宋易玲，唐蘭蘭，石海燕，呂炳建

患者，32歲，孕4產(chǎn)2，因“反復(fù)出現(xiàn)性交后出血1年余”就診。門診HPV檢查示：HPV16/18陽性，TCT檢測示：高級別鱗狀上皮內(nèi)病變。陰道鏡活檢病理報(bào)告：子宮頸浸潤性癌，首先考慮腺癌。入院后婦科檢查：子宮頸后唇可見直徑約3 cm的菜花樣腫塊。術(shù)前血清CA125 5 189.0 U/mL、CA199 61.6 U/mL。盆腔MRI示：子宮頸后壁腫塊大小2.7 cm×1.5 cm×3.3 cm，盆腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，子宮頸癌可符(ⅢC2期、MR分期)。頸部B超示：左側(cè)鎖骨上見多個(gè)淋巴結(jié)腫大，較大者1.6 cm×1.1 cm×1.0 cm。B超引導(dǎo)下左側(cè)鎖骨淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)報(bào)告：發(fā)現(xiàn)小團(tuán)可疑癌細(xì)胞。行經(jīng)腹廣泛性子宮雙附件切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。

病理檢查眼觀：1只已剖全切子宮，子宮頸黏膜面略粗糙，切面未見明顯腫塊。盆腔、腹主動脈旁分別探及18枚和4枚淋巴結(jié)，大者長徑2.5 cm，切面灰白、質(zhì)脆。鏡檢：腫瘤細(xì)胞于黏膜下浸潤性生長，呈低分化巢狀分布，多形成微乳頭結(jié)構(gòu)(圖1、2)。腫瘤浸潤間質(zhì)深度約6 mm，寬度約8 mm。脈管內(nèi)癌栓多見。周邊子宮頸黏膜見高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL/CINⅢ)。盆腔、腹主動脈旁22枚淋巴結(jié)均見癌轉(zhuǎn)移。免疫表型：EMA腫瘤細(xì)胞巢呈反向表達(dá)在細(xì)胞簇表面(圖3)，p16彌漫(片塊狀)陽性(圖4)，低分子細(xì)胞角蛋白陽性，Ki-67增殖指數(shù)約90%，p53蛋白野生型，p63、ER、PR、CEA、HER-2均陰性，PD-1陰性，PD-L1陽性<1%。HPV E6/E7 mRNA原位雜交(RNAscope)檢測呈弱陽性。FISH檢測：HER-2(ERBB2)無擴(kuò)增。425個(gè)基因panel二代測序檢測發(fā)現(xiàn)：STK11第5號外顯子突變(c.647C>T；p.S216F)、TERT啟動子突變(c.-124C>T)、HER-2第2外顯子突變(c.135G>A；p.M45I)以及PRF1第2外顯子突變(c.196T>A；p.F66I)等4個(gè)致病性突變，腫瘤體細(xì)胞突變負(fù)荷為3.2個(gè)突變/10 Mb，微衛(wèi)星穩(wěn)定表型。

圖1 具有微乳頭特征的腺癌組織學(xué)特征：腫瘤細(xì)胞低分化巢狀分布，多形成微乳頭結(jié)構(gòu) 圖2 具有微乳頭特征的腺癌組織學(xué)特征：圖1放大，微乳頭周圍見明顯脫空帶 圖3 腫瘤細(xì)胞巢EMA呈反向表達(dá)在細(xì)胞簇表面，EnVision法 圖4 腫瘤細(xì)胞巢p16彌漫陽性，EnVision法

病理診斷：子宮頸HPV相關(guān)型腺癌(HPV-associated adenocarcinoma, HPVA)，微乳頭狀生長方式為主，浸潤間質(zhì)淺層，伴廣泛盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。FIGO分期：子宮頸腺癌T1b1N1M1(ⅣB期)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，目前已接受紫杉醇順鉑(TP)方案化療4次、盆腔及頸部淋巴結(jié)放療各1次。術(shù)后隨訪8個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

討論浸潤性微乳頭癌最早在乳腺癌中報(bào)道，其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差，在WHO(2019)乳腺腫瘤分類中被列為乳腺浸潤性癌的特殊類型。近年來，在肺、胃腸道、泌尿道等器官中也陸續(xù)有浸潤性微乳頭癌的文獻(xiàn)報(bào)道[1-3]。伴有微乳頭特征的子宮頸腺癌極為罕見，在WHO(2020)女性生殖道腫瘤分類中歸為HPVA——普通型腺癌的變異型[4]。2016年Toyoda等[5]首次報(bào)道1例具有微乳頭特征的子宮頸腺癌，此后陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道[6-9]。2018年Stewart等[6]報(bào)道8例含微乳頭成分的子宮頸癌，3例分別于術(shù)后1、80、110個(gè)月死亡，1例術(shù)后30個(gè)月發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示此類腫瘤生物學(xué)行為侵襲性強(qiáng)。2019年Alvarado-Cabrero等[7]報(bào)道44例子宮頸微乳頭狀腺癌，為迄今最大宗的病例報(bào)道。該研究描述了此類腺癌獨(dú)特的微乳頭結(jié)構(gòu)特征以及“極向倒置”的免疫表型特征，發(fā)現(xiàn)所有病例均存在脈管侵犯，42例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤預(yù)后差，隨訪期間死亡21例，帶瘤生存6例，5年生存率僅33%。沈苗苗等[9]報(bào)道5例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，死亡2例，復(fù)發(fā)1例。本例具有微乳頭特征的子宮頸腺癌腫瘤最大徑約8 mm，浸潤間質(zhì)約6 mm，但出現(xiàn)盆腔和鎖骨上淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，表明腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5-9]。術(shù)前HPV檢查HPV16/18陽性，免疫組化p16彌漫強(qiáng)陽性，HPV E6/E7 mRNA原位雜交陽性，證實(shí)它為HPVA的變異型[4]。

本例進(jìn)行了二代測序檢測，發(fā)現(xiàn)存在多個(gè)致病性基因突變。STK11是一個(gè)腫瘤抑制基因，基因突變失去對AMPK的激活作用，與部分子宮頸腺癌，特別是胃型腺癌的發(fā)生關(guān)系密切[10]。TERT啟動子突變(c.-124C>T)產(chǎn)生新的ETS/TCF共有結(jié)合基序，導(dǎo)致TERT基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，上調(diào)端粒酶活性，與許多癌癥的發(fā)生有關(guān)[11]。沈苗苗等[9]發(fā)現(xiàn)子宮頸微乳頭狀腺癌存在TERT啟動子突變，推測該突變很可能為該腫瘤的驅(qū)動突變之一。HER-2(ERBB2，NEU)屬于表皮生長因子受體家族，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生存、遷移和分化，與許多人類惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。近來已發(fā)現(xiàn)，子宮頸腺癌中存在HER-2基因擴(kuò)增和突變[10,12]。這些腺癌可能適合曲妥珠單抗等HER-2抑制劑的靶向治療。本例HER-2突變、HER-2基因無擴(kuò)增，可能適合trastuzumab emtansine(T-DM1)以及Neratinib、Afatinib等廣譜抗HER-2抑制劑治療[13]。PRF1突變見于家族性急性髓性白血病和骨髓異常增殖綜合征等淋巴造血系統(tǒng)腫瘤[14]，它在實(shí)體瘤中的作用目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。本例免疫組化PD-1陰性、PD-L1陽性<1%，腫瘤突變負(fù)荷低，微衛(wèi)星穩(wěn)定表型，提示它對Nivolumab等免疫稽核點(diǎn)抑制劑的治療反應(yīng)可能不佳。

綜上所述，具有微乳頭特征的子宮頸腺癌較少見，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，侵襲性強(qiáng)，在手術(shù)加常規(guī)放、化療的基礎(chǔ)上，選擇適合的靶向治療，是未來改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。TERT啟動子突變可能為未來子宮頸微乳頭狀癌的預(yù)后評估和靶向治療提供研究切入點(diǎn)，而HER-2突變則提示患者有可能從HER-2抑制劑的靶向治療中獲益。