嚴(yán)珊珊，王永南，唐 璜，郭玉娟

臨床醫(yī)師常將免疫組化檢查ER陽性腫瘤細(xì)胞>10%為ER陽性乳腺癌，作為內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥[1]。2010年ASCO/CAP將ER陽性乳腺癌判斷標(biāo)準(zhǔn)改為ER陽性腫瘤細(xì)胞≥1%，2020年ASCO/CAP將ER陽性腫瘤細(xì)胞1%～10%稱為ER弱陽性乳腺癌[2]。ER陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)的改變是將ER弱陽性乳腺癌納入內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥，然而有一些研究結(jié)果顯示此類患者對(duì)內(nèi)分泌治療無效[3]。因此，本文著重探討ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的臨床病理特征和預(yù)后，從而為患者治療方案的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年1月～2019年12月廣東省婦幼保健院收治的乳腺癌病例，患者均為女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)病理診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌，有完善的ER、PR及HER-2免疫組化檢測(cè)，且HER-2陰性；(2)未行新輔助治療；(3)已行手術(shù)治療，且臨床分期為cT1-3N0-1M0。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未按治療規(guī)范完成術(shù)后輔助化療、放療等治療；(2)既往患有乳腺癌或其它部位惡性腫瘤；(3)妊娠期乳腺癌和雙側(cè)乳腺癌。合計(jì)納入1 444例符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌，患者年齡21～89歲，中位年齡47歲。所有患者術(shù)后均按規(guī)范治療后，輔以放、化療等。

1.2 試劑ER、PR及HER-2抗體及通用型二抗，均購(gòu)自Roche公司。FISH探針由北京金菩嘉公司提供。

1.3 免疫組化檢測(cè)ER和PR的表達(dá)標(biāo)本常規(guī)取材，置于10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片。免疫組化檢測(cè)采用標(biāo)準(zhǔn)化的全自動(dòng)染色方法(Ventana系統(tǒng))，每張切片均設(shè)有陽性及陰性對(duì)照。每張切片均由兩名高年資病理醫(yī)師采用雙盲法判讀。ER、PR結(jié)果判讀參考相關(guān)指南[4]。ER和PR陽性為整張切片中≥1%的腫瘤細(xì)胞核著色，陰性為<1%的腫瘤細(xì)胞核著色，當(dāng)ER腫瘤細(xì)胞核著色1%～10%時(shí)定義為ER弱陽性。

1.4 免疫組化及FISH檢測(cè)HER-2的表達(dá)HER-2免疫組化檢測(cè)方法同上，判讀標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[5-7]，其中HER-2 3+為陽性，1+/0為陰性，而2+則行FISH檢測(cè)。FISH檢測(cè)若基因拷貝數(shù)擴(kuò)增則為陽性，反之為陰性。

1.5 隨訪采取門診復(fù)查或電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2021年5月1日，隨訪率100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較臨床病理特征及治療方式的差異，用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行單因素生存分析，Log-rank檢驗(yàn)分析生存曲線的差異，用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組乳腺癌的臨床病理特征乳腺癌分組：ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌172例，三陰型乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)138例，ER>10%且HER-2陰性乳腺癌1 134例。三組乳腺癌患者在年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤直徑及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等的差異，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而組織學(xué)分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=140.933，P<0.01)，但ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組的組織學(xué)分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.983，P=0.084，表1)。

表1 各組乳腺癌的臨床病理特征[n(%)]

2.2 各組乳腺癌的治療特征三組乳腺癌患者在手術(shù)方式和放療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在是否化療、化療方案以及內(nèi)分泌治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組在是否輔助化療(χ2=3.091，P=0.079)及輔助化療方案(χ2=2.855，P=0.240)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ER弱陽性HER-2陰性組接受內(nèi)分泌治療的比例高于TNBC組(χ2=26.649，P<0.001)，低于ER>10%且HER-2陰性組(χ2=1 050.420，P<0.001，表2)。

表2 各組乳腺癌的治療特征[n(%)]

2.3 各組乳腺癌患者的預(yù)后本組1 444例乳腺癌患者隨訪時(shí)間12～96個(gè)月，中位隨訪時(shí)間52個(gè)月，無瘤生存率(disease-free survival, DFS)為94.9%，總生存率(overall survival, OS)為99.3%。其中TNBC組DFS為92.0%，OS為98.6%；ER弱陽性HER-2陰性組DFS為90.7%，OS為97.7%；ER>10%且HER-2陰性組DFS為95.9%，OS為99.6%。三組間的DFS(χ2=8.525，P=0.014)和OS(χ2=8.838，P=0.015)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)，ER>10%且HER-2陰性組患者的預(yù)后最好；而ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組間的DFS(χ2=0.200，P=0.655)及OS(χ2=0.481，P=0.483)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ER弱陽性HER-2陰性組有16例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，4例患者死亡；TNBC組有11例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，2例患者死亡；ER>10%且HER-2陰性組有47例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，4例患者死亡。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線比較ER弱陽性HER-2陰性組、TNBC組以及ER>10%且HER-2陰性組的DFS(A)和OS(B)的差異

2.4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的預(yù)后相關(guān)因素分析單因素生存分析發(fā)現(xiàn)：ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后與年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式、化療、化療方案、放療及內(nèi)分泌治療均無明顯相關(guān)性(P>0.05，表3)。進(jìn)一步將這些因素納入多因素生存分析發(fā)現(xiàn)：上述參數(shù)均不能作為其預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P>0.05，表4)。

表3 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析

表4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

2010年ASCO/CAP將ER≥1%判讀為陽性，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者相比之前增加約2%。有研究顯示ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者即使接受了內(nèi)分泌治療，其預(yù)后仍與TNBC相似，未能從內(nèi)分泌治療中獲益[8]。然而，仍有一些研究表明ER弱陽性乳腺癌可能從輔助內(nèi)分泌治療中獲益[9-10]。因此，ER弱陽性乳腺癌是否需行內(nèi)分泌治療仍存在爭(zhēng)議。

2010年以前，臨床上大部分以免疫組化ER≤10%判讀為ER陰性，當(dāng)免疫組化ER和PR均≤10%且HER-2陰性時(shí)，通常會(huì)將其歸為TNBC。與其它乳腺癌亞型相比，TNBC易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是最難治療、預(yù)后最差、病死率最高的乳腺癌，早期TNBC治療的主要手段是手術(shù)、放療和化療。一些研究表明，ER弱陽性乳腺癌與ER陰性乳腺癌有相似的臨床病理特征[11-12]。本實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC在患者年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)等臨床病理特征無明顯差異，并且兩者在預(yù)后也類似，而ER>10%且HER-2陰性患者的組織學(xué)分級(jí)及預(yù)后，優(yōu)于ER弱陽性HER-2陰性患者，提示ER弱陽性，HER-2陰性乳腺癌與TNBC在臨床病理特征及預(yù)后有相似性。有學(xué)者曾通過基因表達(dá)模型將48%的ER弱陽性乳腺癌歸為ER陰性組，DNA甲基化研究進(jìn)一步證明ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有高度相似的DNA甲基化模式[13-14]。甚至一些研究指出，ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌和TNBC具有相似的遺傳性特征[15]。上述研究從臨床病理特點(diǎn)、預(yù)后、基因表達(dá)以及遺傳學(xué)等均證實(shí)ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有相似的特征。在局部治療方面(如手術(shù)方式、放療)，TNBC和ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者無明顯差異。在全身系統(tǒng)治療方面，TNBC和ER弱陽性HER-2陰性患者組接受的化療方案相似。Fujii等[16]將3 055例Ⅱ期或Ⅲ期HER-2陰性原發(fā)性乳腺癌患者納入新輔助化療研究，發(fā)現(xiàn)ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者在病理完全緩解和預(yù)后與TNBC類似，并建議將此類乳腺癌歸入TNBC可能更具有臨床意義。Oncotype Dx復(fù)發(fā)評(píng)分(RS)通常用于指導(dǎo)早期ER陽性乳腺癌輔助治療的決策，ER弱陽性乳腺癌經(jīng)Oncotype Dx檢測(cè)后其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與ER陰性乳腺癌類似，有研究顯示此類患者在內(nèi)分泌治療中獲益較小[17-19]。本組ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌有少部分患者(17.4%)接受了內(nèi)分泌治療，但內(nèi)分泌治療未能改善其預(yù)后，也可能與本組接受內(nèi)分泌治療的ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌病例數(shù)較少有關(guān)。盡管近期一些研究顯示ER弱陽性乳腺癌可能從內(nèi)分泌治療中獲益，但在2021年圣加侖共識(shí)中，仍無明確的建議推薦內(nèi)分泌治療ER陽性的閾值[20-21]。

總之，ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)與TNBC無明顯差異，兩者化療方案類似，盡管該類型患者接受內(nèi)分泌治療的比例比TNBC高，但預(yù)后仍與TNBC相似，預(yù)后低于ER>10%且HER-2陰性乳腺癌。目前，內(nèi)分泌治療在ER弱陽性乳腺癌中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步分析。