前完成全合成中相對(duì)分子質(zhì)量最大、手性碳最多的天然產(chǎn)物，不論從反應(yīng)路線設(shè)計(jì)還是反應(yīng)難度上，其全合成過(guò)程堪稱(chēng)攀登有機(jī)化學(xué)界的珠穆朗瑪峰，同時(shí)被美國(guó)化學(xué)會(huì)載入75年來(lái)最偉大的成就之一[24]。在PTX的全合成過(guò)程中應(yīng)用和發(fā)現(xiàn)了不少新的試劑、化學(xué)反應(yīng)及機(jī)制，不僅對(duì)有機(jī)合成而且對(duì)有機(jī)化學(xué)理論的發(fā)展都起到了非常大的推動(dòng)作用，至今仍讓科學(xué)家們津津樂(lè)道、贊嘆不已。不對(duì)稱(chēng)合成（asymmetric reactions）在天然產(chǎn)物全合成的應(yīng)用也是近年的偉大突破，如在2003年完成了河豚毒素的不對(duì)稱(chēng)全合成[25]。

大自然天斧神工造就的化合物具有獨(dú)特而新穎的結(jié)構(gòu)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了科學(xué)家的想象力，同時(shí)為有機(jī)合成化學(xué)家不斷地提供了絕妙模板和新的挑戰(zhàn)，也為有機(jī)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展提供了最直接的推動(dòng)力。復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成極大地推動(dòng)了有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍的一個(gè)分支，也代表著一個(gè)國(guó)家科技發(fā)展的水平。20世紀(jì)最偉大的化學(xué)家之一R. B. Woodward曾說(shuō)過(guò)：“結(jié)構(gòu)已知但是沒(méi)有完成全合成的分子，對(duì)于化學(xué)家來(lái)說(shuō)就像未攀登的高山，未發(fā)現(xiàn)的海洋，未開(kāi)墾的土地以及未到達(dá)的星球?！币约啊坝袡C(jī)合成非常刺激、冒險(xiǎn)、富有挑戰(zhàn)，其中蘊(yùn)含高超的藝術(shù)?！痹诓粩嗟奶剿餮芯恐?，現(xiàn)代有機(jī)合成越來(lái)越傾向于對(duì)天然生物活性分子的構(gòu)效研究、結(jié)構(gòu)修飾、半合成和全合成等研究工作。

3.6 生物有機(jī)化學(xué)（bioorganic chemistry）或化學(xué)生物學(xué)（chemical biology）研究的興起

對(duì)生命中的化學(xué)行為或者化學(xué)行為在生物（命）中所起到的作用，始終是科學(xué)家非常感興趣的內(nèi)容，化學(xué)特別是有機(jī)化學(xué)與生命科學(xué)更進(jìn)一步相互結(jié)合是近年來(lái)最熱門(mén)的學(xué)科和研究領(lǐng)域。

盡管德國(guó)化學(xué)家Otto Wallach早在100年前就通過(guò)對(duì)天然萜類(lèi)化合物的研究提出了異戊二烯規(guī)則，但是后來(lái)瑞士科學(xué)家Leopold Stephen Ruzicka（1887—1976）在對(duì)天然萜類(lèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，如果異戊二烯為萜類(lèi)的前體化合物，則應(yīng)該在自然界中大量存在，但事實(shí)上異戊二烯單體在自然界中存在甚少，而某些天然萜類(lèi)化合物也不能分解成異戊二烯碳骨架，因此Ruzicka提出了生源的異戊二烯規(guī)則：所有天然萜類(lèi)化合物都是經(jīng)甲戊二羥酸（mevalonic acid）途徑衍生出來(lái)的化合物，或者說(shuō)萜類(lèi)化合物都有一個(gè)活性的異戊二烯前體化合物[26]。也正是對(duì)天然產(chǎn)物生物合成及轉(zhuǎn)化途徑的深入研究以及影響，促成了仿生合成（biomimetic synthesis）這門(mén)新興學(xué)科的誕生。仿生合成是英國(guó)科學(xué)家Robert Robinson（1886—1975）首先提出的，他通過(guò)對(duì)于生物堿的結(jié)構(gòu)推斷和生物合成途徑的深入的研究，于1917年首次仿生合成了托品酮（tropinone），開(kāi)創(chuàng)了仿生合成的先河。后來(lái)又有人利用仿生合成的方法合成了黃體酮（progesterone）、虎皮楠堿（aphniphylline）等復(fù)雜天然產(chǎn)物[27]。

近年非常熱門(mén)的生物有機(jī)化學(xué)或化學(xué)生物學(xué)學(xué)科的研究領(lǐng)域包括：用化學(xué)特別是有機(jī)化學(xué)的理論、方法和技術(shù)從分子角度研究生命行為，生物有機(jī)化學(xué)側(cè)重研究生物體內(nèi)一次、二次代謝產(chǎn)物的生成及相互轉(zhuǎn)化，特別是酶化學(xué)；化學(xué)生物學(xué)研究側(cè)重生物活性分子在生命體內(nèi)作用的化學(xué)機(jī)制、作用靶點(diǎn)等，為新藥開(kāi)發(fā)以及生命科學(xué)研究提供更多的基礎(chǔ)證據(jù)[28-31]。

非常有意思的是，近年國(guó)外不少著名大學(xué)如哈佛大學(xué)將原來(lái)的化學(xué)系改為化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系，國(guó)內(nèi)北京大學(xué)、南開(kāi)大學(xué)也紛紛在化學(xué)學(xué)院下新增化學(xué)生物學(xué)系，其中南開(kāi)大學(xué)對(duì)化學(xué)生物學(xué)的介紹是“作為21世紀(jì)發(fā)展最為迅速的新興前沿交叉學(xué)科，是研究生命過(guò)程的分子科學(xué)。其利用外源的化學(xué)物質(zhì)、化學(xué)方法或途徑，在分子水平上研究復(fù)雜生命現(xiàn)象，揭示生命起源及運(yùn)動(dòng)的化學(xué)本質(zhì)，發(fā)展生命調(diào)控的化學(xué)方法，提供生命研究的化學(xué)生物技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)生命體系的可視、可控、可創(chuàng)造。”

3.7 我國(guó)科學(xué)家的貢獻(xiàn)

我國(guó)科學(xué)家對(duì)天然產(chǎn)物化學(xué)研究以及有機(jī)化學(xué)的發(fā)展也做過(guò)一定的貢獻(xiàn)。老一輩科學(xué)家在麻黃堿（ephedrine）、漢防已堿（tetrandrine）、青蒿素（artemisinin）等天然產(chǎn)物的提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定，甾體激素的全合成，胰島素等蛋白質(zhì)的全合成，青蒿素等復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成等方面均取得過(guò)非常成就。如趙承嘏（1885—1966）是我國(guó)近代中藥化學(xué)研究的奠基人，對(duì)麻黃、延胡索、莽草、貝母、鉤吻、雷公藤等30多種中藥的化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)的研究；莊長(zhǎng)恭（1894—1962）為著名的有機(jī)化學(xué)家和教育家，中國(guó)有機(jī)化學(xué)研究的先驅(qū)者、有機(jī)微量分析的奠基人，致力于對(duì)天然生物堿等天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的研究，還在甾體的合成方面做出了卓越貢獻(xiàn)；趙燏黃（1883—1960）為中國(guó)藥學(xué)會(huì)創(chuàng)始人之一，是中國(guó)中藥研究領(lǐng)域的一代宗師，也是麻黃研究的先驅(qū)；黃鳴龍（1898—1979）曾對(duì)中藥延胡索、細(xì)辛、山道年的有效成分進(jìn)行過(guò)研究，后致力于研究甾體化合物，是中國(guó)甾體藥物工業(yè)的奠基人；朱子清（1900—1989）為我國(guó)天然產(chǎn)物化學(xué)、有機(jī)分析領(lǐng)域和有機(jī)化學(xué)教育事業(yè)做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，特別是在生物堿等天然產(chǎn)物化學(xué)研究中做了大量的開(kāi)拓性工作；邢其毅（1911—2002）的研究工作涉及有機(jī)化學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，在生物堿、多肽、抗生素合成以及中藥有效成分等天然產(chǎn)物化學(xué)方面均取得了開(kāi)創(chuàng)性研究成果，也是胰島素合成項(xiàng)目的學(xué)術(shù)負(fù)責(zé)人之一，特別是編著的《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》是我國(guó)第一本自行編著的大學(xué)有機(jī)化學(xué)教科書(shū)，至今仍是經(jīng)典；陳耀祖（1927—2000）對(duì)中國(guó)西北很多植物進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)化學(xué)成分研究，而且在微量有機(jī)化學(xué)分析取得了非常大的成就，編寫(xiě)的《有機(jī)分析》教材是很多大學(xué)采用的教材；特別是我國(guó)科學(xué)家屠呦呦教授在2015年因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素從而榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[32]；周維善、許杏祥教授完成了青蒿素和鷹爪甲素的全合成[33]等。除所述幾位在天然產(chǎn)物化學(xué)及有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域取得一定成績(jī)的科學(xué)家外，還有很多中國(guó)科學(xué)家取得了相當(dāng)大的成就[34]，在此不一一列舉。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

從非常重要的經(jīng)典學(xué)科有機(jī)化學(xué)的發(fā)展歷史很容易看出：天然產(chǎn)物化學(xué)的研究歷史與有機(jī)化學(xué)的發(fā)展歷史密不可分，有機(jī)化學(xué)的起源就是對(duì)天然產(chǎn)物的研究。很多科學(xué)家也正是因?yàn)閷?duì)天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域的杰出研究成果榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，而這些研究成果對(duì)有機(jī)化學(xué)的建立和發(fā)展同樣具有重大的影響。有關(guān)天然產(chǎn)物化學(xué)與有機(jī)化學(xué)發(fā)展比較重要的相關(guān)大事記時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 天然產(chǎn)物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)發(fā)展大事記時(shí)間軸示意圖

隨著科技的進(jìn)步，無(wú)論天然產(chǎn)物化學(xué)還是天然有機(jī)化學(xué)或者天然藥物化學(xué)的研究領(lǐng)域已經(jīng)不限于最初的僅僅是提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定以及簡(jiǎn)單的生物活性測(cè)定等工作，而是擴(kuò)展到如結(jié)構(gòu)修飾、半合成與全合成、化學(xué)成分檢識(shí)與含量測(cè)定、構(gòu)效關(guān)系、生物轉(zhuǎn)化機(jī)制等研究工作。需要提醒的是，天然有機(jī)化學(xué)（天然產(chǎn)物化學(xué)）更注重對(duì)天然產(chǎn)物的化學(xué)基礎(chǔ)性研究，而天然藥物化學(xué)更注重具有生物活性的天然產(chǎn)物研究。同樣，有機(jī)化學(xué)的發(fā)展對(duì)天然藥物的發(fā)展如對(duì)具有生物活性的天然產(chǎn)物的半合成、全合成及結(jié)構(gòu)修飾等也具有非常重要的指導(dǎo)意義[35-38]。天然產(chǎn)物無(wú)處不在，人類(lèi)生活更是離不開(kāi)天然產(chǎn)物，幾千年來(lái)用以防病袪病的中草藥也是因?yàn)槠渲械母鞣N化學(xué)成分起作用，天然產(chǎn)物分子具有超乎人們想象力的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)，令科學(xué)家嘆為觀止，天然產(chǎn)物已成為發(fā)現(xiàn)治療重大疾病的藥物或重要先導(dǎo)化合物的主要源泉[39-41]。

值得關(guān)注的是近年來(lái)以開(kāi)發(fā)海洋資源為標(biāo)志的“藍(lán)色革命”正在形成前所未有的浪潮，海洋總面積達(dá)3.6億平方公里，約占地球表面積的70%，這個(gè)巨大的“立體水球”蘊(yùn)藏著龐大而復(fù)雜的生物世界。海洋在幾十億年的演化過(guò)程中孕育了豐富多彩的生物，成為地球上資源存儲(chǔ)最豐富、保存最完整的體系，與陸生天然產(chǎn)物相比，海洋天然產(chǎn)物所具有的復(fù)雜多樣、新穎奇特的結(jié)構(gòu)以及多元化的生物活性和作用機(jī)制，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出科學(xué)家們的想象。估測(cè)海洋生物物種總數(shù)約1000萬(wàn)種，而人類(lèi)已知僅約占其中的1%。海洋生物是目前資源最豐富、保存最完整、最具新藥開(kāi)發(fā)潛力的新領(lǐng)域[42-45]。擺在科學(xué)家面前的工作任重道遠(yuǎn)，無(wú)論對(duì)天然產(chǎn)物化學(xué)家還是有機(jī)化學(xué)家、藥物學(xué)家、生物學(xué)家等，都是面臨巨大工作量和超乎想象難度的挑戰(zhàn)。

天然產(chǎn)物化學(xué)已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支領(lǐng)域，而有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域更是分支眾多，已經(jīng)成為一個(gè)研究領(lǐng)域非常廣泛、多學(xué)科相互交叉、對(duì)人類(lèi)發(fā)展影響巨大的超級(jí)學(xué)科[46-48]。相信無(wú)論是天然產(chǎn)物化學(xué)或天然藥物化學(xué)還是有機(jī)化學(xué)，都必將繼續(xù)為人類(lèi)的發(fā)展做出更大的非凡貢獻(xiàn)。

謹(jǐn)以此文紀(jì)念史清文教授（1964—2020）。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Historical story on natural medicinal chemistry: Research of natural product chemistry and development of organic chemistry

WANG Lei1, LI Zhi2, TONG Miao-miao1, FU Yan1, LI Li-geng1

1. College of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China 2. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China

Natural product chemistry is a subject which studies natural products by using modern scientific theory and technology. No matter in the extraction, separation, structure identification, total synthesis, its development and application played an important role in the establishment and development of organic chemistry. In order to broaden the horizons and ideas of young scientists, this paper briefly reviews the influence, promotion and development of organic chemistry obtained in the research process of natural product chemistry, and the prospect of research of natural product chemistry was discussed.

natural product chemistry; natural medicinal chemistry; organic chemistry; influence of each other; research and development of drugs

R284

A

0253 - 2670(2022)21 - 6968 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.035

2022-07-16

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82073681）；河北省省級(jí)科技計(jì)劃資助（19274801D）；河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（H2022206327，H2020206584）；河北省高等教育教學(xué)改革研究與實(shí)踐項(xiàng)目（2021GJJG145）

王 磊（1978—），男，河北保定人，博士，教授，主要從事藥物設(shè)計(jì)、合成與評(píng)價(jià)研究及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)的教學(xué)工作。Tel: (0311)86266712 E-mail: hmuwanglei@hebmu.edu.cn

李力更（1963—），男，河北唐山人，教授，主要從事天然產(chǎn)物中活性成分研究及天然藥物化學(xué)的教學(xué)工作。Tel: (0311)86265634 E-mail: 411588398@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]